1,3-Галохалькогенирование циклопропандикарбоксилатов с раскрытием цикла

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Министерство образования Республики Беларусь

Белорусский государственный университет

Химический факультет

Кафедра органической химии

Курсовая работа

Тема:

1,3-Галохалькогенирование циклопропандикарбоксилатов с раскрытием цикла

Студента 2 курса Руденко И.

Руководитель: ассистент Чуриков Д.Г.

Минск 2016

Список сокращений

Me - метил

(П-)- пара-

Tf - трифлат

Et - этил

Tol - Толуол

Ph - Фенол

Д-А- Донорно-Аклепторный

R^x - Заместитель

Содержание работы

Введение

Глава 1. Д-А циклопропаны

1.1 Особенности Д-А циклопропанов

1.2 Реакции циклопропанов с раскрытием цикла

1.2.1 Нуклеофильное раскрытие

1.2.2 Электрофильное раскрытие

1.3 Раскрытие циклопропанового цикла галогенами

Глава 2. Возможности 1,3-присоединений с раскрытием циклопропандикарбоксилатов

2.1 Идея использования галогенхалькогенидов

2.2 Оптимизация условий проведения реакций, влияние различных кислот Льюиса на ход реакции

2.3 Раскрытие циклопропанового цикла галогенами

2.4 Использование сульфенилхлоридов с различными заместителями

2.5 Использование сульфенилбромидов и селенилхлоридов а также других галогенхалькогенов

Заключение

Список использованной литературы

Введение

В последние десятилетия производные циклопропанов стали активно использоваться в органическом синтезе в качестве своеобразных строительных блоков, несмотря на то, что свойства этих соединений были рассмотрены в 1980-х и 1970-х годах Вэнкертом и Рейссигом.

Цель моей работы - рассмотреть один из типов реакций, в которые вступают донорно-акцепторные (Д-А) циклопропаны - раскрытие циклопропанового кольца в различных циклопропандикарбоксилатах с использованием таких необычных реактивов, как халькогалогениды. Более подробно рассмотреть эти превращения, на примере циклопропандикарбоксилатов с различными заместителями, а так же указать их особенности. В этой работе так же будет рассмотрен механизм таких реакции и указаны более оптимальные условия их протекания. Помимо этих реакций будут рассмотрены другие реакции раскрытия цикла с использованием других реагентов, а так же реакции циклоприсоединения и перегруппировок.

Глава 1. Донорно-акцепторные циклопропаны

1.1 Особенности донорно-акцепторных циклопропанов

Донорно-акцепторными называют циклопропаны, содержащие в вицинальных (vicinall) положениях (1) донорные и акцепторные заместители. Так же, акцептор и донор могут располагаться в геминальных (geminall) положениях (2), но такие соединения в органической химии используются намного реже, их применяют в синтезе некоторых лекарственных препаратов [3] (рис. 1.1).

Рисунок 1.1

Почему же именно эти соединения и стали в последнее время использовать? Сам по себе циклопропан довольно устойчивое и не реакционноспособное соединение так как С-С связи в циклопропане кинетически довольно инертные. Таким образом, несмотря на свою деформацию, молекула циклопропана сохраняет свою циклическую структуру. Циклопропаны будут, по возможности, подвергнуты реакциям, таким как перегруппировки винилциклопропан-циклопентена. В случае Д-А циклопропанов слабая химическая связь между донорными и акцептор-замещенными атомами углерода, которые могут быть легко расщеплены гетеролитически, объясняется ее высокой поляризованностью. Отрицательный заряд стабилизируется акцептором в то время как положительный заряд стабилизируется донором. Поэтому эти соединения очень легко вступают в реакции перегруппировок, циклоприсоединения а также раскрытия цикла [1].

Первые исследования активированных циклопропанов, которые в то время были подготовлены только с акцепторными группами вместо типичной вицинальной донорно-акцепторной структуры, используемой в наши дни, были проведены в 1960-х и 1970-х годах. Исследовательские группы Вэнкерта и Рейссига были ответственны за приход в 1980-е годы первого золотого века для циклопропанов, и именно Рейссиг назвал эти соединения Донор-Акцепторными циклопропанами. Сообщалось о всех основных типах реакций в течение этого периода. Они становятся понятными только при учете 1,3-цвиттерионных отношений. Реакции с электрофильными субстратами формально приводят к образованию гомоенолятных продуктов, тогда как превращения с нуклеофильными субстратами приводят к гомоконъюгированным продуктам присоединения. Насыщенные или частично ненасыщенные пятичленные кольцевые системы образуются в реакциях с системами, несущими двойные или тройные связи (Схема. 1.1). С другой стороны, многие акцепторы допускают перенос отрицательного заряда от атома С к другому акцептору, что приводит к введению акцептора в реакции перегруппировки [3].

Схема 1.1 Различные типы реакций Д-А циклопропанов

В течение нескольких последних лет Д-А циклопропаны переживают неожиданный ренессанс. Раньше не исследованные доноры и акцепторы (или их комбинации) находятся в центре текущих исследований, а также исследуются их возможностями для энантиоселективных преобразований, где их особая реактивность может быть использована в качестве ключевого шага в общем синтезе различных натуральных продуктов.

1.2 Реакции циклопропанов с раскрытием цикла

1.2.1 Нуклеофильное раскрытие

Самое основное превращение Д-А циклопропана, которое можно себе представить - это превращение его в систему с открытой цепью. Это позволяет получить доступ к 1,3-бифункциональным производным. Такие реакции раскрытия цикла обычно проводят используя в качестве катализатора кислоту Льюиса, причем положительный заряд часто захватывается гетероатомные нуклеофилами или богатыми электронами аренами. Отрицательный заряд расположенный рядом с акцепторным заместителем обычно нейтрализуется протоном. Полученные структуры уже нашли широкое применение в синтезе биологически активных молекул.

Несколько примеров реакций с раскрытием цикла: Нуклеофильное раскрытие с использованием гетероатомных нуклеофилов, углеродных нуклеофилов (схема 1.2) [1].

Схема 1.2 Общий вид реакции нуклеофильного раскрытия цикла

1.2.2 Электрофильное раскрытие

Реакции раскрытия кольца Д-А циклопропанов с использованием подходящих электрофилов, подобны аналогичным реакциям с использованием нуклеофилов, и являются еще одним способом синтеза 1,3-замещенных ациклических систем. Самые последние разработки в этой области включают реакции раскрытия, катализируемые переходным металлом акцептор-замещенных винилциклопропанов (9). Здесь образуется нуклеофильный комплекс п-аллилметалл, который может подвергаться дальнейшим реакциям с электрофилами, такими как карбонильные соединения. Полярность замещенного донором углеродного атома формально изменяется во время этой реакции, что позволяет учитывать нуклеофильную реактивность.

Эффективно были использованы альдегиды, а в некоторых случаях даже спирты (которые сначала дегидрировались с образованием альдегидов) в качестве партнеров по электрофильной связи, что позволяет проводить эти реакции энантиоселективно. Было установлено, что комплексы иридия на основе бинапа (BINAP) являются подходящими катализаторами для диастерео- и энантиоселективного синтеза гомоаллиловых спиртов (10а). Полученные таким образом продукты затем непосредственно превращались в двузамещенные двухактоны. На схеме 1.3 изображена общая схема реакции и приведен пример электрофильного раскрытия для циклопропандикарбоксилата.

Схема 1.3

Как отмечалось выше, Д-А циклопропаны могут вступать в реакции циклоприсоединения и перегруппировок. В этой работе эти превращения рассматриваться не будут, так как нас интересуют реакции с раскрытием цикла, точнее, их частный случай: реакции 1,3-галохалькогенирования циклопропандикарбоксилатов с раскрытием цикла. Можно лишь отметить, что реакции циклоприсоединения наиболее распространены, чего нельзя сказать о реакциях перегруппировки [1].

В этой работе рассматриваются реакции с раскрытием цикла в которых используются циклопропандикарбоксилаты. В этих соединениях в качестве акцепторных заместителей используются карбоксилаты CO₂Me.

Реакции 1,3-Галохалькогенирования будут рассмотрены с различными донорными заместителями.

1.3 Раскрытие циклопропанового цикла галогенами

Выше были рассмотрены некоторые механизмы интересуемых нас реакций. Далее, все рассмотренные реакции будут протекать по нуклеофильному механизму.

Реакции с раскрытием цикла, и последующим присоединением углеродных заместителей давно были известны, на данный момент таких реакций довольно много, и в этой области все еще продолжаются исследования [4].

В то время, как присоединения углеродсодержащих заместителей в положения 1 и 3 для циклопропанов это обычное дело, известны только редкие примеры, в которых два не водородных заместителя были присоединены в 1- и 3-положения рядом с донором и акцептором, несмотря на то, что более 40 лет известно, что элементарный хлор и бром реагируют с циклопропанами в неселективной реакции, приводя к 1,3-дизамещенным ациклическим продуктам вместе с 1,2-замещенными изомерами, полученными перегруппировкой [4;3].

Недавно Sparr и Gilmour разработали энантиоселективное 1,3-дихлорирование с циклопропанами 1, несущими формил [5]. Рассматривать механизм этой реакции мы не будем, поскольку реакция проходит через ряд промежуточных стадий, в каждой из которых протекают различные процессы и такой подход при проведении подобных реакций весьма ограничен. Схема реакции изображена на схеме 1.4.

Схема 1.4

Более значима, и проста в рассмотрении реакция прямого хлорирования с использованием реагента гипервалентного йода, такого как PhICl₂ (Реагент Уильгерта). Этот реагент был выбран не зря, поскольку он формально несет как Cl⁺, так и Cl^? и дополнительно проявляет кислотный характер Льюиса [5]. Схема реакции изображена на схеме 1.5

Схема 1.5

циклопропановый нуклеофильный электрофильный раскрытие

Поскольку цель работы - это рассмотрение присоединения и галогена и халькогена одновременно, то особенности галогенирования и оптимизацию этих реакций рассматривать не имеет смысла. Нужно лишь отметить, что механизм галогенирования в случае реактива Уильгерта был применен и для рассматриваемого далее галохалькогенирования.

Глава 2. Возможности 1,3-присоединений с раскрытием цикла циклопропандикарбоксилатов

2.1 Идея использования галогенхалькогенидов

После попыток 1,3-дихлорирования с раскрытием кольца, была рассмотрена возможность инициирования других 1,3 присоеденений с раскрытием трехчленного цикла с использованием соединений у которых имеется сильно поляризованная связь типа RY-X, где Y - халькоген, а X - галоген. Соединения использованные в попытках инициирования таких реакций представлены сульфенил- и селенил-галогенидами 3,5 и 7. Такая связь хорошо поляризована из-за более высокой электроотрицательности галогена по сравнению с халькогеном [2]. Было сделано предположение, что электрофильная часть циклопропана может присоединять галогенид, а нуклеофильная часть циклопропана после присоединения галогена будет захвачена положительно поляризованным халькогеном, т.е подобно реакции хлорирования реактивом Уильгерта.

На ранних опытах Рейссига и Рейхельта это предположение подтвердилось. В этих опытах получили 2-халькогензамещенные 4-оксоэфиры обработкой халькогенилхлоридами триметилсилил - замещенных циклопропанов.

2.2 Оптимизация условий проведения реакций, влияние различных кислот Льюиса на ход реакции

В начале исследований Донорно-акцепторный циклопропан изображенный на рисунке 2.1, был выбрали для установления условий, подходящих для ожидаемого процесса.

Рисунок 2.1

В качестве галогенхалькогенного реагента был выбран п-толилсульфенилхлорид (рис. 2.2), который легко получить из соответствующего тиофенола и N-хлорсукцинимида. В качестве донора был использован фталимид.

Рисунок 2.2

В начальных экспериментах с использованием FeCl₂, который, как известно, действует как радикальный инициатор в сочетании сульфенилхлоридами, не формировался желаемый продукт. Использование более сильных кислот Льюиса, таких как Sc(OTf)₃, Yb(OTf)₃, BF₃·OEt₂ или TiCl₄ приводит к разложению исходных материалов. Более лучших результатов можно достичь с FeCl₃, в этом случае образуется смесь продуктов. Если использовать ZnBr₂, образуется 50% желаемого продукта, а так же некоторые побочные продукты. Наконец, использование 10 mol % MgI₂ в качестве кислоты Льюиса в сочетании с увеличением количества сульфенилхлоридов до 1,5 экв. и сокращением времени реакции до 5 мин. позволило получить желаемый продукт с выходом 91% [2]. Общий вид проводимых экспериментаторами реакций показан на рисунке 2.3, а результаты экспериментов с различными реагентами приведены в таблице 2.1.

Схема 2.1

Таблица 2.1

Количества используемых реагентов и условия проведения реакций

Итак, исходя из этих экспериментов видно, что для наилучшего протекания реакции лучше всего использовать иодид магния. Эта кислота Льюиса легкодоступна, и позволяет получать продукты с высоким выходом. Возможно есть и другие кислоты Льюиса, однако использование MgI₂ не создает никаких затруднений.

2.3 Использование циклопропандикарбоксилатов с различными донорными заместителями.

С учетом предыдущих опытов по поиску оптимальных условий проведения реакции 1,3 - хлорсульфирования, проводились различные вариации донора на трехчленном цикле. Общий вид реакции проводимой при различных донорных заместителях изображен на схеме 2.2

Схема 2.2

Оптимизация была первоначально проведена для такого донора, как фталимид. Сукцинимид был так же испытан, выход продукта (рис. 2.4) составлял 74%.

Рисунок 2.3

В качестве донора можно использовать заместители с атомом кислорода. При 1,3-Галохалькогенировании феноксизамещенного циклопропана выход целевого продукта (рис. 2.5) составляет 51%.

Рисунок 2.4

Рисунок 2.5

Циклопропаны имеющие ареновые заместители с большим числом электронов, такими как p-MeOPh, подвергались электрофильному замещению ионами сульфения, в результате чего получали смесь продуктов [2]. Из опытов видно, что четкая закономерность при использовании донорных заместителей различной силы и строения не наблюдается. Ограниченность количества циклопропандикарбоксилатов которые возможно подвергнуть 1,3-Галохалькогенированию определяется тем количеством донорных заместителей, которые можно присоединить к циклопропандикарбоксилатам.

2.4 Использование сульфенилхлоридов с различными заместителями

В экспериментах использовались различные сульфенилхлориды. Электрон-дефицитные (1,8), богатые электронами (2) и фторзамещенные (3) арильные остатки были совместимы с реакцией. Использование обьемного о-толилсульфенилхлорида дает четвертый продукт с выходом 83%. В реакциях были использованы алифатические сульфенилхлориды, выход практически не отличался (77%). Даже тиокарбонат был успешно введен реакцией циклопропана с Cl(CO)OMe, что дало соответствующий продукт (5) с выходом 90%. Для раскрытия цикла был использован псевдогалоген SCN, использование реакции между тиоционатом свинца (II) и сульфурилхлоридом дает возможность получить соединение хлора и роданида, самое интересное, что такие реакции без проблем протекают, и продукты имеют высокий выход. Конкретно для вещества (7) выход 96%, что позволяет расширить границы применения таких реакций. Поскольку сера в тиоционатах по-прежнему положительно поляризованна, то с продуктами 1, 3-хлоридрадонирования можно проводить реакции с потерей цианида. Для этого можно использовать углеродные нуклеофилы и получать, например, тиоалкины [2]. Формулы всех реагентов, продуктов, а так же общий вид проводимой реакции приведены на рисунке 2.6.

Рисунок 2.6

2.5 Использование сульфенилбромидов и селенилхлоридов а также других галогенхалькогенов

Сульфенил бромиды были получены из тиола и раствора N-бромсукцинимида. Для осаждения полученного сукцинимида смесь суспензировали с пентаном, затем фильтровали. Удаляют растворитель в вакууме и получают сульфенилбромид.

Сульфенилбромиды более чувствительны, чем сульфенилхлориды, для создания оптимальных условий реакции использовали только арилсульфенилбромиды, и в больших количествах, по сранению с сульфенилхлоридами. На рисунке 2.7 изображена реакция 1,3 бромсульфенирования, и ее продукты о получении которых будет говорится далее.

Рисунок 2.7

Реакция протекает достаточно долго, от 20 до 24 ч., что может быть связано с меньшей поляризацией связи S-Br в отличие от связи S-Cl. Выходы продуктов от 32% до 70%, что значительно ниже, чем у более легких аналогов, даже когда в качестве донора использовался довольно электроотрицательный пентафторфенильный остаток, он дал соответсвующий продукт с выходом 32%, хотя в этом случае связь S-Br должна быть более поляризованна.

Такие условия проведения реакции были успешно применены к синтезу 1,3-хлорселеновых продуктов. Фталимид- и Фенил- замещенные трехчленные циклы, плавно реагировали с фенилселенилхлоридами. Соответствующие продукты были получены с выходом 66% и 83%. Образование 8а продукта было намного быстрее, чем 8b, из-за относительной нестабильности соответствующих алифатических селенилхлоридов. Аналогичные эксперименты с фенилселенилбромидом, тио- и селеноционатами не дали положительного результата, и из реакционной смеси был извлечен исходный продукт [2]. На рисунке 2.8 изображены описанные выше продукты селенилхлорирования.

Рисунок 2.8

Заключение

В этой работе были рассмотрены Д-А циклопропаны, которые активно используются в органическом синтезе и в энантиоселективном получении многих соединений. Приведены примеры реакций, в которые вступают эти соединения, и рассмотрены механизмы интересующих нас превращений.

Более подробно были рассмотрены реакции Д-А циклопропандикарбоксилатов с раскрытием цикла, а так же работы над новыми реакциями 1,3-Галохалькогенирования. Рассмотрены оптимальные условия их протекания, а так же проведение этих превращений с различными реагентами.

Поскольку Д-А циклопропаны позволяют синтезировать сложные соединения с большими выходами и в основном при мягких условиях, эти соединения в последнее время начали активно применять и исследовать возможности их использования. В этой работе было рассмотрено новое направление применения этих соединений, поскольку подобных реакций до этого времени было известно очень мало.

Список использованной литературы

1. Tobias F.S. A new golden age for Donor-Acceptor cyclopropanes / F.S Tobias, Werz D.B // Angewandte chemie international edition - 2014. Vol. 53. - P. 5504 - 5523

2. Wallbaum J. Ring-Opening 1,3-Halochalcogenation of cyclopropane dicarboxylates / J. Wallbaum, D.B. Werz, K.B. Lennart, G.J. Petter // Organic letters - 2017. Vol. 19, №1. - P. 98-101

3. Reissig H.U. Donor-Acceptor-Substituted cyclopropane derivatives and their application in organic synthesis / H.U. Reissig, R. Zimmer // Chemical reviews- 2003. Vol. 103, №4. - P. 1151-1196

4. Saikat D. Tetrahydroquinolines via stereospecific [3 + 3]-Annulation of Donor-Acceptor cyclopropanes with nitrosoarenes / D. Saikat, C. Shyamal, G.D. Constantin // Organic letters - 2016. Vol. 18, №11. - P. 2784 - 2787

5. Lennart K.B. Ring-Opening 1,3-Dichlorination of Donor-Acceptor cyclopropanes by iodobenzene dichloride / K.B. Lennart, P. Barkawitz, D.B. Werz, // Organic letters - 2014. Vol. 16, №(21). - P. 5804-5807

Размещено на allbest.ru