Правильный выбор и разработка принципиально новых химических схем – основа создания ресурсосберегающих и малоотходных технологий синтеза биологически активных веществ

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Правильный выбор и разработка принципиально новых химических схем - основа создания ресурсосберегающих и малоотходных технологий синтеза биологически активных веществ

Химическая схема синтеза является основой промышленной технологии БАВ. Промышленный выпуск новых синтетических лекарственных веществ и витаминов, и, следовательно, их доступность населению, в первую очередь, зависит от научной обоснованности и правильности выбора химической схемы синтеза. Очень много лекарств так и не дошли до потребителя, потому что их синтез оказался очень сложен (невыгоден) для промышленности.

Планирование синтеза является сложной задачей. Почти каждая химическая структура может быть получена не одним, а несколькими способами, поэтому уже на первых этапах лабораторного поиска необходимо учитывать возможные требования производства. При сравнении конкурентных схем синтеза следует хотя бы приближенно оценить факторы, определяющие выбор предпочтительной схемы синтеза. Эти факторы делятся на три группы:

Факторы, определяющие выбор предпочтительной схемы синтеза

- число и продолжительность стадий;

- выходы промежуточных и целевого продуктов; селективность;

- качество и стабильность при хранении синтезируемых веществ;

- сложность используемого оборудования;

- возможность полного химического и технического контроля;

- возможность механизации и автоматизации процессов;

- температурный режим и энергоемкость процессов;

- количество и возможность переработки отходов;

- возможность регенерации растворителей и других видов сырья.

2. Экономические факторы:

- гарантированный спрос на продукцию;

- возможность реализации на внутреннем рынке и экспорта продукции;

- возможный масштаб и место строительства производства;

- источники, доступность и стоимость сырья и материалов;

- материальный индекс производства;

- возможная стоимость оборудования и эксплуатационные затраты;

- трудоемкость процессов;

- патентная чистота;

- возможность патентной защиты и продажи лицензий.

3. Факторы, определяющие безопасность (в т.ч. экологическую):

- токсичность, взрыво- и пожароопасность используемых веществ, вопросы охраны труда;

- устойчивость и управляемость процессов;

- надежность средств регулирования и механизации процессов;

- сложность обеспечения безопасности.

- состав сточных вод и выбросов в атмосферу, вопросы охраны окружающей среды;

Нужно помнить, что каждое из вышеперечисленных требований имеет свою внутреннюю структуру и разные варианты решений. Так, например, из различных вариантов синтеза дающих равный выход конечного продукта предпочтительнее тот, в котором большие выходы достигаются на более поздних стадиях. По мере продвижения стоимость промежуточных продуктов возрастает, а вместе с этим растет и цена потерь.

Большое значение имеет топология схемы синтеза - линейная или разветвленная. Разветвленные схемы, как правило, сложнее линейных.

Обычно на этапе изучения химической схемы синтеза удается осуществить качественный или полуколичественный анализ ХТС, а количественный анализ возможен только после серьезного исследования и проектной проработки предполагаемых вариантов. Однако даже приблизительный анализ химической схемы синтеза на ранних этапах очень важен для правильного выбора перспективных вариантов технологии.

1. Выбор химической схемы синтеза никотиновой кислоты

Никотиновая кислота и её амид играют существенную роль в жизнедеятельности организма, являются фрагментами (простетическими группами) важных ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные процессы, а также участвующие в переносе фосфата.

Никотиновая кислота и её амид являются специфическими противопеллагрическими средствами. Никотиновая кислота к тому же улучшает углеводный обмен, полезна при диабете, заболеваниях печени, сердца, язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки, оказывает сосудорасширяющее действие и т.д.

Потребность в никотиновой кислоте велика, а промышленный выпуск её в России в настоящее время отсутствует. В связи с этим наша цель - проектирование промышленной установки по синтезу никотиновой кислоты.

Сырьем в синтезе никотиновой кислоты могут быть:

Пиридин, хинолин - продукты коксохимии. Ресурсы в России - для крупного производства ограничены.

3-алкилпиридины и b-пиколины - продукты коксохимии, получаются в смеси с другими алкилпиридинами, поэтому выделение и очистка их очень затруднены (физико-химические методы, ректификация, вымораживание и др. методы). Ресурсы в России - для крупного производства ограничены.

2-Метил-5-этилпиридин - синтетический продукт, можно организовать крупное производство.

Рассмотрим основные химические схемы синтеза никотиновой кислоты из названных видов сырья и оценим их, используя приведенные ранее факторы, определяющих выбор схемы синтеза, на качественном или, где возможно, на полуколичественном уровне.

Окончательное решение - компромисс инженерных и экономических расчетов.

Из приведенных выше химических схем третья (В) - самая несовершенная: больше стадий, но, самое главное, трудность реализации нитрования пиридина (протонирование пиридинового азота, жесткие условия реакции, побочные продукты, от которых необходимо избавляться).

Схема «Б» также достоинств не имеет. Не смотря на то, что бромирование идет значительно легче, чем нитрование, и замена галогена на цианогруппу идет в достаточно мягких условиях, суммарный выход продукта около 13%, т.к. выход 3-бромпиридина небольшой (низкая селективность процесса) из-за образования побочных продуктов (электрофильное замещение конкурирует с радикальным). В связи с этим возникают трудности с очисткой продукта. Кроме того, бром является дорогим сырьем и ядовит. Необходимы дополнительные схемы по регенерации брома, а также особые меры безопасности.

Схема «А» позволяет достичь наибольшего выхода целевого продукта, однако и у неё достоинств не видно. Выход небольшой (25%), нетехнологичность стадии плавления, коррозионные свойства реакционных масс, высокие температуры (энергоемкость), большое количество кислых и токсичных отходов, трудность их утилизации, необходимость создания безопасных условий труда, соблюдения экологии.

Все три схемы не имеют достоинств и непригодны с позиции приведенных выше факторов, поэтому продолжим поиск и рассмотрим схемы синтеза никотиновой кислоты из пиколина и алкилпиридинов.

Схема Г. Окисление b-пиколина позволяет получить никотиновую кислоту в одну стадию. При окислении его перманганатом калия стадия содержит следующие операции: окисление, отгонка с водяным паром избытка пиколина, фильтрация от оксида марганца (IV), очистка углем и отделение угля, подкисление соляной кислотой, фильтрация и промывка. Получают сразу фармакопейную никотиновую кислоту.

Достоинства: простота и технологичность, которые определяются следующими факторами: 2 стадии, высокий выход, высокое качество, регенерация пиколина, низкая энергоемкость, простота обеспечения безопасности труда и экологической безопасности, патентная чистота, освоенность производства в России, возможность осуществления процесса по совмещенным схемам.

Недостатки: высокий расход дефицитного перманганата, трудно использовать и регенерировать оксид марганца (IV), ограниченность сырья для крупнотоннажного производства, трудность перевода производства на непрерывный процесс. Кроме того, из никотиновой кислоты трудно получить другую форму витамина - амид НК.

Вывод: метод не имеет перспектив для крупнотоннажного непрерывного производства. Для небольших производств никотиновой кислоты - приемлем, кроме экономических показателей.

Схемы «Д» и «Е» близки по технологии и технико-экономическим показателям. Они широко освоены западной промышленностью в непрерывном исполнении (Италия, Швейцария, США).

Достоинства: по сравнению с методом «Г» - меньше стадий, дешевле окислитель и более доступен, непрерывный процесс, низкая себестоимость и т.д.

Недостатки: Сильно агрессивная среда, дорогое оборудование с покрытием из тантала, циркония или кобальта (отсутствующее в России), очень высокая потенциальная опасность взрыва производства (образование взрывоопасных газовых смесей), необходимость в сложных дорогих системах по поглощению и регенерации отходов азотной кислоты, большой объем жидких кислых отходов до 23м³/т.

Для России отсутствие опыта эксплуатации подобных производств, необходимость покупки лицензии. Попытка запуска подобной отечественной технологии (НИИ в Ярославле) привела к взрыву на производстве в г. Умани.

Вывод: при условии, обеспечения безопасности производства и экологической безопасности производства, экономически выгодны.

Таблица относительной стоимости 1 кг/атома кислорода различных окислителей

Метод Ж: окислительный аммонолиз (принципиально новая схема!)

химический синтез никотиновый кислота

Аналогичная схема может быть реализована и на метилэтилпиридине (выход 42%), производство которого можно наладить в крупных масштабах.

Недостатки:

сложность аппаратуры (многотрубный проточный РИВ, паровая фаза);

высокая энергоемкость - высокая температура на стадиях окисления и гидролиза, высокое давление - (теплоносители нитрит-нитратная смесь, перегретый пар);

экологическая сложность технологии (до 18-20% сырья сгорает до оксидов углерода, оксидов азота, отходы содержат также цианистый водород, цианид аммония, пиколин);

относительная невысокая селективность;

отсутствие опыта эксплуатации схемы в крупных масштабах (мощность опытной установки - 50т/год, мощность проекта до 1000-2000 т/год);

малый срок действия катализатора (до 6 месяцев), но в лабораторных экспериментах - до 1-3 лет;

очень большой показатель расхода воды по сравнению с перманганатным методом;

некоторые проблемы с качеством продукции, особенно при работе с МЭП.

Достоинства:

патентная чистота (отечественная разработка);

непрерывный процесс на обеих стадиях;

доступность сырья (на МЭП);

применения высокопроизводительного оборудования;

невысокая коррозионная активность сред;

себестоимость на уровне метода с применением азотной кислоты и ниже;

малая пожаро- и взрывоопасность производства;

возможность одновременного получения амида никотиновой кислоты: из скруберной жидкости после выпаривания, экстракции и кристаллизации получают нитрил никотиновой кислоты, который гидролизуют до амида (выход 70-75%), что значительно проще, чем получать его из кислоты и аммиака.

Затраты по сырью (данные в ценах 80-х годов)

Материалоемкость методов

В советское время на основании технико-экономических показателей рассмотренных выше химических схем предпочтение было отдано методу окислительного аммонолиза. Был разработан проект строительства производства в г. Умани, но в связи с запретом на загрязнение бассейна Черного моря, строительство было остановлено. В то же время мировой опыт (Япония, 600 т/год) показывает, что эта отечественная химическая схема производства никотиновой кислоты наиболее перспективная. К тому же она позволяет варьировать сырье и окислитель.

Размещено на Allbest.ru