Влияние строения сложных эфиров на кинетику N-ацилирования пиперидина и морфолина в водно-органических растворителях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Влияние строения сложных эфиров на кинетику N-ацилирования пиперидина и морфолина в водно-органических растворителях

Введение

Исследована кинетика реакций пиперидина и морфолина с моно- и динитрозамещенными в феноксидном фрагменте фенилбензоатами в бинарных растворителях вода-2-пропанол и вода-1,4-диоксан. Показано, что для соединений этого класса справедливо уравнение Гаммета. Установлена линейность между логарифмами констант скорости реакций и рКа уходящих групп эфиров. Обнару-жена линейность между логарифмами констант скорости реакций аминов с 4-нитрофенилбензоатом и с фенилсалицилатом. Значения активационных параметров реакций пиперидина со сложными эфирами согласуются с результатами исследований температурной зависимости реакций дибутиламина и диэтиламина с 4-НФБ в аналогичных условиях. Показано, что величины ЕНСМО замещенных фенил-бензоатов могут служить дескрипторами их реакционной способности при взаимодействии с пиперидином.

Синтезу и изучению свойств ацилпроизводных алифатических аминов, в том числе гетероциклических соединений, обладающих всеми свойствами вторичных аминов - пиперидина и морфолина, посвящено большое количество работ, в частности, [1-7]. Интерес исследователей к этим соединениям связан с их широким применением в различных сферах производства и потребления. Ацилпроизводные алифатических аминов широко используются в качестве лекарств, например, анитиаритмических препаратов [2, 3] и средств для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта [4], входят в состав парфюмерно-косметических композиций [5], инсектицидов [6] и флотагентов [7]. Реакции алкиламинов с производными карбоновых кислот могут рассматриваться в качестве простых моделей процессов, протеекающих как in vivo, так и в органическом синтезе.

В промышленном синтезе ацилпроизводных алифатических аминосоединений в качествеацилирующих агентов часто применяются активированные эфиры карбоновых кислот; для проведения процессов используются водно-органические растворители, органический компонент которых хорошо смешивается с водой [8, 9]. Для разработки непрерывных технологических схем производства указанных соединений необходимы данные по реакционной способности алкиламинов в ацилировании в водно-органических средах, количество которых в литературе ограничено.

Данная работа является частью систематического исследования реакционной способности алифатических аминосоединений в ацилировании с привлечением экспериментальных и расчетных методов. Ранее нами были изучены кинетические закономерности взаимодействия -аминокислот, дипептидов, аммиака и ряда алкиламинов с производными карбоновых и сульфоновых кислот в водно-органических средах [10-21]. Было установлено существенное влияние основности аминосоединений на их реакционную способность в ацилировании [10]. Исследование влияния кислотности среды на эффективные константы скорости ацилирования аминов позволило сделать вывод о необходимости строгого учета соотношения концентраций реакционноспособных и нереакционноспособных (протонированных) форм аминосоединений при проведении кинетических исследований [11]. При изучении реакционной способности морфолина и пиперидина при взаимодействии с аренсульфонилхлоридами было установлено, что существенный вклад в эффективные кинетические параметры процесса вносят кислотно-основные взаимодействия в растворах аминов [12]. В работе [13] изучалась кинетика реакций дибутиламина и диэтиламина с 4-нитрофенилбензоатом в системе вода-2-пропанол. Было установлено, что при увеличении доли воды в системе константы скорости ацилирования аминов увеличиваются, а энергия активации и изменение энтропии активации снижаются, имеет место компенсационный эффект. Результаты квантово-химического моделирования Н_комплексов дибутиламина и диэтиламина с компонентами бинарного растворителя вода-2-пропанол позволили объяснить рост констант скорости реакций при увеличении доли воды в растворителе более высокой реакционной способностью Н-комплексов аминов с водой по сравнению с сольватокомплексами смешанного состава.

В продолжение проводимых нами исследований в настоящей работе изучено влияние строения сложного эфира на кинетику реакций ацилирования пиперидина и морфолина. В качестве ацилирующих агентов были использованы 2-, 3-, 4-нитрофенилбензоаты (2-НФБ, 3-НФБ, 4-НФБ, соответственно), 2,5- и 2,6-динитрофенилбензоаты (2,5-ДНФБ и 2,6-ДНФБ). Процессы проводили в системах вода-2-пропанол и вода-1,4-диоксан с содержанием воды 40 масс. %.

1.Экспериментальная часть

Кинетику взаимодействия сложных эфиров с гетероциклическими аминами изучали индикаторным спектрофотометрическим методом [13-15]. Исследуемые реакции протекают по уравнению (1). Наряду с ацилированием, в водно-органическом растворителе может иметь место гидролиз сложного эфира (реакция 2).

Скорость изменения концентрации фенилбензоатов при избытке начальной концентрации амина по сравнению с концентрацией эфира не менее чем в 100 раз, определяется уравнением:

= (kг +kC0)Cэф

эфир органический кинетика

где Сэф - концентрация сложного эфира в момент времени ф, С0 - начальная концентрация амина, k - константа скорости реакции (1), kг - константа скорости гидролиза эфира.

Ранее нами было установлено, что в водно-органических средах при рН < 9 гидролиз сложных эфиров практически не протекает [13-15, 18]. В связи с этим нужное значение рН создавали добавлением к раствору амина определенного количества НСl.

При этом в растворе устанавливалось равновесие:

RNH+H+- RNH2+

Концентрация реакционноспособной (непротонированной) формы амина (С0) рассчитывалась как разность между его исходной концентрацией и концентрацией НСl в растворе. Концентрация протонированного амина (С+) равнялась концентрации добавленной НСl. Соотношение С0/С+ опреде-ляло рН среды и скорость гидролиза эфира.

Наблюдаемая константа скорости реакции первого порядка kн при параллельном протекании ацилирования и гидролиза определяется уравнением:

kн = kг + k•С0

откуда константа скорости реакции (1) будет равна

Если в условиях эксперимента kг<< k•С0, при изменении С0 константа скорости k должна оставаться постоянной в пределах ошибки опыта, и её можно рассчитывать по уравнению (6). Существенные отличия в величинах k будут свидетельствовать о значительном вкладе гидролиза в наблюдаемую скорость процесса.

2.Результаты и их обсуждение

Значения констант скорости kн и k изученных реакций представлены в табл. 1. Результаты исследования показали, что при изменении начальной концентрации амина С0 расхождение между величинами k, определенными по уравнению (6), в большинстве случаев не превышает 7-8%, что свидетельствует о несущественном вкладе гидролиза эфиров в общую скорость реакции. В реакциях с участием 2,5- и 2,6- динитрофенилбензоатов гидролиз имеет место даже при 298 К, но его вклад в общую скорость незначителен, о чем свидетельствуют данные табл. 1. Следует отметить, что изучение кинетики реакций пиперидина с динитрозамещенными фенилбензоатами затруднено высокими скоростями реакций. К примеру, период полупревращения в реакции 2,5-ДНФБ с пиперидином при 298 К составляет менее 20 секунд при начальной концентрации амина 0.006 М.

Данные кинетического исследования свидетельствуют о том, что для реакций пиперидина с изученными эфирами в растворителе вода (40 % масс.) - 2-пропанол выполняется уравнение Гаммета:

lgk = -(3.77±0.58) + (2.73±0.49) У - r = 0.994

Рассчитанное по уравнению (8) значение k для реакции пиперидина с незамещенным фенилбензоатом (ФБ) составило 1.710-4 лмоль-1с-1. Полученная величина хорошо согласуется с величиной k ацилирования глицина ФБ в системе вода (40 масс.%) - 2-пропанол составляющей, согласно данным [18], 2.110-4 л?моль-1?с-1. Уравнение (8) было использовано для предсказания констант скорости реакций пиперидина с пикрилбензоатом (ПБ) и 2,4-динитро-фенилбензоатом (2,4-ДНФБ), экспериментальное определение которых затруднено в связи с очень высокими скоростями взаимодействия. Полученные данные (табл. 1) свидетельствуют о том, что введение трех нитрогрупп в молекулу ФБ увеличивает константу скорости реакции на 7 порядков, указывая на определяющее влияние заместителей в уходящей группе на реакционную способность замещенных фенилбензоатов. Константы скорости ацилирования пиперидина нитрозамещенными фенилбензоатами тем выше, чем больше константа ионизации соответствующего нитрофенола, что согласуется с имеющимися в литературе данными по кинетике аминолиза сложных эфиров [22, 23]. Для реакций пиперидина в 40%-ном водном 2-пропаноле соблюдается линейная зависимость между lgk и величинами рКа нитрозамещенных фенолов в воде [24]:

lgk = (5.29±0.55) - (0.85±0.08) рКа r = 0.992

Исключением является 2,6-ДНФБ, для которого линейность не соблюдается, что может быть обусловлено стерическими препятствиями, создаваемыми двумя заместителями в оположении к реакционному центру.

Существование зависимостей (7, 8) свидетельствует о том, что введение одной или нескольких нитрогрупп в качестве заместителей в феноксидный радикал эфира влияет на скорость ацилирования, не изменяя механизма реакции.

Таблица. 1. Наблюдаемые константы скорости kн и константы скорости ацилирования k пиперидина и морфолина замещенными фенилбензоатами в водно-органических растворителях; С0/С+ = 1/5

Константы скорости реакций пиперидина с эфирами k, включая рассчитанные по уравнению (7), в системе вода (40 масс. %) - 2-пропанол уменьшаются в ряду:

ПБ > 2,4-ДНФБ > 2,5-ДНФБ > 2,6-ДНФБ > 4-НФБ > 2-НФБ > 3-НФБ >ФБ

При проведении реакций морфолина и пиперидина с 4-НФБ и 2,6-ДНФБ данная тенденция сохраняется. В такой же последовательности изменяются и константы скорости взаимодействия фенилбензоатов с глицином [14, 15, 18], циклогексиламином [19] и аммиаком [20] в водном 2-пропаноле и водном 1,4-диоксане. Электроноакцепторные заместители, к которым относится NO2, ускоряют реакцию, так как они стабилизируют частичный отрицательный заряд, возникающий в переходном состоя-нии реакции на атоме углерода. Динитрозамещенные эфиры гораздо более активны в ацилировании, чем мононитрозамещенные, так как у них электроноакцепторное действие заместителя проявляется сильнее, чем у мононитропроизводных, а в п- и о-положениях - сильнее, чем в м-положении. Наибольшей реакционной способностью по отношению к пиперидину должен обладать пикрилбензоат, в состав которого входит три нитрогруппы. Указанные обстоятельства объясняют полученный ряд реакционной способности эфиров в ацилировании пиперидина (9).

Константы скорости ацилирования пиперидина 2,5-ДНФБ больше таковых для 2,6-ДНФБ, что объясняется наличием у последнего двух заместителей в о-положении, которые могут создавать стерические препятствия для нуклеофильной атаки на карбонильный реакционный центр.

В случае 2,5-ДНФБ, несмотря на то, что м-положение не является сопряженным, эффект сопряжения передается, по-видимому, вследствие сопряжения о-нитро-группы с -системой бензольного кольца, которая, в свою очередь, сопряжена с реакционным центром.

В табл. 2 представлены некоторые результаты квантово-химического моделирования молекул фениловых эфиров бензойной кислоты, полученные нами в данной работе и работе [21]. Расчеты проводились c использованием программного пакета Firefly 7.1.G [25] методом RHF/6-31G* с полной оптимизацией геометрии исследуемых молекул. Для установления соответствия найденных структур минимумам на поверхности потенциальной энергии на том же уровне теории проводились расчеты колебательных частот.

Таблица. 2. Квантово-химические параметры фенилбензоатов

Сопоставление полученных квантово-химических характеристик молекул фенилбензо-атов с кинетическими данными их реакций с пиперидином (табл. 1) свидетельствует об отсутствии зависимостей между реакционной способностью ацилирующих агентов и зарядом на карбонильном атоме углерода (qC) эфиров.

Ранее нами было показано [20, 21], что величины ЕНСМО нитрофенилбензоатов могут использоваться в качестве дескрипторов их реакционной способности при взаимодействии с аммиаком и -аминокислотами. Анализ данных табл. 1, 2 показывает, что между константами скорости k изученных реакций и такими характеристиками 2pz-АО углерода, как их заселенности (рz) и квадраты вкладов в НСМО (Cрz2(С)) зависимости отсутствуют. Вместе с тем, наблюдается линейная корреляция между величинами ЕНСМО фенилбензоатов, имеющих заместители в о-положении, и логарифмами констант скорости их реакций с пиперидином:

lgk = (4.77±0.15) - (3.38±0.09)Eнсмо r = 0.998

Обнаруженный факт подтверждает сделанное нами ранее предположение о преобладающей роли орбитальных взаимодействий в реакциях ацилирования аминосоединений фениловыми эфирами бензойной кислоты.

Пиперидин во всех изученных реакциях проявляет более высокую реакционную способность, чем морфолин, что согласуется с различиями в их основности: согласно данным [24], для морфолина pKа составляет 8.7, для пиперидина 11.12.

Необходимо отметить, что такая же тенденция имеет место при взаимодействии указанных аминов с аренсульфонил-хлоридами [12]. Скорость ацилирования аминосоединений во многих случаях связана с основностью аминогруппы, определяющей ее нуклеофильную реакционную способность.

Существенное влияние основности аминогруппы на скорость реакций аминов с фенилбензо-атами проявляется и в ряду нуклеофилов, использованных нами в данной работе и ранее, а именно: пиперидина (Pip), морфолина (Morf), этилендиамина (Eda) [18], диэтиламина (Dea) [13], глицина (Gly) [18] и аммиака [20]. В реакциях названных аминов с 4-НФБ при их про-ведении в одинаковых условиях (298 К, растворитель вода (40 масс.% - 2-пропанол) наибольшую константу скорости имеет наиболее основный пиперидин а наименьшую - аммиак, обладающий низкой основностью (pKа = 9.25 [24]).

Вместе с тем, морфолин, наименее основный среди указанных аминов, уступает по реакционной способности только пиперидину и Eda. Бренстедовская зависимость, часто наблюдаемая в реакциях ацилирования аминов [10, 11, 18, 23], для данной реакционной серии не соблюдается.

Следует отметить, что, согласно данным [22], отсутствие зависимости Бренстеда имело место и при взаимодействии алифатических аминов с фенил-салицилатом (ФС) в растворителе вода - ацетонитрил. Вместе с тем, логарифмы констант скорости реакций перечисленных выше аминов, аммиака, а также глицина с 4-НФБ в водном 2-пропаноле (lgk) оказались линейно связаны с логарифмами констант скорости ацилирования (lgkФС) тех же соединений ФС (рисунок, уравнение 11).

Между lgk реакций гетероциклических аминов и аммиака с 4-НФБ в водном 1,4-диоксане и lgkФС также наблюдается тенденция к линейности (уравнение 12).

Поскольку в обеих реакционных сериях уравнение Бренстеда не выполняется, существование зависимостей (11, 12) не может быть обусловлено влиянием основности аминогрупп на скорость ацилирования аминосоединений.

Рисунок. Зависимость lgk реакций аминов, глицина и аммиака с 4-НФБ в системе вода (40 масс.%) - 2-пропанол от lg(kФС) ацилирования тех же аминосоединений ФС [22

эфир органический кинетика

Таким образом, основность аминов в реакциях со сложными эфирами является не единственным фактором, определяющим нуклеофильную реакционную способность. Можно полагать, что сильное влияние на константы скорости ацилирования оказывает специфическая сольватация функциональных групп аминов, а также участие молекул растворителя в переходных состояниях реакций.

lg(k) = (0.12±0.16) + (0.895±0.074)lgkФС r = 0.993

lg(k) = (0.99±0.18) + (1.11±0.08)lgkФС r = 0.997

Активационные параметры реакций фенилбензоатов c аминами в водно-органических растворителях (табл. 3) определялись в узком интервале температур, который ограничен, с одной стороны, недостаточной растворимостью реагентов и продуктов при понижении температуры, а с другой - сильным гидролизом эфиров при ее повышении.

Таблица. 3. Активационные параметры* реакций алифатических аминов с нитрозамещенными фенилбензоатами; 298 К

Разница в величинах энергий активации реакций пиперидина с мононитрозамещенными фенилбензоатами (табл. 3) находится в пределах ошибки определения. Для реакции морфолина с 2,6-ДНФБ при переходе от растворителя вода - 2-пропанол к водному 1,4-диоксану величины Е, ?H? и ?S? уменьшаются, что соответствует более высокому значению константы скорости в воднодиоксановом растворителе. Значения активационных параметров ацилирования пиперидина сложными эфирами в системе вода (40 масс. %) - 2-пропанол хорошо согласуются с кинетическими характеристиками реакций 4-НФБ с дибутиламином (Е = 36 кДжмоль-1, S = -181 Джмоль-1К-1) и диэтиламином (Е = 39 кДжмоль-1, S = -163 Джмоль-1К-1) в том же растворителе [13].

На основании близости активационных параметров взаимодействия вторичных аминов с 4-НФБ можно предположить, что ацилирование пиперидина, дибутиламина и диэтиламина нитрозамещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты в водном 2-пропаноле протекает по единому механизму.

Выводы

эфир органический кинетика

1. Изучена кинетика реакций пиперидина и морфолина с активированными нитрогруппой фениловыми эфирами бензойной кислоты в системе вода (40 масс. %)-2-пропанол в условиях, обеспечивающих пренебрежимо малый вклад гидролиза эфира в наблюдаемую скорость взаимодействия.

2. Последовательность констант скорости реакций фенилбензоатов с пиперидином и морфолином обусловлена строением эфиров и согласуется с кинетическими данными ацилирования аммиака, аминокислот и циклогексиламина теми же эфирами.

3. Получены линейные уравнения, связывающие константы скорости изученных реакций с основностью уходящей группы и с константами Гаммета.

4. Обнаружена линейная зависимость между логарифмами констант скорости реакций алифатических аминосоединений с 4-нитрофенилбензоатом и с фенилсалицилатом.

5. Подтверждено положение об орбитальном контроле скорости реакций алифатических аминов со сложными эфирами. Показано, что величины ЕНСМО замещенных фенил-бензоатов могут служить дескрипторами их реакционной способности при взаимодействии с пиперидином.

Литература

1.Магеррамов А.М., Магеррамов М.Н., Махмудова Х.А., АлизадеГ.И. Синтез и свойства некоторых N-замещенных производных оксазолидина и морфолина. Известия вузов. Химия и химическая технология. 2004. Т. 47. Вып. 8. С.154-158.

2.Зауер В., Шиндлер Р., Рюгер К., Поппе Х., Маркс Д., Барч Р., Каверина Н.В., Середенин С.Б., Лысковцев В.В., Лихошерстов А.М., Борисенко С.А., Крыжановский С.А. Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция. Пат. РФ № 2134683. Б.И. 1999. №23.

3.Мерпул Л., Линдерс Й.Т.М., Кусеманс Э., Бонгартз Ж.-П.А.М., Бервар М.Дж.М., Де Вапенарт К.А.Г.Ж.М., Бюйк К.Ф.Р.Н., Бракен М., Давиденко П.В., Рувенс П.В.М., Букс Г.М., Ван Ломмен Г.Р.Э. Производные пиперидина/пиперазина. Пат. РФ № 2470017. Б.И. 2012. № 35.

4. Есида Н., Карасава Т., Хино К., Охно К., Морие Т., Като С., Кон Т. Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Пат. СССР № 1597101. Опубл. 30.09.1990.

5.Михалкин А.П. Крем косметический. Пат. РФ № 2090184. Опубл. 20.09.1997.

6.Маммаев Т.Г., Хидиров Ш.Ш. Диалкиламидные производные пиретроидных кислот, проявлящие инсектицидную и акарицидную активность. Пат. РФ № 2278851. Б.И. 2006. № 8.

7.Михалкин А.П. Собиратель для флотации апатитсодержащих руд на основе п-замещенной аминокислоты. Пат. РФ № 2063815. Опубл. 20.07.1996.

8.Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ацил-б-аминокислот. Успехи химии. 1995. Т.64. №3. С.275-292.

Размещено на Allbest.ru