Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтез сульфамидных производных 1-алкил-1H-индазол-3-карбоксамидов

Козлова Татьяна Михайловна, Сахаров Владимир Николаевич, Проскурина Ирина Константиновна и Дорогов Михаил Владимирович

ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского».

ООО «Интеллектуальный Диалог». Ул. Республиканская, 108. г. Ярославль, 150000. Россия.

E-mail: vsakharov@list.ru

Аннотация

Разработан метод синтеза сульфамидных производных 1-алкил-1Н-индазол-3-карбоксамидов, включающий стадию прямого сульфохлорирования индазольного цикла.

Ключевые слова: 1-алкил-1Н-индазол-3-карбоксамид, 1Н-индазол-3-карбоновая кислота, сульфохлорирование индазольного цикла.

Введение

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза новых органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами. В частности, имеются сведения о синтезе, строении, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике разнообразных соединений, содержащих в своей структуре фрагмент индазола. Эти производные обладают широким спектром терапевтического действия [1-3]. Также известно, что большинство гетероциклических соединений, имеющих в своей структуре сульфамидный фрагмент, являются биологически активными противомикробными препаратами. Поэтому не вызывает сомнения актуальность синтеза новых сульфамидных производных индазола для разработки лекарственных препаратов на их основе.

Результаты и их обсуждение

Имеющиеся в литературе данные по синтезу подобных систем, как правило, сводятся к введению сульфо группы через реакцию диазотирования соответствующего амина и могут быть представлены общей схемой [4] (схема 1).

Схема 1

Основным недостатком такого способа получения сульфамидных производных индазола являются необходимость проведения длинной цепочки реакций: нитрование, восстановление, диазотирование, замещение соли диазония, что, безусловно, приводит к сильному уменьшению выхода целевого продукта.

Нами разработан метод синтеза новых сульфамидных производных 1-алкил-1Н-индазол-3-карбоксамидов (схема 2).

сульфамидный индазол нитрование диазоний

Схема 2

Схема включает в себя стадии амидизации 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, алкилирования по атому азота, сульфохлорирования и стадию сульфамидизации. Введение сульфохлоридной группы в индазольный цикл прямым сульфохлорированием, используя хлорсульфоновую кислоту, имеет явные преимущества перед описанными в литературе методами. Реакция сульфохлорирования протекает в пятикратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты при довольно мягких условиях, так сульфирование индазола проходит уже при комнатной температуре, а сульфохлорид образуется при нагревании реакционной смеси до 80 оС.

Нужно отметить, что варьируя, различные заместители такие как, амины на стадиях получения амидов 1-Н-индазол-3-карбоновой кислоты и сульфомидов из 1-алкил-3-карбокса-мидил-5-индазол сульфохлорида, а также галогенпроизводные на стадии алкилирования 1-Н-индазол-3-карбоксамида, можно синтезировать широчайший круг новых, ранее не описанных в литературе производных индазола.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМP 1H 5%-ных растворов образцов в ДМСО-d6 с внутренним стандартом ТМС записаны на спектрометре “Bruker MSL-300” в Ярославском государственном педагогическом университете имени К.Д. Ушинского.

ЖХ-МС анализ проводили на приборе Aрplied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см x 2 мм) в Исследовательском Институте Химического Разно-образия г. Химки.

Общая методика получения амидов 1-Н-индазол-3-карбоновой кислоты 2а,б. К 0.5 моль 1Н-индазол-3 карбоновой кислоте, растворенной в 200 мл N,N-диметилацетамида (ДМАА), порциями прибавляли 0.5 моль N,N'-карбонилдиимидазола (КДИ), реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, после чего прибавляли эквимолярное количество соответствующего амина. Реакцию вели при 80 °С в течение четырех часов. После охлаждения реакционную массу выливали в трехкратный объем воды, продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

2а: Выход 73%. Т.пл. 175-177 С. ЯМР 1H д, м.д.: 10.82 (s, 1H); 8.34 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.72 (d, 1H, J=9.4 Hz); 7.44 (t, 1H); 7.27 (t, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.70 (m, 6H). ЖХ-МС, m/z: 232,26 [M]+.

2б: Выход 74%. Т.пл. 165-168 С. ЯМР 1H д, м.д.: 11.43 (s, 1H); 8.30 (d, 1H, J=8.8 Hz); 7.67 (d, 1H, J=9.3 Hz); 7.38 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 3.13 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 1.46 (m, 2H); 1.26 (dd, 2H); 0.98 (d, 3H, J=6.8Hz). ЖХ-МС, m/z: 244.31 [M]+.

Общая методика получения амидов 1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты 3а,б. К 0.2 моль амида 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты в 300 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) прибавляли 0.3 моль карбоната калия, затем порциями добавляли 0.2 моль йодистого метила. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50 °С в течение четырех часов. Затем реакционную смесь выливали в пятикратный объем воды. Выпавший продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этилового спирта.

3а: Выход 79%. Т.пл. 92-95 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.30 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.71 (d, 1H, J=9.1 Hz); 7.42 (t, 1H); 7.26 (t, 1H); 4.18 (s, 3H); 4.11 (m, 2H); 3.68 (m, 6H). ЖХ-МС, m/z: 246.28 [M]+.

3б: Выход 85%. Т.пл. 99-101С. ЯМР 1H д, м.д.: d, 8.32 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.68 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.41 (t, 1H); 7.23 (t, 1H); 4.18 (s, 3H); 3.14 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 1.46 (m, 2H); 1.26 (dd, 2H); 0.98 (d, 3H, J=6.8Hz). ЖХ-МС, m/z: 258.34 [M]+.

Общая методика получения 3-карбамоил-1-метил-1Н-индазол-5-сульфонил хлоридов 4а,б. 0.1 моль амида 1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты порциями присыпали в пятикратный избыток хлорсульфоновой кислоты при постоянном перемешивании. Затем постепенно поднимали температуру до 80 °С и перемешивали в течение пяти часов. После охлаждения реакционную массу выливали на лед. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре несколькими порциями воды, затем сушили.

4а: Выход 83%. Т.пл. 230-234 С. ЯМР 1H д, м.д.: 7.88 (d, 1H, J=8.8 Hz); 7.82 (d, 1H, J=9.0 Hz); 7.51 (t, 1H); 4.20 (s, 3H); 4.12 (m, 2H); 3.72 (m, 6H). ЖХ-МС, m/z: 344.79 [M]+.

4б: Выход 86%. Т.пл. 221-223 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.92 (s, 1H); 8.00 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.56 (d, 1H, J=8.2Hz); 4.74 (dd, 2H); 4.16 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 1.44 (m, 2H); 1.25 (dd, 2H); 0.98 (d, 3H, J=6.6Hz). ЖХ-МС, m/z: 356.85 [M]+.

Общая методика получения амидов 1-метил-5-сульфамоил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты 5а1,2б3,4. К 0.001 моль соответствующего амина в 3мл сухого ацетонитрила прибавляли 0.0015 моль пиридина и медленно всыпали 0.001 моль сульфохлорида. Реакционную смесь перемешивали при 40-50 °С в течение трех часов, оставляли на ночь при комнатной температуре. Далее смесь выливали в 25 мл воды; выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта.

5a1: Выход 60%. Т.пл. 152-156 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.49 (s, 1H); 7.87 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.80 (d, 1H, J=9.6 Hz); 7.51 (t, 1H); 4.16 (m, 5H); 3.72 (m, 6H); 2.68 (dd, 2H); 1.40 (m, 2H); 0.82 (t, 3H). ЖХ-МС, m/z: 367.44 [M]+.

5a2: Выход 75%. Т.пл. 176-180 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.48 (s, 1H); 7.93 (d, 1H, J=8.8 Hz); 7.84 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.52 (dd, 1H); 7.05 (m, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.12 (m, 2H); 3.74 (m, 6H); 3.38 (s, 3H). ЖХ-МС, m/z: 665.93 [M]+.

5б3: Выход 71%. Т.пл. 168-170 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.48 (s, 1H); 7.84(m, 3H); 4.68 (dd, 2H); 4.18 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.72 (m, 3H); 1.20 (dd, 2H); 0.98 (d, 3H, J=6.6Hz); 0.42 (m, 4H). ЖХ-МС, m/z: 377.48 [M]+.

5б4: Выход 73%. Т.пл. 165-169 С. ЯМР 1H д, м.д.: 8.41 (s, 1Н); 7.99 (t, 1Н); 7.83 (d, 1Н, J=8.8 Hz); 7.78 (dd, 1Н); 6.67 (m, 3Н); 5.89 (s, 2Н); 4.75 (m, 1Н); 4.61 (m, 1Н); 4.16 (s, 3Н); 3.85 (d, 2Н, J=6.7 Hz); 3.12 (m, 1Н); 2.84 (m, 1Н); 1.76 (m, 2Н); 1.19 (m, 2Н); 0.98 (d, 3Н, J=6.6 Hz). ЖХ-МС, m/z: 471.55 [M]+.

Литература

[1] Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W. and Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Delivery Rev. 1997. Vol.23. P.3-25.

[2] Rishton G.M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. Drug Discovery Today. 2003. Vol.8. No.2. P.86-96.

[3] Schindler R., Fleischhauer I., Hцfgen N., Sauer W., Egerland U., Poppe H., Heer S., Szelenyi I., Kutscher B., Engel J. 1,5-Disubstituted Indazol-3-ols with Anti-Inflammatory Activity. Arch. Pharm. 1998. Vol.331. No.1. P.13-21.

[4] Dominique D., Carry J. Substituted indazoles, compositions containing them, method of production and use. Patent US № 2004106667. 2004.

Размещено на Allbest.ru