Сульфаніламідні лікарські засоби: історія розвитку, номенклатура, способи одержання, методи ідентифікації та кількісного визначення

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КУРСОВА РОБОТА (ПРОЕКТ)

з дисципліни «Фармацевтична хімія» на тему:

«Сульфаніламідні лікарські засоби: історія розвитку, номенклатура, способи одержання, методи ідентифікації та кількісного визначення»

Студента (ки) 4 курсу 2 групи

спеціальності Фармація

Ляпун Олени Федорівни

Керівник: професор (доцент) кафедри доктор (кандидат) фармацевтичних наук

Харків - 2019 рік

Зміст

Вступ

Історія відкриття

Отримання похідних сульфанілової кислоти.

Властивості і ідентифікація сульфаніламідів.

Методи кількісного визначення сульфаніламідів.

Окремі представники лікарських засобів похідних амідів сульфанілової кислоти.

Висновок

Список використаних джерел

Вступ

Сульфаніламідні препарати - це препарати, які є похідними аміду сульфанілової кислоти. У 1935 році німецький мікробіолог Дамагк відкрив протимікробні властивості фарби проктозилу (червоного стрептоциду) і ввів його в медичну практику.

Сучасні сульфаніламідні препарати характеризуються єдиним спектром і механізмом протимікробної дії. До них чутливі стрептококи, стафілококи, пневмококи, гонококи, менінгококи, кишкова, дизентерійна, дифтерійна палички, збудники сибірки, холери, бруцельозу, трахоми. На ці патогенні мікроорганізми сульфаніламідні препарати проявляють бактеріостатичну дію. Механізм її ґрунтується на конкурентному антагонізмі сульфаніламідів і параамінобензойної кислоти (ПАБК). Ці хімічні агенти мають близьку хімічну будову і властивості, але їх вплив на життєдіяльність мікроорганізмів прямо протилежний. ПАБК у живих мікроорганізмах перетворюється на фолієву, потім на фолоінієву кислоту, яка бере участь у синтезі нуклеїнових кислот, білків, ферментів. Ці продукти вкрай необхідні для розвитку і розмноження мікроорганізмів. Коли в середовищі, де є мікроорганізми, крім ПАБК, знаходиться той чи інший сульфаніламідний препарат, утворення фолієвої кислоти не відбувається, як і синтез інових кислот. Дефіцит їх призводить до затримки росту і розмноження мікроорганізмів.

Окремі сульфаніламідні препарати відрізняються один від одного неодинаковою швидкістю всмоктування у травному каналі. До препаратів, що добре всмоктуються, належать сульфадимезин, етазол, сульфадиметоксин, уросльфан, сульфацил - натрій. Вони інактивуються і виводяться з організму з неоднаковою швидкістю, що зумовлює різну тривалість їх протимікробної дії. Ці особливості сульфаніламідних препаратів враховують на практиці. Загальними показниками до застосування сульфаніламідних препаратів, що добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, незалежно від тривалості дії їх, є такі інфекційні захворювання, як пневмонія, сепсис, менінгіт, гонорея, ангіни, абсцеси, отити, тощо. Застосовують їх також для профілактики і лікування інфекційних захворювань шкіри. Перевага в лікуванні інфекцій сечовидільної системи, віддається тим препаратам, які виділяються з сечею у незміненому вигляді, зокрема, уросульфану, бісептолу.

Лікування сульфамідними препаратами проводиться за відповідними схемами. У перший день їх призначають у збільшеній (“ударній”) дозі, після чого переходять на підтримуючі дози впродовж усього курсу лікування.

Сульфаніламідні препарати з успіхом використовуються у вигляді присипок і мазей при інфекційних ураженнях шкіри і слизових оболонок, ранах і виразках. Добре розчинні у воді препарати застосовуються не тільки в присипках, мазях чи таблетках, але й розчинах для зовнішнього і парентерального застосування.

Історія відкриття

Одним з найбільших досягнень медичної науки ХХ ст. є хіміотерапія, яка відкрила можливість для лікування інфекційних хвороб за допомогою хімічних засобів. І основоположником хіміотерапії є П.Ерліх

Новий етап у розвитку хіміотерапії був пов'язаний з пошуком речовин, ефективних проти кокової флори мікробів, що спричиняють такі захворювання, як ангіна, сепсис, менінгіт, пневмонія тощо. І такими речовинами були сульфаніламіди.

Відкриття сульфаніламідних засобів було випадковим і пов'язаним з текстильною промисловістю, коли в пошуках барвників у 1908 р. студент випускник Віденського університету Гельмо синтезував n-амінобензолсульфаніламід, названий згодом білим стрептоцидом.

У 1932 р. німецький хімік Дамагк дослідив протимікробні властивості одержаного пронтолізу (азобарвника).

Висока активність сульфаніламідних засобів викликала великий інтерес до цих сполук вчених багатьох країн світу - хіміків, біохіміків, мікробіологів.

Так, російськими хіміками В.Ю.Магідсоном і М.В.Рубцовим був одержаний червоний стрептоцид, близький по хімічній структурі до пронтозилу. Але пронтозил і червоний стрептоцид розщеплюється в організмі до сульфаніламіду і другої токсичної речовини 1,2,4 - триамінбензолу.

Тому більшу увагу стали приділяти до n-амінобензолсульфаніламід. І “білий стрептоцид” був введений в медичну практику. Тепер його фармакологічна назва - стрептоцид. Він являється родоначальником всієї групи сульфаніламідів, на основі якого шляхом заміни на радикали водню в сульфамідній групі (положення 1) і ароматичне аміно групи (положення 4) було одержано багато сульфаніламідних препаратів.

Майже одночасно у Швейцарії, СРСР, Данії, Угорщині систематизували норсульфазол (сульфадіазол, амідотіазол, цибазол). Пізніше було одержано багато інших сульфаніламідів. Так почалась нова сторінка в боротьбі з інфекційними хворобами сульфаніламідотерапія.

Сульфаніламіди є розповсюдженими хіміотерапевтичними засобами. З них, як правило, починається лікування різних інфекційних захворювань, хоча вони і поступаються по протимікробній активності антибіотикам, але проявляють меншу побічну дію.

Сульфаніламідні засоби - це синтетичні лікарські засоби, похідні сульфанілової кислоти.

Їх використовують для лікування інфекційних захворювань, викликаних грампозитивними і грамнегативними мікроорганізмами, але не діють на віруси, грибки, сульфаніламіди можна назвати препаратами широкого спектру дії. Вони діють на менінго-, стрепто-, гоно-, стафіло-, пневмококи, кишечну паличку, збудника холери та інше, але ефективність цих препаратів не дуже висока, тому сульфаніламіди застосовуються лише в початкових стадіях захворювання або при легкопротікаючих інфекціях.

Отримання похідних сульфанілової кислоти

Сульфанілова кислота є джерелом для отримання великої кількості лікарських засобів, об'єднаних за своєю хімічною будовою і за фармакологічною дією в одну групу сульфаніламідних лікарських засобів загальної формули:

Здобування. 1. Вихідною речовиною служить сульфанілова кислота:

2. Найбільш раціональним і економічним є синтез з N-карбометоксианіліну:

сульфаніламідний кислота лікарський амід

Властивості і ідентифікація сульфаніламідів

1. Більшість сульфаніламідних речовин - амфотерні сполуки. Основні властивості зумовлені наявністю ароматичної аміногрупи. Як основи вони розчиняються в кислотах, утворюючи солі:

Однак солі у воді сильно гидролізовані і практично не існують. Кислі властивості зумовлені наявністю водню в сульфамідній групі, який може заміщуватися на метали з утворенням солей. Лікарські засоби легко розчиняються в лугах і карбонатах лужних металів:

На здатність розчинятися в лугах впливає характер замісника в сульфамідній групі (R). Якщо радикал має сильно виражені основні властивості, такий лікарський засіб у лугах не розчиняється. Наприклад, сульгін:

2. Усі сульфаніламіди можуть галоїдуватися, нітруватися, сульфуватися по ароматичному кільцю:

3. За рахунок наявності первинної ароматичної аміногрупи сульфаніламіди вступають у реакції діазотування з наступним азосполученням. У результаті реакції з'являється вишнево-червоне забарвлення або випадає осад оранжево-червоного кольору:

Виняток складають сульфаніламіди, які мають заміщену ароматичну аміногрупу (стрептоцид розчинний, фталазол і т.і.). Цю реакцію вони дають після гідролізу.

4. Для виявлення атома сірки в сульфамідній групі лікарський засіб окиснюють кислотою нітратною концентрованою або сплавляють з 10- кратною кількістю калію нітрату. Отримані при цьому сульфати визначають за реакцією з розчином барію хлориду:

5. Кислі властивості сульфамідної групи зумовлюють можливість взаємодії з солями важких металів (купруму (ІІ) сульфатом, кобальту (ІІ) хлориду, феруму (ІІІ) хлоридом). При цьому утворюються забарвлені в різний колір комплекси, розчинні або нерозчинні у воді. Лікарський засіб розчиняють у 0,1 М розчині натрію гідроксиду, а потім додають розчини солей важких металів. Не повинно бути надлишку лугу, оскільки можуть випасти в осад гідроксиди важких металів. Реакція із солями важких металів дає можливість ідентифікувати лікарські засоби цієї групи:

6. При додаванні до розчину сульфаніламіду 1%-вого розчину натрію нітропрусиду в присутності натрію гідроксиду і подальшому підкисленні утворюються червоні або червоно-коричневі розчини чи осади.

7. При нагріванні лікарських речовин у сухій пробірці (піроліз) утворюються плави різного кольору і виділяються різноманітні газоподібні продукти. Ця реакція дозволяє відрізнити деякі сульфаніламіди один від одного.

8. Лігнінова проба. Використовується для експрес-аналізу. Проводять на деревині або невибіленому газетному папері, при нанесенні на які сульфаніламіду або іншої речовини з первинною ароматичною аміногрупою й 1 краплі хлористоводневої кислоти з'являється оранжево-червоне забарвлення. У результаті гідролізу лігніну утворюються ароматичні альдегіди, які реагують з первинною ароматичною аміногрупою з утворенням шиффових основ.

9. Для ідентифікації сульфанілакупрумув використовують УФ- та ІЧспектроскопію.

Методи кількісного визначення сульфаніламідів

1. Більшість лікарських засобів цієї групи визначають методом нітритометрії. Речовину титрують натрію нітритом у кислому середовищі в присутності каталізатора калію броміду при температурі не вище за 20оС. Індикатори - внутрішні або зовнішні; s=1:

2. Алкаліметрія. Грунтується на кислих властивостях сульфамідної групи. Кислотні форми титрують розчином натрію гідроксиду в присутності індикатору тимолфталеїну; s=1:

Оскільки натрієва сіль легко гідролізується з утворенням лугу, результати виходять занижені. Тому важливий оптимальний вибір розчинника, який слід здійснювати з урахуванням констант дисоціації (Ка). Лікарські речовини з Ка = 10-7 -10-8 (норсульфазол) розчиняють у водноацетоновому розчині або в спирті. Лікарські речовини з Ка = 10-9 (фталазол, фтазин і салазопіридазин) титрують тільки в неводних розчинниках (диметилформамід), титрант - розчин натрію гідроксиду в суміші бензолу і метанолу. Лікарські речовини з ще меншою константою, кислотні властивості яких виражені слабо, натрію гідроксидом не титруються.

3. Ацидиметрія. Натрієві солі сульфанілакупрумув можна титрувати кислотою в спиртово-ацетоновому середовищі, індикатор - метиловий оранжевий; s=1:

4. Броматометрія. Метод грунтується на реакції галогенування сульфаніламідних лікарських речовин. Титрованим розчином є калію бромат. Надлишок брому визначається йодометрично, індикатор - крохмаль; s=1,5:

5. Йодохлорометрія. Полягає в галогенуванні лікарських речовин титрованим розчином йодмонохлориду, надлишок якого визначають йодометрично; s=1/2:

6. Аргентометрія. Деякі сульфаніламіди можуть утворювати солі при взаємодії із аргентуму нітратом (наприклад, норсульфазол).

Для зниження концентрації іонів гідрогену, які роблять реакцію оборотною і розчиняють осад, титрування проводять у присутності натрію тетраборату, індикатор - калію хромат (метод Мора); s=1.

7. Фотоколориметрія. Грунтується на здатності сульфаніламідних лікарських засобів утворювати азобарвники.

8. Спектрофотометричні методи кількісного визначення.

Окремі представники лікарських засобів похідних амідів сульфанілової кислоти

Застосування. Хіміотерапевтичні лікарські засоби для лікування захворювань, викликаних стрептококами, гонококами, менінгококами, стафілококами, кишковою паличкою. Фармакологічна активність сульфанілакупрумув пояснюється теорією конкурентного антагонізму. Їх дія заснована, головним чином, з порушенням утворення мікроорганізмами необхідних для розвитку ростових факторів - фолієвої і дигідрофолієвої кислот та інших речовин, у молекулу яких входить п-амінобензойна кислота. Сульфаніламідні лікарські засоби за хімічною будовою близькі до ПАБК. Вони використовуються мікробною клітиною замість ПАБК і тим самим порушують в ній хід обмінних процесів. Сульфаніламіди мають бактеріостатичну дію.

Стрептоцид (Streptocidum)

Властивості. Білий кристалічний порошок без запаху. Мало розчинний у воді, легко розчинний в киплячій воді, в розведеній хлористоводневій кислоті, розчинах натрію гідроксиду, ацетоні, важко розчинний в спирті, практично нерозчинний в ефірі і хлороформі.

Ідентифікація. 1. При нагріванні з гідроксидом натрію відчувається запах аміаку:

2. Лікарська речовина дає реакції на первинну ароматичну аміногрупу.

3. Плав синьо-фіолетового кольору, відчувається запах аніліну і аміаку.

4. При дії окиснювачів (водню пероксиду і феруму (ІІІ) хлориду) з'являється червоно-фіолетове забарвлення.

Кількісне визначення. Нітритометрія або інші методи визначення сульфанілакупрумув, крім алкаліметрії.

Зберігання. У добре закупореній тарі.

Застосування. Для лікування ангіни, бешихи та інших кокових інфекцій.

Стрептоцид розчинний (Streptocidum solubile)

Властивості. Білий кристалічний порошок. Розчинний у воді, практично не розчинний в ефірі і хлороформі.

Ідентифікація. 1. Не утворює азобарвник в звичайних умовах (після кислотного гідролізу утворює азобарвник вишнево-червоного кольору).

2. Субстанція дає реакції на натрій.

3. При нагріванні з кислотою сульфатною концентрованою в присутності кислоти саліцилової з'являється малинове забарвлення (реакція на формальдегід). Одночасно виділяється сірчистий газ, який можна виявити по виділенню йоду після додавання калію йодату.

Випробування на чистоту. Натрію сульфіт. Визначають йодометрично, індикатор - крохмаль:

Na2SO3 + I2 + H2O 2NaI + H2SO4

Кількісне визначення: Нітритометрія після лужного гідролізу.

Зберігання. У добре закупореній тарі.

Застосування. Для лікування ангіни, бешихи та інших кокових інфекцій.

Сульфацил-натрій (Sulfacylum-natrium) Альбуцид (Albucid-natrium)

Властивості. Білий, кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, практично нерозчинний в спирті, ефірі, хлороформі, ацетоні.

Ідентифікація. 1. Субстанція дає характерні реакції на первинну ароматичну аміногрупу.

2. Субстанція дає реакції на натрій.

3. З купруму (ІІ) сульфатом утворює осад блакитно-зеленого кольору, що не змінюється при стоянні.

4. У результаті кислотного гідролізу відчувається запах оцтової кислоти, яку визначають за утворенням етилацетату:

Кількісне визначення. Нітритометрія, а також інші методи визначення сульфанілакупрумув.

Зберігання. У тарі, що вберігає від дії вологи і світла.

Застосування. Широко використовується в офтальмології у вигляді очних крапель при гнійних виразках рогової оболонки ока.

Сульгін (Sulginum)

Властивості. Білий дрібнокристалічний порошок без запаху. Дуже мало розчинний у воді, мало розчинний у спирті й ацетоні. З кислотами хлористоводневою і азотною розведеними утворює солі, розчинні у воді

Ідентифікація. 1. Плав фіолетово-червоного кольору, відчувається запах аміаку (відмінність від інших сульфанілакупрумув, за винятком уросульфану):

2. Сульгін, на відміну від уросульфану, не взаємодіє з лугами. Лікарський засіб збовтують з 0,1 М розчином натрію гідроксиду і додають 2-3 краплі фенолфталеїну - з'являється малинове забарвлення.

3. При нагріванні лікарського засобу з натрію гідроксидом виділяється аміак:

Кількісне визначення. Нітритометрія або інші методи визначення сульфанілакупрумув, окрім алкаліметрії.

Зберігання. У добре закупореній тарі.

Застосування. Активний препарат для лікування кишкових інфекцій, наприклад, дизентерії.

Висновок

Сульфаніламідні препарати - перші хіміотерапевтичні протибактеріальні засоби широкого спектру дії - є похідними аміду сульфанілової кислоти.

Сучасні сульфаніламідні препарати мають спільний спектр і механізм протимікробної дії. Вона ґрунтується на конкурентному антагонізмі сульфаніламідних засобів і параамінобензойної кислоти.

Список використаної літератури

1. Державна Фармакопея України. - 1-е вид. -Х.: PIPER, 2001. - 531 с.

2. Державна Фармакопея України. - 1-е вид. Доповнення 1-Х.: PIPER, 2004. - 494 с.

3. Державна Фармакопея України. - 1-е вид. Доповнення 2-Харків: Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр”, 2008. - 620 с.

4. Фармацевтична хімія. Підручник для вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-тів вищ. мед. навч. закл. ІІІ- ІV рівнів акредитації /За загальною редакцією П.О. Безуглого. - Вінниця, Нова книга, 2008. -560 с.

5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - В 2 ч. Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. - Пятигорск, 1996. - 608 с.

6. Бєліков В.Г. Фармацевтична хімія.- М .: Вища школа, 2005. - 632 с.

7. Фармацевтична хімія./Навчально-методичний посібник, під. ред. Гусєвої Л.І ./.- Воронеж, 2006 р 78 с.

8. Харкевич Д.А. «Фармакологія» .- М .: Геотар Медіа, 2006 р 750 с

9. Державний реєстр лікарських засобів.- М., 2004. - +1202 с.

10. Машковский М.Д. «Лікарські засоби» .- М .: ТОВ «Нова хвиля», 2002 р Т.1-2.

11. Солодунова Г.Н.// Навчально-методичний посібник: Волгоград, 2012.- 57 с.

Размещено на Allbest.ru