Контроль качество производных сульфанильамидов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Тверской области

Государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение

«Тверской медицинский колледж»

Контроль качество производных сульфанильамидов

Автор работы:

Жураев Бахтиёр Уктамжонович

Специальность: 33.02.01 ФАРМАЦИЯ

№ группы: 442

Руководитель: Хамидуллина З.Д.,

преподаватель высшей квалификационной

категории ГБПОУ «Тверской медицинский колледж», г. Тверь.

Тверь-2020

ВВЕДЕНИЕ

Сульфаниламидные препараты - это группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней. Сульфаниламидные препараты были открыты немецкой корпорацией "И.Г. Фарбениндустри" в ходе исследований азокрасителей - синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В 1932 "И.Г. Фарбениндустри" запатентовала несколько азокрасителей, в том числе пронтозил. Фармаколог Г. Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации, обнаружил, что пронтозилом можно вылечить мышей, инфицированных бактериями; после этого он немедленно приступил к изучению как пронтозила, так и других азокрасителей в качестве средств лечения инфекционных болезней человека, и в итоге показал, что они действительно эффективны. В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. За открытие пронтозила (известного также как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине. Начиная с 1930-х годов были синтезированы тысячи различных сульфаниламидов. Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил).

Актуальность моей дипломной работы состоит в том, что данная группа лекарственных средств широко применяются в медицине. В основе лечебного действия сульфаниламидов лежит их способность подавлять рост бактерий, поэтому контроль качество сульфаниламидов приобретает особое значение.

Объекты исследования: лекарственные средства, сульфацида натрия.

Предмет исследования: контроль качества лекарственных средств, сульфацида натрия.

Цель: обобщение контроля качества лекарственных средств, сульфацида натрия.

Задачи:

В щелочной среде (pH=10) преобладает свободный амин, соль диазония инактивируется вследствие образования диазонат-иона:

Оптимальное условие азосочетания: pH = 9. На первой стадии идёт диазотирование в среде соляной кислоты, а затем реакция азосочетания с фенолами в слабощелочной среде:

Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой дают эту реакцию после предварительного гидролиза, который проводят нагреванием с разведенной хлороводородной кислотой.

В качестве азосоставляющего может выступать амин, который в оптимальной области pH = 5-7 образует с солью диазония азокраситель основного характера. Наиболее широкое применение в качестве реагента нашел дихлорид N-(1-нафтил)-этилендиамин: реагент Братонна-Маршал-ла. Замещение может идти как в положение 2, так и в положение 4:

1.2 Реакции, обусловленные сульфогруппой

Все сульфаниламидные препараты имеют в своем составе серу сульфамидной группы. Для открытия серы, необходимо окислить органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом сера переходит в сульфогруппу, которую легко можно обнаружить с раствором хлорида бария:

1.3 Реакции, обусловленные амидной группой

Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2 и др.). Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещества, растворимые и нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфаниламидного препарата различный, что дает возможность отличать один препарат от другого. Последнее характеризует эту реакцию как частную, определяющую индивидуальность препарата.

Реакция выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов. Поэтому сульфаниламиды, представляющие кислую форму, нейтрализуют щелочью, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует избегать избытка щелочи, так как в этом случае может образовываться гидроокись металла, которая будет маскировать основную реакцию.

ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание.

На характер протекания реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не растворяются в воде.

Реакция с сульфатом меди (II), как и с хлоридом кобальта (II), может быть использована для отличия сульфаниламидов друга от друга.

Например, норсульфазол с раствором сульфата меди (II) образует грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый, а стрептоцид - зеленоватый с голубым оттенком осадок.

С солями серебра вещества данной группы образуют соединения в виде белого осадка. Реакция протекает количественно.

Реакция с нитропруссидом натрия

Растворы сульфамидов в растворах щелочей при добавлении 1%-го раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной кислотой образует окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок.

Гидролиз сульфаниламидов

Гидролитическое расщепление - одна из характерных реакций, подтверждающая природу сульфаниламидов. При этом гидролитическое расщепление легче происходит в кислой среде; щелочной гидролиз затруднен вследствие образования аниона, препятствующего атаке гидроксид-иона. При гидролизе образуются продукты расщепления по сульфамидной группе. При гидролизе норсульфазола образуется 2-аминотиазол с температурой плавления t пл. = 87 - 90°C.

сульфацид натрий гидролиз сульфаниламид

1.4 Реакции, обусловленные ароматическим ядром

Электрофильное замещение

Имея активированное ароматическое ядро сульфаниламиды могут: галогенироваться, нитроваться, сульфироваться.

Для фармацевтического анализа имеет значение нитропроизводные сульфаниламидов, поскольку окрашены в желтый цвет, и бромпроизводные, которые не растворимы в воде и выпадают в осадок.

Аминогруппа сульфаниламидного препарата - электронодонорный ориентант Й рода, активирующий бензольное кольцо в реакции SE.

Бромирование сульфаниламидов раствором брома приводит к замещению водородов в орто-положение к аминогруппе на бром и образованию осадков белого цвета:

При нитровании образуется динитропроизводное, окрашенное в жёлтый цвет. При последующем добавлении раствора щёлочи интенсивность окраски увеличивается, что происходит вследствие образования аци-соли:

Пиролиз сульфаниламидов

При нагревании сухого порошка сульфаниламидных препаратов образуются различные кристаллические возгоны и плавы, окрашенные в большинстве случаев в темно-бурый цвет. Исключение составляют: стрептоцид, сульгин и уросульфан, плавы которых окрашены в фиолетово-красный цвет.

Если в молекуле препарата имеется сера в гетероциклическом ядре (фталазол, этазол..) при пиролитическом расщеплении выделяется газооб-разный продукт, в данном случае сульфидная сера H2S, который можно определить по запаху или по почернению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца Pb(CH3COO)2.

При пиролизе сульфаниламидов, не содержащих серу в ядре (сульфадимезин, сульфацил.), образуется диоксид серы SO2.

1.5 Физико-химические методы идентификации

Характерные особенности имеют УФ-спектры растворов сульфаниламидов. Они широко применяются для идентификации и количественного спектрофотометрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода, 0,01 М и 0,002 М растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты и др. Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфаниламид и сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).

Для сульфалена и сульфадиметоксина ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов по сравнению с кислыми растворами той же концентрации. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у сульфадиметоксина - один минимум поглощения при 260 нм и два максимума при 253 и 268 нм. Одновременно измеряют дифференциальные УФ-спектры кислых растворов сульфалена и сульфадиметоксина относительно щелочных. Они имеют по одному максимуму поглощения: при 289 нм - у сульфалена, при 288 нм - у сульфадиметоксина.

Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле азогрупппы, имеют в видимой области спектра (400-600 нм) азопроизводные сульфаниламидов. Их используют для идентификации и количественной оценки. Так, салазодин идентифицируют по наличию максимума поглощения в области 457 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия).

Известны многочисленные методики фотоколориметрического определения сульфаниламидов, в т.ч. в крови и моче, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, продуктов диазотирования с роданинами, а также индофенольной реакции (с хлораминами, гипохлоритом натрия) и др. Для испытания на подлинность сульфаниламида и фталилсульфатиазола применяют ИК-спектроскопию в области 4000-400 см-1. Идентифицируют по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.[6,9,12]

2. Количественное определение

2.1 Нитритометрия

Этот метод рекомендуется НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

ФС устанавливает нитритометрию для количественного определения: сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфодиметоксина, сульфалена. Титрант - нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии KBr при 18-20 єС или при 0-10 єС. KBr катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

нитритометрия сульфаниламидный препарат броматометрия

2.2 Нейтрализация

Используется для количественного определения сульфаниламинов и их солей. Метод основан на способности сульфаниламидов образовывать соли со щелочами (Jnd - фенолфталеин или тимоловый синий):

2.3 Неводное титрование

Метод неводного титрования в среде диметилформамида. ФС рекомендует для определения фталилсульфатиазола и салазодина, имеющих очень слабо выраженые кислотные свойства. Титрант - раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Фталилсульфатиазол в неводной среде титруется 0,1 М раствором гидроксида натрия как двухосновная кислота:

2.4 Ацидиметрия

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде. Индикатор метиловый-оранжевый. Например, альбуцид титруется по схеме:

2.5 Куприметрия

В основе метода лежит реакция взаимодействия сульфаниламидов с ионами меди (II). Титруют в фосфатной или боратной буферной системе с визуальной фиксацией точки эквивалентности.

2.6 Броматометрия

Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титрант - раствор бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечивании брома или изменения окраски индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании иодометрически (Jnd - крахмал):

2.7 Йодхлорметрия

Метод основан на реакции галогегнирования. Иодирование осуществляется с помощью титрованного раствора иодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают иодометрически:

2.8 Гравиметрический метод

Для количественного определения используют реакцию минерали-зации сульфамидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси сульфатов 30%-ным раствором перекиси водорода в присутствии следов хлорида железа (III). В результате получается светлая прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество сульфат-ионов. Последние осаждаются раствором хлорида бария, осадок фильтруется, промывается, сушится до постоянного веса, взвешивается и пересчитывается на препарат.

2.9 Фотоколориметрический метод

Метод основан на способности сульфаниламидов давать окрашенные продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного метода могут быть использованы и реакции образования азокрасителей. Сравнивая интенсивность окраски со стандартным раствором, можно судить о количественном содержании вещества в препарате.

2.10 Спектрофотометрический метод

Для фотометрического титрования сульфаниламидов использованы сульфат меди (II) и вольфрамат натрия. [3,4,9,12,13]

3. Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют pH среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), стрептоцид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примесей фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляется титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическими методами.

Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в стрептоциде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов[1,4].

Размещено на Allbest.ru