Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Глава 1. Классификация дескрипторов

Глава 2. Представители

2.1. Дескрипторы элементного уровня

2.2. Дескрипторы структурной формулы

2.3.Дескрипоры электронной структуры молекул

2.4. Дескрипторы молекулярной формы

2.5. Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий

2.6. Индикаторные дескрипторы

Глава 3. Современные программы для расчета дескрипторов

Заключение

Литература



Введение

молекулярный дескриптор молекула

Набор независимых параметров, которые характеризуют электронные, структурные_, геометрические или иные особенности молекул, называют молекулярными дескрипторами.

Молекулярные дескрипторы являются численными характеристиками структурных особенностей молекул, отвечающих за проявление отдельных химических и физико-химических свойств. Дескрипторы могут быть классифицированы на экспериментально измеряемые (примерами таких дескрипторов могут быть у-константы Л. Гаммета и параметры, предложенные К. Хэншем) и рассчитанные на основе различных теоретических представлений. [1]

Такими дескрипторами, в частности, являются индексы реакционной способности (ИРС), основанные на DFT (дискретное преобразование Фурье). В настоящее время они используются в самых различных областях химии, включая диагностику механизмов органических реакций и для описания химической активности органических соединений. К ним относятся жесткость (з), поляризуемость (или мягкость) (S), электрофильность (щ), электронный химический потенциал (µ), а также ИРС, описывающий динамику передачи электронной плотности на электрофил с реакционного центра субстрата (донора) в процессе электрофильной атаки, называемый функцией Фукуи (FF). Аналогично нуклеофильность определяется индексом нуклеофильности. [1]

Молекулярный дескриптор - численная величина, характеризующая молекулу (или химический объект). Примеры: молекулярная масса, объем молекулы, число ОН-групп.



Глава 1. Классификация дескрипторов

Математические требования к дескрипторам:

1. Инвариантность по отношению к маркировке и нумерации атомов в молекуле. Это означает, что значение молекулярного дескриптора не должно зависеть от способа обозначений или нумерации атомов.[1]

2. Инвариантность по отношению к преобразованиям вращения и трансляции. Это означает, что значение молекулярного дескриптора не должно зависеть от положения молекулы по отношению к каким-либо фиксированным осям. [1]

3. Молекулярный дескриптор должен рассчитываться математическим выражением, все составляющие которого должны быть определенными и с очевидностью доступны из молекулярной структуры. [1]

4. Значения дескрипторов должны находиться для ряда изучаемых соединений в приемлемом числовом интервале, избегая исключительных значений.[1]

Желательные свойства молекулярных дескрипторов:[1]

- простота,[1]

- структурная интерпретируемость,[1]

- особая связь с какими-либо другими дескрипторами, [1]

- хорошая связь по крайней мере с одним физико-химическим свойством или одним видом биологической активности,[1]

- постепенное изменение значений дескриптора при постепенном изменении структуры молекул,[1]

- возможность рассчитывать без привлечения экспериментально измеряемых свойств,[1]

- должны не ограничиваться в своем применении каким-либо узким классом соединений,[1]

- должны иметь некоторую дискриминирующую силу для изомеров,[1]

- должны позволять обратимое декодирование (от дескриптора к структуре).[1]

Существующие наборы молекулярных дескрипторов могут быть условно разделены на следующие категории:[2]

1) Фрагментные дескрипторы существуют в двух основных вариантах - бинарном и целочисленном. Бинарные фрагментные дескрипторы показывают, содержится ли данный фрагмент (подструктура) в структурной формуле (т.е. содержится ли данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение), тогда как целочисленные фрагментные дескрипторы показывают, сколько раз данный фрагмент (подструктура) содержится в структурной формуле (то есть сколько раз содержится данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение). Уникальная роль фрагментных дескрипторов заключается в том, что, они образуют базис дескрипторного пространства, то есть любой молекулярный дескриптор (и любое молекулярное свойство), являющийся инвариантом молекулярного графа, может быть однозначно разложен по этому базису. Кроме моделирования свойств органических соединений, бинарные фрагментные дескрипторы в форме молекулярных ключей (скринов) и молекулярных отпечатков пальцев применяются при работе с базами данных для ускорения подструктурного поиска и организации поиска по подобию.[2]

2) Топологические индексы - инвариант молекулярного графа в задачах компьютерной химии, некоторое (обычно числовое) значение (или набор значений), характеризующее структуру молекулы. Обычно топологические индексы не отражают кратность химических связей и типы атомов (C,N,O и. т.д.), атомы водорода не учитываются.[2]

3) Физико-химические дескрипторы - это числовые характеристики, получаемые в результате моделирования физико-химических свойств химических соединений, либо величины, имеющие четкую физико-химическую интерпретацию. Наиболее часто используются в качестве дескрипторов: липофильность (LogP), молярная рефракция (MR), молекулярный вес (MW), дескрипторы водородной связи, молекулярные объемы и площади поверхностей.[2]

4) Квантово-химические дескрипторы - это числовые величины, получаемые в результате квантово-химических расчетов. Наиболее часто в качестве дескрипторов используются: энергии граничных молекулярных орбиталей (ВЗМО и НСМО), частичные заряды на атомах и частичные порядки связей, индексы реакционной способности Фукуи (индекс свободной валентности, нуклеофильная и электрофильная суперделокализуемость), энергии катионной, анионной и радикальной локализации, дипольный и высшие мультипольные моменты распределения электростатического потенциала.[2]

5) Дескрипторы молекулярных полей - это числовые величины, аппроксимирующие значения молекулярных полей путем вычисления энергии взаимодействия пробного атома, помещенного в узел решетки, с текущей молекулой. На построении корреляций между значениями дескрипторов молекулярных полей и числовым значением биологической активности при помощи метода частичных наименьших квадратов (Partial Least Squares - PLS) основаны методы 3D-QSAR, наиболее известным из которых является CoMFA.[2]

6) Константы заместителей впервые были введены Л. П. Гамметом в рамках уравнения, получившего его имя, которое связывает константы скорости реакции с константами равновесия для некоторых классов органических реакций. Константы заместителей вошли в практику QSAR после появления уравнения Ганча-Фуджиты, связывающего биологическую активность с константами заместителей и значением липофильности. В настоящее время известно несколько десятков констант заместителей.[3]

7) Фармакофорные дескрипторы показывают, могут ли простейшие фармакофоры, состоящие из пар или троек фармакофорных центров со специфицированным расстоянием между ними, содержатся внутри анализируемой молекулы.[2]

Фармакофор - это набор пространственных и электронных признаков, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со специфической биологической мишенью, которые могут вызывать (или блокировать) ее биологический ответ. Под фармакофорными признаками обычно понимаются фармакофорные центры и интервалы расстояний между ними, необходимые для проявления данного типа биологической активности. Типичными фармакофорными центрами при этом являются: гидрофобные области, ароматические кольца, доноры и акцепторы водородной связи, анионные и катионные центры.[2]

8) Дескрипторы молекулярного подобия указывают на меру сходства (молекулярного подобия) с соединениями из обучающей выборки.[7]

Так же возможны другие типы классификации дескрипторов, но будут представлены только три.[8]

В первом типе дескрипторы делятся на чистые (описывающие какой-либо один эффект межатомных взаимодействий) и композитные (описывающие два и более эффектов). Среди композитных дескрипторов выделяют еще два типа: уникомпозитные (описывающие эффект одного и того же типа) и мультикомпозитные ( описывают сумму эффектов различных типов).[7]

Второй тип классификации - способы оценки дескрипторов. Бывает двух типов: экспериментальный и теоретический.[7]

Третий тип классификации основывается на учете эффекта, который описывает данный дескриптор. Предлагается рассматривать три категории эффектов: электронные (электрические), стерические и межмолекулярные. Частным случаем использования этого типа является уравнение Ганча, которое описывает биологическую активность как функцию констант Гаммета(электронный эффект), Тафта ( стерические эффекты) и констант гидрофоности ( транспортные эффекты за счет межмолекулярных взаимодействий). [7]

Рис.1. Информационное содержание дескрипторов молекулярной структуры.

Молекулярные дескрипторы принято классифицировать в соответствии с тем, на каком уровне они описывают структуру молекул: элементарный уровень, двумерная структура, трехмерная структур, объёмные свойства, стереодинамическая структура, стереоэлектронная структура, взаимодействие с окружением.[7,8]

Как видно из рис. 1 информационное содержание каждого уровня включает информационное содержание предыдущего уровня ( т.е. дескрипторы структурной формулы включают в себя информацию о дескрипторах элементарного уровня, а дескрипторы межмолекулярных взаимодействий включают в себя информацию всех предыдущих уровней). Иногда, дескрипторы могут и не содержать информацию предыдущих уровней (чаще всего это относится к таким дескрипторам межмолекулярных взаимодействий, как поляризованность, гидрофобность, т.к. не содержат информацию трехмерной структуры), при этом указанный метод к классификации дискрипторов является наиболее подходящим к описанию их сложности и , следовательно, является наиболее оптимальным при анализе. Следует отметить, что каждый из описанных дескрипторов может описывать как молекулу в целом, так и ее отдельную часть. [6,7]



Глава 2. Представители

2.1 Дескрипторы элементного уровня

Брутто-формула содержит информацию о типах атомов входящих в молекулу, и числе атомов каждого типа. Единственных свойством, которое можно точно рассчитать на основании брутто-формулы является молекулярная масса, которую можно рассматривать как дескриптор элементного уровня. Другим дескриптором данного уровня является число атомов какого либо типа.[4]

Такие величины не характеризуют структуру молекулы, поэтому вряд ли могут служить универсальными параметрами, описывающими молекулярные свойства. Тем не менее, эти величины прекрасно справляются с проблемой описания ряда свойств молекул простого строения. [4,7]

Так, например, число углеродных атомов в насыщенных углеводородах нормального строения (N.) линейно связано с теплотой сгорания (ЛН°₉₈) и с высокой точностью описывается простым уравнением:

ш°_2% = 237.9 + 660.0 - N_C (кДж/моль).[4]

2.2 Дескрипторы структурной формулы

Структурная формула является наиболее распространённым способом описания химического соединения. Как модель молекулярной структуры, такая формула содержит элементы аналоговых, иконических и абстрактных моделей и является основой для конструирования различных видов дескрипторов.[9]

Топологические дескрипторы (индексы) рассчитываются на основе описания структурной формулы, при помощи молекулярного графа G, который представляет собой двумерное отображение молекулы (роль вершин играют атомы, а ребра - химические связи между молекулами). При этом рассматривают скелетные атомы (т.е. без атомов водорода) и связи между ними. Для оценки топологических индексов чаще всего используется матричный вид графов. Наиболее используемыми являются: матрица смежности A(G) и матрица расстояния D(G). При этом элементы матрицы смежности a_ij равны либо единице, либо нулю, в зависимости от того, связана ли вершина i графа G ребром с вершиной j. Число единиц в i-ой строке и j-ом столбце равно степени вершины. Каждый элемент в матрице расстояний D(G) представляет собой число ребер, соединяющих вершину i с вершиной j наикротчайшим путем, и обозначающийся как d_ij. Матрицы смежности и расстояний рассмотрим на примере пентана, 2-метилпентана, циклопентана и фурана представлены на рис.2. сразу можно отметить, что матрицы для двух последних веществ идентичные следствии идентичности их графов.[5,8]

Рис.2. Матрицы смежности и расстояний

Наиболее распространенными топологическими индексами, которые рассчитываются на основе матрицы смежности, являются индексы Плата F(G) (равен сумме степеней каждого ребра в графе G); индекс Гордона - Скантлбери Y(G) (равен числу путей длины 2);индекс полной смежности A'(G) (равен сумме всех ненулевых элементов матрицы смежности); индекс Виннера W(G); число полярности P(G); индекс суммы расстояний S(G); связность по сумме усредненных расстояний J(G); полином Альтенбурга б(G); индекс среднеквадратичных расстояний D⁽²⁾(G); индекс расстояний между вершинами VDI(G); индекс Хосойи Z(G); полином расстояний Z'(G); индекс связности Рандича ч(G).[4,10]

Указанные матрицы и топологические индексы показывают только топологические особенности молекул, не учитывая типы атомов и реальные расстояния между ними. А факт того, что произошло полное совпадение матриц смежности и расстояний у указанных выше циклопентана и фурана, показывает несовершенство такого метода описаний структур. [3,7]

Рис. 3. Элементы описания молекулярной структуры на основе структурной формулы

Один из способов сравнения молекулярных структур в топологическом приближении состоит в подсчете для каждой из них числа структурных фрагментов определенного типа и последующее сравнение этих величин. Поскольку структурные фрагменты одного типа могут различаться между собой по какому-либо признаку, их можно далее классифицировать с различной степень. детализации. Предположим, что для такой классификации выбран некоторый критерий, который приводит к разбиению множеств выбранных структурных фрагментов X, состоящего из з элементов, на k классов эквивалентности Х. С каждым набором чисел ( n₁... n) связана определенная информация о структуре молекулы, которая может быть охарактеризована количественно. Величину n_1/ n можно рассматривать как вероятность нахождения в структурной формуле рассматриваемой молекулы фрагмента из класса Х. Поэтому для количественной оценки информации о структуре молекулы, содержащейся в набор чисел (n₁... n), используют энтропию распределения вероятностей I' и связанную с ней величину I=nI', которые вычисляют по следующим формулам:

[10]

2.3 Дескрипоры электронной структуры молекул

На дескрипторах электронной структуры молекул, широко применяемых в рамках QSPR-исследований, остановимся подробнее. Анализу возможностей таких дескрипторов в построении устойчивых прогностических моделей посвящен обзор. Дескрипторы этого класса получают путем расчетов электронных и энергетических характеристик молекул, в частности: зарядов на атомах, энергий высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО, или HOMO) - Евзмо и низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО, или LUMO) - Енсмо, дипольного момента и других родственных ему дескрипторов.[11]

В квантово-химических расчетах сложных молекул используются атомные и молекулярные квантово-химические дескрипторы.[11]

Заряды на атомах - наиболее часто используемые квантово-химические дескрипторы для нахождения взаимосвязей структура-свойство. Если разделить химические взаимодействия на электростатические и ковалентные, то заряды на атомах будут характеризовать электростатическую составляющую внутримолекулярных взаимодействий. Полный заряд на молекуле можно рассматривать как ненаправленный дискриптор , в то время как ?- и р- элекронные плотности характеризуют возможную ориентацию химических взаимодействий, именно по этой причине их можно считать дескрипторами направленного действия.[5,7]

Молекулярные рефракции (молярная рефракция), характеризует (как и показатель преломления n) способность вещества преломлять свет, но, в отличие от n, практически не зависит от плотности, агрегатного состояния и температуры вещества. Молекулярная рефракция R связывает электронную поляризуемость частиц вещества (молекул, ионов, атомов) б_эл с его показателем преломления n. Основная формула для молекулярной рефракции имеет вид:[8]

R=n2?1n2+2?Mс=(4/3)рN_Aб_эл ,

где M - молекулярная масса вещества, с - его плотность, N_А - число Авогадро. Эта формула эквивалентна Лоренца - Лоренца формуле, но во многих случаях более удобна для практических применений. Молекулярная рефракция сложного соединения часто можно представить как сумму «рефракций» входящих в него атомов и молекул. Это свойство аддитивности молекулярной рефракции позволяет применять рефрактометрические методы для исследования структуры соединения, определения состава смеси и т. п.[5,8]

Наиболее разработанными и наиболее важными для исследования органических веществ являются закономерности в изменениях показателя преломления в зависимости от состава и строения вещества. Показатель преломления является одной из констант, хорошо характеризующих чистоту и индивидуальность жидких органических веществ.[5]

Исследования Ландольта, Брюля и Канноникова показали, что молекулярная рефракция органических веществ, так же как и молекулярный объем, может быть выражена суммой величин атомных рефракций, изменяющихся на определенную величину в зависимости от характера связей атомов Так, например, атомная рефракция углерода (для желтой линии D натрия), равная 2,418, при условии, что атом углерода связан с другими атомами лишь простыми связями, увеличивается на определенную величину, если этот атом связан с другим углеродным атомом кратной связью. При наличии в молекуле кратных связей к молекулярной рефракции, вычисленной из атомных рефракций, добавляют соответствующий инкремент на каждую кратную связь. Для ацетиленовой связи этот инкремент больше, чем для этиленовой.[5,6]

Чаще всего рефракция определяется для желтой линии D натрия; очень часто она определяется также для линий водорода Нб, Hв и Нг. В настоящее время имеется несколько систем величин атомных рефракций, созданных разными исследователями на основании экспериментальных данных.[7]

Энергия высшей занятой (Е_НОМО) и низшей незанятой (Е_LUMO) молекулярных орбиталей - дескрипторы, которые также часто используются в расчетах электронной структуры молекул. Известно, что в ряде случаев значения Е_НОМО прямо коррелируют с потенциалом ионизации (I) и характеризуются восприимчивостью молекулы к электрофильным атакам. В это же время значения Е_LUMO коррелируют с величиной сродства к электрону (А) и характеризуют восприимчивость молекулы к нуклеофильным атакам. Так что стоит запомнить, что I и А могут быть использованы в качестве самостоятельных дескрипторов электронных структур. Меру стабильности молекулы, считается, отражает разность Е_НОМО и Е_LUMO. Понятия жесткости и мягкости молекул связанны именно с этими дескрипторами электронных структур.[7]

Естественными химическими дескрипторами являются структурные элементы молекул, которые могут быть выделены различными способами. К таким дескрипторам обычно относят не только атомы периодической системы элементов, но и соответствующие функциональные группы, атомы в различных гибридных состояниях и т. д.[8]

Довольно часто в качестве квантовохимического дескриптора применяется полярность молекулы, описываемая ее дипольным моментом. Родственными данному дескриптору являются: топологический электронный индекс, локальный дипольный индекс, тензор квадрупольного момента и др.[7]

Полярной молекулы описывается ее дипольным моментом (m). значение этого дескриптора может определяться как экспериментально, так и рассчитано при помощи какого-либо квантово-химического метода. Данный дескриптор достаточно широко используется при определении взаимосвязи структура-действие в молекуле. Только при векторном сложении нескольких полярных групп в молекуле может получиться небольшая величина. Именно по этой причине на ряду с дипольным моментом используются значения наибольшей разности зарядов между атомами в молекуле, топологические электронные дескрипторы, так же локальные дипольные индексы и др.[10]

2.4 Дескрипторы молекулярной формы

Дескрипторы молекулярной формы используют для учета пространственной структуры молекул (и в первую очередь их конформационной подвижности) при выявлении взаимосвязей структура - свойство. В настоящее время существует ряд методов оценки дескрипторов данного вида: метод дистанционной геометрии, модель связывающей стороны, гипотетическая решетка активной стороны и др.[8]

Геометрические дискрипторы - это параметры молекулы, которые характеризуют ее геометрию и форму молекул. Среди таких параметров эффективная площадь поверхности молекулы и молекулярный объем. [7,8]

Обычно эти величины находятся с помощью соответствующих аддитивных схем, построенных на данных о ван- дер-ваальсовых радиусах молекул.

Геометрические дескрипторы кодируют общую форму и размер молекулы, представляя её пространственную форму.[9]

Описание трехмерной структуры молекул каким-либо одним количественным дескриптором( или набором дескрипторов) - сложная задача. В 1976 г. Верлуп в соавторстве предложил набор их пяти констант, которые высчитывались исходя из данных стандартных длин связи и валентных углов. [7]

Главная проблема, возникающая при сравнении параметров трехмерных структур различных соединений сводится к их конформационной подвижности. С появлением каждой новой оси внутреннего вращения экспоненциально возрастает число возможных конформаций, поэтому требуются определенные ограничения и процедуры отбора реальных конформаций и дальнейшего сравнения их форм. Существует ряд методов оценки дескрипторов молекулярных форм.[5]

Метод дистанционной геометрии развивается с конца 70-х годов и постоянно совершенствуется, но при этом есть точные шаги, которые выполняются.[7]

1. Генерация трехмерной структуры рассматриваемых соединений (строится на основе кристаллографических данных о длинах связи и валентных углов).[7]

2. Приписывание атомам в молекулах определенных физико-химических свойств.[7]

3. Оценка низкоэнергетических областей конформационного пространства для каждого из рассматриваемых соединений.[9]

4. Определение возможных геометрических наложений на базовую структуру (сравниваются все возможные комбинации трех молекул в базовой структуре и рассматриваемой молекуле, после нахождения удачного наложения расстояний между тремя атомами рассматриваемой молекулы, ее фиксируют и переходят к другой группе атомов).[7]

5. Анализ большого числа «хороших» наложений на базовую структуру рассматриваемой молекулы позволяет сопоставить молекулярные формы рассматриваемых соединений, при этом появляется представление о дескрипторах молекулярной формы.[7]

Модель связывающей стороны. Этот метод позволяет рассматривать связывающую сторону возможного рецептора не в виде точек, а в виде непрерывных областей, занимающих всё пространство. В этом случае каждый атом рассматриваемой молекулы должен всегда находиться в одной( и только в одной) области, а модель связывающей стороны должна включать перечень областей (дескрипторов), в которых локализован каждый атом.[7,8]

Рис.4. Модель связывающей стороны для соединений проявляющих конкурентные свойства по отношению к протеину (а) и модель оптимального связывания для бензопирена (b).

Анализ молекулярной формы. Процедура сравнения молекул состоит из шести последовательных этапов:[7]

1. Конформационный анализ с учетом внутреннего вращения относительно всех одинарных связей и расчетом энергий для каждого поворота на 10°.[11]

2. Отбор индивидуальных конформаций (реальный набор возможных конформаций рассматриваемо соединения определяется значением разности энергий для рассматриваемой конформации и глобального минимума энергии).[7]

3. Выбор базового соединения и активной конформации при попарном сравнении форм молекул рассматриваемого ряда соединений.[11]

4. Наложение молекул каждого соединения рассматриваемого ряда на молекулу базового соединения.[7]

5. Количественное сопоставление молекулярных форм. [7]

Гипотетическая решетка активной стороны. В основе этого метода лежит предположение о возможности описания молекулы дескрипторами пространства, которое она занимает, и природы атомов, которые занимают данное пространство. Трехмерное пространство определяется как набор регулярно расположенных точек в трехмерной решетке. Трансляция молекулы к набору указанных точек в трёхмерной решетке.[4,5,7]

Оценка молекулярных позиций. В этом подходе процесс сопоставления начинается с поиска низкоэнергетических конформеров и отбора энергетически устойчивый форм для каждого соединения в рассматриваемом ряду. Под молекулярной позицией понимается специфическая конформация, связанная с проявлением активности соединения. Метод описывается несколькими дескрипторами.[7]

Взвешенные целостные инвариантные молекулярные (ВЦИМ) дескрипторы конструируются таким образом, чтобы максимально охватить информацию о трехмерной структуре с рассмотрением размера, формы, симметрии молекул и распределения в них атомов. Алгоритм расчета включает анализ главных компонентов центрированных молекулярных координат с использованием взвешенной ковариантной матрицы, получаемой из различных взвешенных схем для атомов.[3,9]

Анализ молекулярной формы. Этот метод базируется на предположении, что форма электронного облака содержит всю информацию о свойствах соединения. Он был использован прежде всего для анализа молекулярных поверхностей. Поверхность молекулы расчленяется на области, характеризующиеся локальными свойствами кривизны. Выделяют локальные выпуклую D2 , седлообразную D i » вогнутую Dn области. Соотношения этих дескрипторов определяют группы форм молекул, которые включают дву-, одно- и нольмерные усеченные поверхности, полученные из первоначальной поверхности в результате удаления всех областей данного типа (например, Dz, D или Dg). Количественная мера сходства форм трехмерных молекул может быть найдена при сравнении их числовых кодов форм. Последняя процедура выполняется автоматически с помощью компьютера без субъективного визуального сравнения форм объектов.[7]

2.5 Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий

В качестве дескрипторов межмолекулярных взаимодействий применяются: определенные экспериментально для какой-либо реакции или взаимодействия изменения энтальпии (ЛН), энтропии (AS) и свободной энергии Гиббса (AG), константы диссоциации кислот и оснований, постоянные заместителей Гаммета (индукционная сг; и резонансные <тг, <т+, а"), индукционная константа Тафта (а°), константа Свена и Лаптопа (F). Для характеристики транспортных свойств соединений в биологических объектах в QSAR применяются константы распределения соединений в модельной системе н-октанол - вода (липофильность).[5,9]

Дескрипторы реакционной способности, рассчитываемые квантово-химическими методами, составляют важную rpyппy дескрипторов межмолекулярных взаимодействий. Необходимо прежде всего назвать индексы электрофильной (Ѕ_e) и нуклеофильной (Ѕ_n) суперделокализуемости на реакционном центре (г), оцениваемые по формулам:

Ѕ_e(r);

S_n(r);

где числители содержат коэффициенты атомных орбиталей, знаменатели- энергии соответствующих молекулярных орбиталей.[8]

Молекулярные рефракции и поляризуемость. При помещении молекулы во внешнее постоянное электрическое поле в ней происходит изменение распределения зарядов. Результирующий дипольный момент определяется соотношением:

m = бE,[5]

Где m - молекулярная поляризуемость, Е - напряженность электрического поля. Экспериментальная оценка поляризуемости может быть произведена на основе ее связи с молекулярной рефракцией (MR):

MR= [5]

(N_A число Авогадро) и связи рефракции с показателем преломления(n)

MR=MV

где MV- молекулярный объем. Оценка MR и б производится на основе либо аддитивности эмпирически установленных вкладов отдельных атомов или фрагментов, либо с помощью квантово-химических расчетов.[5,6]

Самая распространенная группа дескрипторов межмолекулярных взаимодействий для анализа связи структура-активность связана с понятием липофильности, характеризующей транспортные свойства соединений в биологических объектах.[7]



2.6 Индикаторные дескрипторы

Индикаторные дескрипторы особенно полезны на ранних стадиях исследований. С их помощью могут формироваться комбинации различных подвыборок веществ с рассматриваемой активностью для получения обучающей выборки, предназначенной для QSAR. Отнести эти дескрипторы к какому-либо одному определенному классу трудно, поскольку они могут кодиро- вать в неявном виде различные структурные особенности соединений (свойства доноров или акцепторов водородной связи, наличие или отсутствие водородной связи внутри молекул).[8]

Индикаторные дескрипторы особенно полезны на ранних стадиях исследований. С помощью таких дескрипторов могут предварительно формироваться комбинации различных подвыборок соединений с рассматриваемым свойством для получения обучающей выборки, предназначенной для моделирования связи структура-свойство на основе уже более углубленного описания структуры.[2,7]

При анализе взаимосвязи структура -биологическая активность в качестве дескрипторов структуры часто используются различные молекулярные физико-химические свойства или экспериментальные параметры, полученные различными физическими методами.[7]



Глава 3. Современные программы для расчета дескрипторов

На данный момент рынок полон различными программами, в том числе и для химического определения дескрипторов, и для того, чтобы новая программа смогла конкурировать с другими делаются элементы очевидной новизны и какие-либо приспособления, которых нет в других программах.[7]

Многие из молекулярных характеристик могут быть вычислены с использованием популярных квантовохимических пакетов программ Gaussian, GAMESS, HyperChem, в состав которых входит набор полуэмпирических методов (CNDO, INDO, AMI, РМЗ), используемых в расчетах QSAR. [12]

Программа HyperChem помимо прочего позволяет оценить такие полезные величины как :

· эффективная площадь поверхности молекулы;

· молекулярный объем;

· поляризуемость;

· рефракция.

Программа МОЛТРА обладает всеми ресурсами CheD по созданию и поддержке баз данных, в основе которых заложена 2D структура.[13]

Ввод данных. Входными данными для работы МОЛТРА являются файлы в формате MOL2, содержащие, трехмерные координаты атомов. Эти файлы могут быть экспортированы одной из многих программ, оперирующих с трехмерными структурами, как экспериментальными так и расчетными.[13]

Визуализация 3D структуры. Набор средств в окне структуры позволяет расположить молекулу наиболее удобным способом, чтобы сопоставить выделенный пик на спектре расстояний с парой атомов, которым этот пик соответствует. С другой стороны если выбрать пару атомов на структуре, то расстояние между ними отображается на спектре межатомных расстояний.[13]

Работа со спектром межатомных расстояний. Для упрощения сложного спектра межатомных расстояний может быть использована система фильтров. Это позволяет отображать на спектре расстояния только для избранных атомов, например, доноры водорода NH, OH, атомы ароматических систем. Пики из спектра могут быть исключены и по признаку интенсивности, например, более 0.5.[13]

Стандартные инструменты для работы со спектральной картиной, такие как протяжка (scroll) и растяжка (zoom), интегрирование а также указатели пиков и курсора активны в окне спектра. При выборе соответствующего пика на 3D структуре отображается пара атомов с наибольшей интенсивностью данного пика (если их несколько). Спектр может быть распечатан и экспортирован в графический формат.[13]

Вычисление топологических, информационных индексов и дескрипторов других классов представляет собой относительно простую задачу ручного счета лишь для малых систем. В тех же случаях когда речь идет о крупных молекулах, содержащих десятки атомов, такой расчет может оказаться трудоемким. Программа DRAGON позволяет вычислять более трех тысяч всевозможных дескрипторов 22 классов. Немаловажным ее достоинством является то, что она свободно распространяется.[12]

Алгоритм работы с программным продуктом DRAGON заключается в следующем. На первом этапе производится визуализация молекулярной структуры соединений из исследуемого ряда в программе ChemDraw. Затем полученная база данных конвертируется в форматы программы Chem3D. С помощью этой программы производится минимизация энергии каждого вещества методом ММ2. Все обработанные файлы сохраняются в формате MDLMOL (.MOL). Дальнейшая работа ведется в программе DRAGON. В ней выбирается функция CALCULATE DESCRIPTORS, производится поиск нужных файлов и их выделение. Далее производится расчет всех типов дескрипторов. В завершении выполняем следующую функцию сохранения: SAVE DESCRIPTORS. txt. На следующем этапе производится открытие файла «Дескрипторы» с расширением .txt с помощью программы EXСEL. Здесь производится расчет значений корреляции значений дескрипторов с целевой функцией. [12]



Заключение

В настоящее время дескрипторы молекулярной структуры являются неотъемлемой частью большинства исследований взаимосвязи структура -свойство (в том числе биологическая активность) и широко используются при оптимизации характеристик соединений в процессе молекулярного дизайна. В Приложении данного обзора приведены примеры успешного использования дескрипторов различного типа для количественного описания разнообразных свойств и видов биологического действия.[7]

Следует отметить, что все описанные дескрипторы должны в конечном счете приводить к описанию модели структура-свойство, удовлетворяющих нашим требованиям. Такие модели должны быть в согласии с законами природы, быть достаточно простыми и иметь ясный физический смысл. Так же они должны быть устойчивыми и обладать предсказательной способностью, а также обеспечить возможность идентификации связей, не заданных в явном виде при разработке других моделей.[7]



Литература

1. Дескрипторы органических реакций [Электронный ресурс]/elibrary.ru. - Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21875437. -Дата доступа: 04.12.2019

2. Молекулярные дескрипторы [Электронный ресурс]/ studfiles.- Режим доступа: https://studfile.net. - Дата доступа: 04.12.2019.

3. QSAR. Поиск количественных соотношений структура-свойство[Электронный ресурс]/ amp.google-info/.- Режим доступа: https:// amp.google-info.org/1520063/1/qsar.html. - Дата доступа: 04.12.2019.

4. Клюев М.В., Крылов Е.Н., Курицын Л.В. Естественные, общественные науки/ М.В. Клюев, Е.Н. Крылов, Л.В. Курицын//ВЕСТНИК Ивановского Государственного Университета. - 2014. - с. 39-50.

5. Справочник химика 21[Электронный ресурс]/ Справочник химика 21.- Режим доступа: http://chem21.info. - Дата доступа: 04.12.2019.

6. Дербишер Е.В. Веденина Н.В. Александрина А.Ю. Радченко А.В. Дербишер В.Е. Методология прогнозирования класса опасности малоизученных соединений/ Дербишер Е.В. Веденина Н.В. Александрина А.Ю. Радченко А.В. Дербишер В.Е.// Современные наукоемкие технологии. - 2007. - № 8 - С. 60-62.

7. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ/О.А. Раевский// Успехи химии.-1999. -№68 (6) -С. 555-568.

8. Молекулярная рефракция [Электронный ресурс]/ ХиМиК.- Режим доступа: http://www.xumuk.ru. - Дата доступа: 04.12.2019.

9. Раевский О.А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне/О.А. Раевский//Рос.хим.ж. -2006. -№2- С. 97-100.

10. Станкевич М. И., Станкевич И. В., Зефиров Н. С. Топологические индексы в органической химии/ М. И. Станкевич, И.В. Станкевич, Н.С. Зефиров//Успехи химии. -1988.-№3- С.340-358.

11. Кустова Т.П. Аренсульфонилирование аминов, аренкарбогидразидов и аминокислот: влияние строения реагентов и эффекты среды: автореф. диссертация, доктор химических наук/ Т.П. Кустова - Иваново, 2008.

12. Порядок расчета молекулярных дескрипторов в программном продукте Dragon [Электронный ресурс]/ helpiks.org.- Режим доступа: https://helpiks.org/. - Дата доступа: 04.12.2019.

13. Трепалин С.В. ,Ярков А.В. , Раздольский А.Н. , Раевский О.А. MOLTRA-II, новые возможности программы для расчета молекулярных дескрипторов на основе спектра межатомных расстояний/ С.В. Трепалин, А.В. Ярков, А.Н. Раздольский, О.А. Раевский//Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 12 (часть 1) - С. 33-36.

Размещено на Allbest.ru

...