Молекулярные механизмы циклоспорина А И FK-506

Размещено на http://www.allbest.ru/

Молекулярные механизмы циклоспорина А и FK-506

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассмотрены молекулярные механизмы циклоспорина А и FK- 506.Дана сравнительная характеристика циклоспорина А и FK- 506. FK-506 отличается по структуре от ЦсАоба препарата выказывают похожую иммунодепрессивную активность, согласованную с угнетением кальцийзависимой активизации транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 выражает свою действенность в очень небольших концентрациях, чемCsA.

Ключевые слова:FK-506, циклоспорин A (CsA),такролимус.

FK-506 и циклоспорин A (CsA) - сильнодействующие иммунодепрессанты, применяемые в общеклинических условиях для недопущения отделениятканей. Внимание к исследованиюболее действенных иммунодепрессантов привел к большим стремлениямпо осознаниюих биохимического механизма действия, в итоге эти соединения в настоящее время являютсязначительными инструментами, применяемыми для раскодировки явлений предоставлениясигнала при активации Т-лимфоцитов. Однако химически несоединены, FK-506 и CsA проявляют почти одинаковые биологические действияв клетках, ингибируя одну и ту же подгруппуначальныхобъединенных с кальцием событий, затянутых в образность лимфокинов, аутолиз и дегрануляцию. FK-506 соединяется с семейством внутриклеточных рецепторов, которые называютсясоединяющими белками FK-506 (FKBP). CsA ассоциируется с другим семейством внутриклеточных рецепторов, циклофилинами (Cyps), отличными от FKBP. Соответствия между механизмами действия CsA и FK-506 сталкиваются на кальциневрине (CaN),подвластном от кальций- и кальмодулин-зависимой серин-треониновой протеинфосфатазы. Как объединение FKBP / FK-506, так исочетание Cyp / CsA могут соединяться с кальциневрином, таким образом ингибируя его фосфатазную активность. Кальциневрин, является компонентом пути сигнальной трансдукции, порождающийэкспрессиию IL-2, катализирует основные события дефосфорилирования, требующиеся для ранней транскрипции гена лимфокинов. лангерганс циклоспорин гломерулосклероз нефротический

FK-506 отличается по структуре от CsA и соотносится с другим видом цитоплазматических аддентов (белок с молекулярной массой 12 kD, принадлежащий семейству иммунофилинов), оба препарата выказывают похожуюиммунодепрессивнуюактивность, согласованную сугнетением кальцийзависимой активизации транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 выражает свою действенность в очень небольших (примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При внедренииFK-506 вместе с ЦсА обнаруживается аддиционный эффект.

В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе, увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.

V. Aldo и соавторы (1994) применяли FK-506 для лечения 7 больных псориатическим артритом, резистентным к МТ. В пяти случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов. FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в среднем 12.8 месяцев. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.

Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.

В 80-е годы в Японии впервые из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis была выделена субстанция FK506, обладающая иммуномодулирующим свойством, подобным циклоспорину А. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его применения местно при воспалительных заболеваниях кожи: избирательное действие FK506 в коже было основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, следовательно, NF-AT.

Тем самым происходит торможение транскрипции генов и связанной с ними продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, ГМ-КСФ, что выражается в терапевтическом эффекте самого препарата, получившего название такролимус.

Кроме того, экспериментальные данные о влиянии такролимуса на высвобождение лейкотриена С4 и гистамина из тучных клеток, в результате чего лейкотриены хотя и синтезируются, но не транспортируются во внеклеточное пространство, получили клиническое подтверждение при лечении больных с аспириновой астмой пероральным пимекролимус ом.

В процессе дальнейших исследований из более чем 400 производных аскомицина путем ферментации Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus был также изолирован дериват SDZ ASM 981. Вначале данному веществу приписывали антифунгицидное действие, однако спустя 20 лет у него было обнаружено иммуномодулирующее действие в коже. В дальнейшем эта субстанция получила название пимекролимус, который выпускается в одной форме выпуска -- крем 1 %. Сегодня такролимус и пимекролимус составляют новый класс противовоспалительных препаратов нестероидного ряда -- так называемых топических иммуномодулирующих макролидов или топических ингибиторов кальциневрина.

Механизм действия пимекролимуса подобен действию такролимуса. В Т-клетках пимекролимус связывается со специфическим цитозольным рецептором иммунофиллина -- макрофиллином-12. Образовавшийся комплекс ингибирует энзим кальциневрин, тем самым предотвращая образование и высвобождение различных цитокинов воспаления, особенно Th1-(IL-2, IFNy) и Тh2-типов иммунного ответа (IL-4, IL-10, TNFa).

Наряду с селективным торможением синтеза провоспалительных цитокинов, другим, не менее важным механизмом действия топических ингибиторов кальциневрина ученые считают связанное с ними снижение количества воспалительных эпидермальных дендритных клеток и эозинофилов в коже. По последним данным, наиболее ответственными за Т-клеточный ответ в коже являются воспалительные эпидермальные дендритные клетки.

Другие дендритные клетки -- клетки Лангерганса -- инициируют и регулируют защитный эффект в коже путем изменения своих функций и фенотипа. Так, после взаимодействия с антигеном клетки Лангерганса перемещаются в лимфоузлы, где активируют наивные антиген-специфические Т-клетки, впоследствии инфильтрирующие воспалительные очаги кожи. Было установлено, что только некоторая часть клеток Лангерганса экспрессирует на своей поверхности рецепторы макрофилина, тогда как остальная содержит их в малом количестве или не имеет вовсе.

Важной отличительной особенностью топических ингибиторов кальциневрина является отсутствие у них влияния на дифференцировку, созревание и функции клеток Лангерганса. Так, топическая аппликация такролимуса приводит к снижению количества воспалительных дендритных эпидермальных клеток и других маркеров воспаления (CD36+ и СD68+клеток) в дермальном слое кожи при неизмененном уровне популяции клеток Лангерганса. Кроме того, при иммуногистохимических исследованиях биоптата кожи больных среднетяжелой и тяжелой формой атопического дерматита выявлено достоверное ингибирующее действие такролимуса на уровень экспрессии адгезивных молекул, что не характерно для топического кортикостероида гидрокортизона. В отличие от топических ингибиторов кальциневрина, механизм действия топических глюкокортикостероидов состоит в апоптозе клеток Лангерганса.[1]

Известно, что нанесение наружных кортикостероидов приводит к ухудшению их антиген-презентирующей функции и уменьшению инфильтрации дермы клетками воспаления в обработанной области. Кроме того, топические гормоны подавляют синтез коллагена в коже даже при коротком курсе лечения, что приводит к развитию атрофии кожи. Через год после применения такролимуса, напротив, не обнаружено влияния препарата на уровни проколлагеновых пропептидов I и III в коже.[2]

Очень важным аспектом наружной терапии, особенно удетей, является системная абсорбция местного препарата. Токсикологические исследования, проведенные после перорального приема пимекролимуса, выявили потенциальную токсичность препарата для почек, поджелудочной железы и лимфоидной ткани. В сравнительном исследовании фармакокинетических параметров in vitro и после перорального приема 15 мг [(3)Н]-пимекролимуса у здоровых добровольцев было установлено, что препарат имеет высокую скорость абсорбции: его максимальная концентрация в крови достигается через 1-3 ч, а элиминационная фаза составляет в среднем 62 часа.

Метаболизм пимекролимуса in vivo хорошо воспроизведен in vitro на модели микросом печени человека. Этот процесс включает окислительное О-диметилирование и гидроксилирование, а биотрансформация пимекролимуса катализируется через систему CYP3A4/5. Около 78% радиоактивного пимекролимуса выводится в течение 0-240 ч главным образом в виде метаболитов с калом, 2,5% -- с мочой.

Токсичность пимекролимуса наблюдается при его пероральном приеме и средней пиковой концентрации в крови > 100 нг/мл. Как показали фармакокинетические исследования у детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, а также у взрослых пациентов с атопическим дерматитом через 2,4,6, и 12 ч после аппликации пимекролимуса 1 % крема его концентрация в крови оставалась очень низкой или не определялась вовсе. Важно, что сывороточный уровень пимекролимуса был одинаковым на 4-й и 22-й день лечения, что указывает на отсутствие системной кумуляции препарата после его нанесения на кожу.

Кроме того, концентрация пимекролимуса была одинаковой у младенцев и взрослых, страдающих среднетяжелой и тяжелой формой атопического дерматита. Результаты нескольких фармакокинетических исследований с такролимусом у детей и взрослых также свидетельствуют о его минимальной абсорбции в системный кровоток. Так, концентрация такролимуса была ниже порогового значения (< 0,5 нг/мл) в 75-90% исследованных образцах крови больных атопическим дерматитом. Абсорбция препарата, более выраженная у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом, значительно уменьшалась по мере заживления очагов поражения.

Кроме того, при длительном применении у детей и взрослых сроком до 1 года не наблюдалось кумуляции такролимуса ни в коже, нив сыворотке крови. Системно доступный препарат быстро метаболизируется в печени с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, выводится из организма преимущественно путем печеночного клиренса и экскреции с желчью, лишь 3% выводится с мочой. Клиренс составляет 2,25 л/час. Такролимус не подвергается метаболизму в коже, не влияет на содержание керамидов в роговом слое эпидермиса, но повышает уровень экспрессии кератиноцитов.

Размещено на Allbest.ru