Химические аспекты применения изониазида

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Химические аспекты применения изониазида

Введение

Туберкулез - это инфекционное заболевание, которое вызывает микобактерия туберкулеза, ее по-другому называют палочкой Коха. Эта палочка названа именем ученного, который открыл ее [1].

Туберкулез передается воздушно-капельным путем. При кашле, чихании или отхаркивании люди больные легочной формой данного заболевания выделяют бактерии, для того, чтобы заразиться достаточно вдохнуть лишь минимальное их количество.

Туберкулез является второй по значимости причиной смерти, он распространен повсеместно.

Изониазид является одним из самых основных лекарственных средств для лечения туберкулеза [2].

Целью данной курсовой работы является рассмотреть изониазид, как один из наиболее эффективных и часто используемых лекарственных препаратов при туберкулезе.

Задачи:

Ознакомиться с изониазидом, как лекарственным препаратом, его классификацией.

Рассмотреть физические и химические свойства изониазида.

Изучить механизм действия данного препарата.

Разобрать связь структуры и действия данного препарата.

Ознакомиться с побочными реакциями, которые вызывает изониазид.

1. Классификация противотуберкулезных лекарственных средств

По фармакологической группе изониазид относится к гидразидам (другие синтетические антибактериальные средства) [3,4,5].

Нозологическая классификация (МКБ-10):

А15-А19

А15- респираторный туберкулёз, бактериологически и гистологически подтверждённый

А16- респираторный туберкулёз, бактериологически и гистологически неподтверждённый

А17- туберкулёз нервной системы

А18- туберкулёз других органов

А19- милиарный туберкулёз

АТХ классификация (таблица 1):

Таблица 1 - Анатомо-терапевтическая-химическая классификация

2. Химическое строение

Изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина B6 [6].

3. Описание

Согласно ГФ РБ изониазид - это белый или практически белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы [7].

Количественное содержание фармацевтической субстанции в пересчете на сухое вещество каждая из фармакопей регламентирует по-своему. Данные представлены в таблице (таблица 2) [7, 8, 9, 10, 11, 12].

Таблица 2 - Содержание изониазида в различных фармакопеях

Помимо этого, в фармакопеях приведена растворимость изониазида (таблица 3) [7, 8, 9, 10, 11, 12].

Таблица 3 - Растворимость изониазида в различных фармакопеях

Изониазид чувствителен к воздействию воздуха и света. рН 1% раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14 [13].

Формула: С6Н7N3O.

Рисунок 1 - Формула изониазида

4. Химические свойства изониазида

Кислотно-основные свойства. Препарат является амфолитом. Основные свойства обусловлены наличием пиридинового атома азота и аминогруппы в гидразиновом фрагменте, кислотные связаны с наличием амидной группы.

Восстановительные свойства. Восстановительные свойства изониазида обусловлены присутствием остатка гидразина [14].

5. Фармакокинетика

Изониазид достаточно хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться биотрансформации при «первом прохождении» через печень. С белками плазмы практически не связывается (0-10%). Объем распределения -- 0,57-0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях и биологических жидкостях в том числе может быть обнаружен в плевральной и асцитической жидкости, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ, в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови.

Метаболизм изониазида осуществляется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых инактиваторов» (выделение менее 10% активного вещества с мочой в течение суток), у которых Т1/2 составляет 1 ч, и «медленных инактиваторов» (выделение более 10% активного вещества), у которых относительно мало N-ацетилтрансферазы и Т1/2 составляет около 3 ч. Учет «быстрых инактиваторов» и «медленных» необходим для правильной подборки дозы данного препарата. Поскольку «быстрые инактиваторы» нуждаются в несколько больших доза для поддержания эффективной концентрации в крови. У новорожденных Т1/2 удлиняется до 7,8-19,8 ч (вследствие незрелости ферментных систем печени). Изониазид экскретируется с мочой преимущественно в виде неактивных метаболитов, в небольших количествах выводиться с фекалиями [13, 15, 16].

6. Механизм действия

Изониазид является пролекарством (рис. 2). Механизм действия заключается в том, что данный препарат ингибирует фермент необходимый для синтеза миколевых кислот - компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis.

В клетки активно растущих микобактерий изониазид проникает за счёт пассивной диффузии. Бифункциональный бактериальный фермент каталаза-пероксидаза (KatG) превращает изониазид в ряд активных радикалов (например, изоникотиновой кислоты ацил НАД (Н)), которые в свою очередь будут влиять на процессы в клетках микобактерий с проявлением антибактериальной активности. Ключевую роль в синтезе миколевых кислот играет еноил-(ацилпереносящий белок) - редуктаза (InhA). Этот фермент входит в состав синтетазы жирных кислот II и превращает в процессе синтеза миколевых кислот D2 - ненасыщенные жирные кислоты в насыщенные жирные. Изониазид ингибирует InhA,а это приводит к блокаде синтеза миколевых кислот. Помимо этого наблюдается нарушение синтеза ДНК, углеводов и липидов, блокируется метаболизм никотинамидаденинового нуклеотида (рис. 3).

Микобактерии туберкулеза могут развивать резистентность к изониазиду. Это связывают с мутацией KatG, InhA [13, 16, 17, 18, 19, 20].

Рисунок 2 - Пролекарство

Рисунок 3 - Механизм действия изониазида

7. Связь структуры действия

Молекула изониазида должна при окислении образовывать ацильный радикал (рис. 4.)

химический изониазид метильный бензольный

Рисунок 4 - Связь структуры действия изониазида

Наличие остатка изоникотиновой кислоты обязательно. Присутствие небольших электродонорных заместителей (-OCH3) в ароматическом ядре увеличивает фармакологическую активность. Электроакцепторная группа (-F) в орто-положении также увеличивает активность соединения.

При получение дифторированных производных изониазида будет наблюдаться уменьшение противотуберкулезной активности (рис. 5) [21, 22, 23]

Рисунок 5 - Дифторированное производное изониазида

Производное 2-оксо-2-фенилацетамида изониазида будет более активным, чем сам изониазид (рис.6) [21, 22, 23].

Рисунок 6 - 2-оксо-2фенилацетамид изониазида

Таким образом, переход от дифторметильной группы к карбонильной будет увеличивать активность вещества в 15 раз. Если в молекуле производного 2-оксо-2-фенилацетамида изониазида ввести в бензольное кольцо метильный радикал, то увеличится гепатотоксичность данного соединения (рис. 7).

Рисунок 7 - Введение метильного радикала в бензольное кольцо

Кроме этого, выделяют две группы производных изониазида [23]:

N2-алкилпроизводные

Гидразоны

К первой группе можно отнести ипрониазид(рис. 8), ниаламид(рис. 9), метазид (рис. 11). Первые два лекарственных средства не оказывают противотуберкулёзного действия, но являются ИМАО и применяются в качестве антидепрессантов. Первоначально ипрониазид пытались использовать как противотуберкулезное лекарственное средство. Но ученые обнаружили стимуляцию ЦНС, в результате чего прием ипрониазида был отменен [книга с диска]. Изониазид изначально также использовался в качестве антидепрессанта, но из-за гепатотоксичности его перестали использовать в качестве данного лекарственного средства. Ко второй группе можно отнести фтивазид (рис. 10). Метазид и фтивазид являются противотуберкулёзными средствами, но по активности будут уступать изониазиду [энциклопедия из курс, английский сайт].

Рисунок 8 - Ипрониазид

Рисунок 9 - Ниаламид

Рисунок 10 - Фтивазид

Рисунок 11 - Метазид

8. Побочные реакции при приеме изониазида

1. Гепатотоксичность. Негативное влияние на печень связано с тем, что изониазид метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин, вступая в окислительно-восстановительные реакции, приводит к образованию большого количества супероксидных радикалов. В свою очередь эти радикалы усиливают процессы перекисного окисления липидов. Чрезмерная активация перекисного окисления липидов приводит к развитию окислительного стресса. Кроме этого, происходит нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров [25, 26].

2. Периферическая нефропатия, возникающая из-за конкурентных взаимоотношений препарата с витамином B6. Основным механизмом является снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга вследствие взаимодействия изониазида с пиридоксалем, содержащимся в клетках и образованием пиридоксальгидрозонов, угнетающих активность пиридоксалькиназы. Индуцированные изониазидом токсические эффекты обусловлены также окислительным стрессом, который развивается на фоне увеличения перекисного окисления липидов. Это приводит к угнетению N-метил-D-аспартат рецепторов (NMDA) гиппокампа, которые участвуют во многих процессах, протекающих в центральной нервной системе. Например, такие как: память, передача импульсов, процесс обучения. Помимо этого изониазид влияет на активность моноаминооксидазы, а именно понижает ее, что в свою очередь приводит к накоплению биогенных аминов: дофамина, норадреналина, серотонина. Все это приводит к тому, что мы будем наблюдать нарушение баланса между процессами возбуждения и торможения центральной нервной системы [13, 26].

3. Нарушения со сторона сердечно-сосудистой системы: кардиодепрессия. Кардиодепрессия развивается вследствии гипоксии, активации процессов свободно-радикального окисления, деструкции мембраны кардиомиоцитов. Кардиотоксическое действие оказывает не сам изониазид, а продукты его метаболизма такие как моноацилгидразин, диацилгидразин и реакционно способный гидразин.

4. Аллергические реакции [13].

Заключение

После изучения данной работы, мы можем сделать следующие выводы:

1. Изониазид является гидразидом изоникотиновой кислоты. Препарат относится к лекарственным средствам высокой эффективности при лечении туберкулеза.

2. Механизм действия заключается в нарушение синтеза миколевых кислот, являющихся структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

3. Изониазид метаболизируется в печени, при этом образуется большое количество продуктов, которые в свою очередь приводят к достаточно тяжелым побочным реакциям в организме. Таким как, гепатотоксичность, кардиодепрессия.

4. Среди побочных процессов так же можно выделить нарушения со стороны ЦНС, что вызвано взаимодействием изониазида с витамином В6. Поэтому при лечении туберкулеза изониазид часто назначается вместе с препаратами, содержащими витамин В6.

5. Важным структурным компонентом изониазида, который и обуславливает противотуберкулезную активность, является остаток изоникотиновой кислоты. Существуют производные изониазида, которые так же обладаю противотуберкулезной активностью, но в меньшей степени, чем сам изониазид. У многих производных гораздо сильнее будут выражены побочные реакции.

Литература

1. Туберкулез - определение, причины, симптомы, лечение [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://nfapteka.ru/stati/tuberkulez.html . - Дата доступа: 02.10.2021

2. Свистунова А. А., Тарасова В. В.: учеб.-метод пособие. - М.: Лаборатория знаний, 2017 - 768 с.

3. Конорев, М. Р. Курс лекций по фармакологии в 2-х томах: Том II, Часть 2: учебное пособие / М. Р. Конорев, И. И. Крапивко, Д. А. Рлждественский. - Витебск: ВГМУ, 2019. - 166 с.

4. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация лекарственных средств (АТС) [Электронный ресурс] / КлассИнформ - все коды общероссийских классификаторов. - Режим доступа: https://classinform.ru/atc-classifikatcija.html. - Дата доступа: 05.10.2021.

5. Справочник лекарственных препаратов с рецептурой: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://allmed.pro/drugs/izoniazid. - Дата доступа: 05.10.2021.

6. ScienceDirect: [Electronic resource]. - Mode of access: https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/isoniazid. - Date of access: 05.10.2021.

7. Государственная Фармакопея Республики Беларусь : (ГФ РБ) : Разработана на основе Европейской Фармакопеи. В 2т. Т.2. Контроль качества субстанций для фармацевтического использования и лекарственного растительного сырья / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» ; под общ, ред. С.И. Марченко. - Молодечно : Типография «Победа», 2016. - 755 с.

8. Государственная фармакопея РФ. Ч.2 / Научный центр экспертизы средств медицинского назначения. - 12-ое издание, Москва. - 546-547 с.

9. Международная фармакопея, Третье издание, Т. I. - Всемирная организация охраны здоровья. - Женева. - 1981. - 242 с.

10. British Pharmacopeia фармакопея 2012, версия 16.0 [Электронный ресурс]. - Электрон. текстовые дан. и прогр. (204 Мб). - Norvich. - 2012. - 1 `лектронн. опт. диск (CD-ROM) и последующие версии.

11. European Pharmacopeia version 10.0 [Электронный ресурс]. - Электрон. текстовые дан. и прогр. (204 мб). - Strasbourg. - 2019. - 1 электронн. оптич. диск (CD-ROM).

12. Japance Pharmacopeia 17-ое издание [Электронный ресурс] Электрон. текстовые дан. и прогр. (99,3 Мб). - Ministry of Health of Japan. - 2006. - 1 электронн. оптч. диск (CD-ROM) и последующие версии.

13. Харкевич Д. А. Фармакология: учеб. для вузов / Д. А. Харкевич. - 10-е изд., испр., перераб., доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 736 с.

14. Пиридин: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://himija-online.ru/organicheskaya-ximiya/geterociklicheskie-soedineniya/piridin.html - Дата доступа: 05.10.2021.

15. Изониазид -описание, инструкция по применению: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_627.htm - Дата доступа: 05.10.2021

16. Конорев М. Р. Курс лекций по фармакологии в 2-х томах: Том II, Часть I; Пособие / М. Р. Конорев, И. И. Крапивко, Д. А. Рождественский. - Витебск: ВГМУ, 2019. - 295 с.

17. Учебное пособие по биохимии/ под редакцией профессора Коневаловой Н.Ю.-Витебск: ВГМУ, 2017.- С.352-353.

18. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. / Б. Г. Катцунг; пер. с англ. под ред. Э. Э. Звартау. - 2-е изд. перераб. и доп. - Москва: БИНОМ; Санкт-Петербург: Диалект, 2008. - 784 с.

19. BioMACROMOLECULES: [Electronic resource]. - Mode of access: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.biomac.1c00554 - Date of access: 10.10. 2021

20. Mechanisms of action of isoniazid: [Electronic resource]. - Mode of access: https://www.academia.edu/6401065/MicroReview_Mechanisms_of_action_of_isoniazid - Date of access: 10.10. 2021

21. Big Chemical Encyclopedia: [Electronic resource]. - Mode of access: https://chempedia.info/info/hydrazides_structure_activity_relationships/. - Date of access: 15.10.2021

22. ResearchGate: [Electronic resource]. - Mode of access: https://www.researchgate.net/publication/324423117_New_lipophilic_isoniazid_derivatives_and_their_134-oxadiazole_analogues_Synthesis_antimycobacterial_activity_and_investigation_of_their_mechanism_of_action - Date of access: 10.10. 2021

23. ScienceDirect: [Electronic resource]. - Mode of access: https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/isoniazid. - Date of access:15.10.2021

24. Свободная энциклопедия: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/Ингибиторы_моноаминоксидазы/. - Дата доступа: 15.10.2021.

25. Отравление изониазидом и его побочные эффекты: [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://meduniver.com/Medical/toksikologia/otravlenie_izoniazidom.html. - Дата доступа: 20.10.2021.

26. Кондря А., Мордык А., Руденко С. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты и факторы, способствующие их развитию, у больных с длительно текущим туберкулезом легких // Врач. - 2016. - N 11. - С. 5-9.

Размещено на Allbest.ru