Сердечные гликозиды

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

Глава I. Классификация сердечных гликозидов

Глава II. Общая характеристика препаратов, содержащих сердечные гликозиды

Глава III. Методика проведения контроля качества препаратов, содержащих сердечные гликозиды

3.1 Качественный анализ лекарственного вещества

3.2 Количественное определение лекарственного вещества

Глава IV. Фармакопейный анализ препаратов, содержащих сердечные гликозиды

4.1 Анализ раствора Коргликона 0,06% для инъекций (Solutio Corglyconi 0,06% pro injectionibus)

4.2 Анализ таблеток Дигоксин (Digoxinum)

Заключение

Список использованных источников и литературы

Введение

Сердечные гликозиды - лекарственные средства гликозидной структуры, обладающие избирательным кардиотоническим действием.

Препараты этой группы применяют при сердечной недостаточности уже на протяжении многих десятилетий.

Сердечные гликозиды стимулируют сократительную деятельность сердца. Механизм действия связывают с увеличением внутриклеточного содержания натрия; обмен натрия на кальций приводит к увеличению содержания внутриклеточного кальция и повышению силы и скорости сердечных сокращений. сердечный гликозид лекарственный фармакопейный

В природе сердечные гликозиды содержатся в 45 видах лекарственных растений, относящихся к 9 семействам (кутровых, лилейных, лютиковых, бобовых и др.), а также в кожном яде некоторых амфибий. Отдельные препараты сердечные гликозиды (ацетилдигитоксин, метилазид) получают полусинтетическим путем.

К используемым в современной медицинской практике сердечные гликозиды относятся препараты Наперстянки - Дигитоксин, Дигоксин, Целанид, Лантозид и др., Строфанта Комбе - Строфантин К., Ландыша - Коргликон, настойка ландыша, а также препараты Горицвета весеннего - настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой, Адонизид, Адонис-бром.

Актуальность темы заключается в том, что внедрение в отечественную медицинскую практику новых видов лекарственного растительного сырья, продуктов его переработки, расширение ассортимента фитопрепаратов, требует совершенствования системы стандартизации и контроля их качества.

Лекарственные средства, в том числе лекарственное растительное сырье, применяемое в медицинской практике, должны отвечать всем современным требованиям безопасности для человека и быть эффективными для лечения различных заболеваний.

В официальной медицине России разрешено применять только те лекарственные средства, которые зарегистрированы в Государственном Реестре лекарственных средств Российской Федерации и имеют сертификат соответствия.

Цель изучить контроль качества лекарственных препаратов из группы сердечные гликозиды.

Задачи:

-исследовать классификацию сердечных гликозидов.

-рассмотреть методику проведения контроля качества препаратов, содержащих сердечные гликозиды.

-провести фармакопейный анализ препаратов, содержащих сердечные гликозиды.

Методы и объекты исследования. Объектами исследования являются лекарственные формы - растворы, таблетки. В качестве примеров были избраны следующие лекарственные препараты: раствор Коргликона 0,06% для инъекций (Solutio Corglyconi 0,06% pro injectionibus); таблеток Дигоксин (Digoxinum).

Методы. При измерении физических констант и оценке химических применяли качественные реакции на бензольное ядро, нитрогруппу. Количественное определение проводили объемными методами титрования принятыми в ГФ (ГФ) (ГФ X, 1968; ГФ XII, 2008).

Объектом исследования являются сердечные гликозиды.

Предмет исследования -- контроль качества лекарственных препаратов из группы сердечные гликозиды.

Глава I. Классификация сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Классификация:

По строению лактонного кольца:

-пятичленное бутенолидное (карденолиды).

-шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды).

Рисунок № 1. Структурные формулы сердечных гликозидов. I - карденолиды; II- буфадиенолиды

«Название карденолиды происходит от греческого cardia - сердце, енолид - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; буфадиенолиды - от латинского bufo - жаба, диенолид - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Химическое строение установлено в 30-е годы ХХ в. работами американских ученых W.A.Jacobs, R.Tschesche и др.»[1].

В зависимости от заместителя в положении С-10 сердечные гликозиды подразделяются на две подгруппы.

1. Подгруппа наперстянки: относятся гликозиды или кардиостероиды, аглико-ны которых в положении 10 имеют метильную группу (-СН3), например, дигитоксигенин. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают сильным кумулятивным действием.

2. Подгруппа строфанта: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2ОН), например, строфантидол. Гликозиды этой подгруппы быстро всасываются и выводятся из организма, практически не обладают кумулятивным действием, поэтому их действие наступает быстро.

Сердечные гликозиды можно также классифицировать по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы: их можно разделить на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.

Сердечные гликозиды легко могут подвергаться гидролизу - кислотному, щелочному и ферментативному, причем в случае последнего имеет место ступенчатое расщепление. В соответствии с этим сердечные гликозиды делят на первичные (нативные, «генуинные, «первозданные»), вторичные и т.д. Из первичных гликозидов, например, ланатозида С, в условиях мягкого ферментативного гидролиза (отщепление глюкозы), имеющего место на стадии сушки ЛРС, образуются вторичные гликозиды (ацетилдигоксин). При более глубоком ферментативном гидролизе (отщепление ацетильной группы) образуется третичный гликозид (дигоксин), который затем расщепляется с образованием агликона (генина).

Фармакологическая классификация (по скорости действия):

1. Гликозиды длительного действия, при введении которых максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 8-12 часов и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении наступает действие через 30-90 минут, максимальный эффект проявляется через 4-8 часов. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией.

2. Гликозиды средней продолжительности действия, при введении которых максимальный эффект проявляется через 5-6 часов и длится в течение 2-3 дней. При внутривенном введении наступает действие через 15-30 минут, максимальный эффект проявляется через 2-3 часа. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают также гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.

3. Гликозиды быстрого и короткого действия - препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает через 7-10 минут. Максимальное действие проявляется через 1-1,5 часа и длится до 12-24 часов. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами.

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

1) Наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea) -- Дигитоксин;

2) Наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - Дигоксин, Целанид (Ланатозид С, Изоланид);

3) Строфанта Комб? (Strophanthus Kombй) - Строфантин К1;

4) Ландыша майского (Convallaria) - Коргликон;

5) Горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета, Адонизид, Адонис-бром.



Рисунок № 2. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша.

Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в таблице. Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.

Таблица № 1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды.

Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.

Лекарственное сырье:

1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД;

1 г травы горицвета весеннего содержит 50-66 ЛЕД;

1 г травы ландыша майского содержит 120 ЛЕД;

1 г семян строфанта комбе содержит 2000 ЛЕД;

Индивидуальные гликозиды:

1 г Дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД;

1 г Целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД;

1 г Конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД;

1 г Строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД;

Таким образом, биологическая активность Строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки - Дигитоксина и Целаида.

Глава II. Общая характеристика препаратов, содержащих сердечные гликозиды

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.

«При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).»[2].

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов

Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

«В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).»[3].

Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом. Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаро-суживающее действие).

«Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.»[4].

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.

До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД1).

В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.

Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении Строфантин и Конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а Целанид - через 5-30 мин. При введении Дигоксина внутрь эффект

1. 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).

2. От лат. latens - скрытый. Развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч.

При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.

«Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения. Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).»[5].

Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t1/2 ? 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t1/2 ? 34-36 ч) и целанид.

Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

«После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.»[6]. сердечный гликозид коргликон дигоксин

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

«Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.»[9].

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.

Сердечные гликозиды - кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом.

Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин -легко растворим). Кардиостероиды - оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения, имеют максимум поглощения при 215-220 нм (карденолиды) и 300 нм (буфадиенолиды). После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в УФ-свете. Например, ланатозиды, содержащиеся в наперстянке, после обработки смесью ледяной уксусной кислоты, концентрированной соляной кислоты и хлорамина имеют следующее свечение в УФ-свете: ланатозид А \- желтое, ланатозид В - голубовато-зеленое, ланатозид С -голубое.

В зависимости от наличия полярных групп сердечные гликозиды условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным - дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т.п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы.

Химические свойства обусловлены:

1) наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),

2) лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),

3) стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концентрации, чаще всего H2SO4(0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

«Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.).»[8].

Наибольшее распространение получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.).

«Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ледяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe+ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин».»[7].

При взаимодействии сердечных гликозидов с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных групп стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции происходят в среде концентрированных кислот или под влиянием катализаторов (SbCl3, FnCl3 и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой.

Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H2S04), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H2S04.

В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона), Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм.

Глава III. Методика проведения контроля качества препаратов, содержащих сердечные гликозиды

3.1 Качественный анализ лекарственного вещества

Для обнаружения сердечных гликозидов используются 3 группы цветных реакций - реакции на сахарный компонент, на стероидное ядро и реакции на лактонный цикл.

1. Реакции с сахарным компонентом. С помощью этих реакций можно определить, относится ли исследуемое вещество к гликозидам, и к какой группе сахаров принадлежит сахарный компонент. Реакции, как правило, проводят после кислотного гидролиза сердечных гликозидов. Наличие образовавшихся “нормальных” моносахаридов определяют с помощью реактива Фелинга или реакцией серебрянного зеркала. Дезоксисахара дают позитивную реакцию Келлер-Килиани - спиртовый раствор сахара в ледяной уксусной кислоте, содержащей следовые количества треххлористого железа, при наслаивании на концентрированную серную кислоту приобретает ярко голубой или сине-зеленый цвет.

Часто качественный анализ сахаров сочетают с предварительной хроматографией гидролизата на бумаге или пластинках Силуфол. При проявлении хроматограмм анилинфталатом пятна моносахаров приобретают буро-красный цвет.

2. Реакции на стероидный цикл. Реакция Либермана-Бурхарда: сухой остаток очищенного извлечения гликозида растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют смесь уксусного ангидрида с концентрированной серной кислотой (50:1) - развивается красно-розовое окрашивание, переходящее в зеленое.

Реакция Розенгейма: сухой остаток очищенного извлечения гликозида растворяют в хлороформе и смешивают с 90% водным раствором трихлоруксусной кислоты. Появляются сменяющие друг друга окраски от розовой до лиловой и интенсивно синей.

3. Реакции на лактонное кольцо. К этому ряду реакций относятся реакция Легаля - с нитропруссидом натрия развивается красное окрашивание; реакция Балье - с пикриновой кислотой развивается оранжевое окрашивание; реакция Раймонда - с м-динитробензолом развивается фиолетовое окрашивание.

3.2 Количественное определение лекарственного вещества

С целью количественного определения сердечных гликозидов в сырье используют физико-химические методы после очистки суммы сердечных гликозидов или выделения индивидуальных веществ; спектрофотометрические, фотоэлектроколориметрические, полярографические, флуориметрические. Часто в качестве предварительного этапа количественного определения используют хроматографию на колонках, бумаге или в тонком слое.

Рисунок № 3. Хроматография.

Существенным недостатком вышеперечисленных методов количественного определения сердечных гликозидов является то обстоятельство, что оценка проводится, как правило, по одному из компонентов молекулы гликозида (стероидному циклу или лактонному кольцу), и не учитывается целостность всего соединения, как необходимое условие для проявления стандартной биологической активности.

Действительно, в процессе переработки сырья, его хранения, выделении индивидуальных соединений, химическая структура гликозидов претерпевает некоторые изменения: происходит частичное разрушение лактонного цикла, варьирует длина углеводной цепи и т.д. Следовательно, различные молекулы сердечных гликозидов, содержащиеся в препарате, будут обладать и различной силой фармакологического эффекта. По этой причине дозировать лекарственные формы, содержащие сердечные гликозиды, основываясь только на данных о содержании сердечных гликозидов, полученных вышеуказанными способами, не представляется возможным.

Для препаратов растительного сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды, обязательным является биологическое тестирование.

В основу биологического метода контроля положено токсическое действие сердечных гликозидов на организм животного, в результате которого наступает систолическая остановка сердца. Биологическая стандартизация проводится на лягушках (наиболее часто), кошках или голубях. Активность оценивают по сравнению со стандартным кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия (ЛЕД, КЕД или ГЕД). Одна лягушачья единица действия (ЛЕД) соответствует наименьшей дозе стандартного препарата, вызывающей систолическую остановку сердца стандартной лягушки в течение 1 ч, если испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша и горицвета; или 2 ч, если испытывают сырье и препараты строфанта и желтушника.

На лекарственное растительное сырье, содержащее гликозиды, обязательно указывается валор. Валор сырья - это количество ЕД в 1 г лекарственного растительного сырья.

Биологическая стандартизация сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды, также не лишена недостатков, и главные из них - дороговизна, высокая трудоемкость и не высокая точность.

Например:

Трава горицвета весеннего (Herba Adonidis vernalis). Горицвет весенний (Adonis vernalis). Лютиковые (Ranunculaceae).В России распространен на Северном Кавказе, центральных черноземных областях, Поволжье, на Южном Урале, лесостепной части Западной Сибири, в предгорной части Алтая и Кузнецкого Алатау. Растет в лесостепной и степной зонах на светлых полянах, в лиственных лесах - на опушках.

Содержит сердечные гликозиды, главными из которых являются цимарин, адонитоксин и К-строфантин-b, а также сапонины, фитостерин, спирты.

Заготовку травы горицвета ведут с конца цветения до начала осыпания плодов. Стебли растения срезают выше коричневых чешуй (на высоте 5-10 см от поверхности почвы). Сырье укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), т.к. в мешках оно быстро чернеет. Необходимо приступить к сушке собранного сырья как можно быстрее. Нельзя выдергивать побеги горицвета, т. к. при этом повреждаются почки возобновления и растение погибает. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанным один хорошо развитый экземпляр для обсеменения. Заготовку в одном и том же месте проводить не чаще 1 раз в 4 года. Горицвет относится к строго охраняемым растениям, занесен в «Красную книгу». Сбор по лицензиям.

Траву горицвета лучше сушить в сушилках при температуре 40-50єС. В хорошую погоду можно сушить на открытом воздухе, под навесами или на продуваемых чердаках, раскладывая траву тонким слоем на натянутую сетку, марлю или стеллажи и в первые дни ежедневно переворачивая для обеспечения равномерной сушки. Нельзя сушить траву, связанной в пучки, т.к. при этом она быстро чернеет. Сушку считают законченной, если толстые стебли легко ломаются. После сушки сырье выдерживают 2-3 дня на складе и лишь затем упаковывают.

По характеру действия препараты горицвета занимают промежуточное место между строфантом и наперстянкой. Они оказывают на сердце положительное инотропное, отрицательное хронотропное и отрицательное батмотропное (понижение возбудимости сердечной мышцы) действие. Препаратам адониса по сравнению с другими сердечными гликозидами свойственно более выраженное седативное и диуретическое действие.

Применяют в основном при относительно легких формах хронической недостаточности кровообращения, как средство, успокаивающее ЦНС при вегетососудистых дистониях, неврозах и других заболеваниях, особенно в комбинации с препаратами пустырника и валерианы.

Препараты горицвета могут вызвать диспепсические явления. Их не рекомендуется назначать больным, страдающим язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритами и энтероколитами.

Рекомендуемая экстемпоральная форма - настой 1:20; 1-50 (по рекомендации врача).

Субстанции, используемые для изготовления препаратов:

1. Настой травы горицвета весеннего. Входит в состав препарата “Микстура противоастматическая” (Mixtura antiasthmatica trascovi).

2. Экстракт травы горицвета весеннего (адонизид). Выпускаемые препараты - «Адонизид» (Adonisidum), «Адонис» (Adonisum) и «Адонис-бром» (Adonisum-brom). Входит в состав препаратов «Кардиовален» (Cardiovalenum), «Ландышево-валериановые капли с адонизидом» (Tinctura Convallariae et tinctura Valerianae cum adonisido), «Ландышево-валериановые капли с адонизидом и бромидом натрия» (Tinctura Convallariae et tinctura Valerianae cum adonisido et natrii bromido).

Глава IV. Фармакопейный анализ препаратов, содержащих сердечные гликозиды

4.1 Анализ раствора Коргликона 0,06% для инъекций (Solutio Corglyconi 0,06% pro injectionibus)

Рисунок № 4. Коргликон.

Состав. Коргликона (сумма гликозидов листьев ландыша)..0,6г.

Хлоробутанолгидрата….4г.

Воды для инъекций….до 1л.

Описание. Прозрачная жидкость, слегка желтого цвета.

Хранение. В прохладном, защищенном от света месте.

Сердечное (кардиотоническое) средство

Подлинность. 10 мл препарата выпаривают в фарфоровой чашке на водяной бане до 1 мл к остатку прибавляют 2 капли раствора нитропруссида натрия и 2-3 капли раствора едкого натра; появляется красноватое окрашивание, быстро переходящее в желтое.

Количественное определение. Активность препарата определяют биологическим методом, 1 мл препарата должен содержать 11-16 ЛЕД.

4.2 Анализ таблеток Дигоксин (Digoxinum)

Дигоксин. Молекулярная формула. C41H64O14.

Относительная молекулярная масса. 781,0.

Химическое наименование. Зр-[(0-2,6-Дидезокси-р-О-рыбо-гексопиранозил)-(1 --*- 4)-О-г.б-дидезокси-ф-В-рыбо- гексопиранозил .(1 -->. 4) -2,6-дидезокси-|р-0-р«бо- гексопиранозил)- окси]-12р,14-диокси-5р-кард-20(22)-енолид; per. № CAS 20830-75-5.

Сердечное (кардиотоническое) средство

Описание. Бесцветные кристаллы, белый или почти белый кристалический порошок; без запаха.

Растворимость. Практически нерастворим в воде и эфире Р; легко растворим в пиридине Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р. Категория. Кардиотоническое средство.

Хранение. Дигоксин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. Дигоксин исключительно ядовит, с ним следует обращаться с осторожностью.

ТРЕБОВАНИЯ.

Общее требование. Дигоксин содержит не менее 95,0 и не более 103,0% C4iH640i4 в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность.

1) Растворяют 1 мг препарата в 1 мл этанола (~750 г/л) ИР при слабом нагревании. Охлаждают раствор и прибавляют 1 мл раствора динитробензола в этаноле ИР и 1 мл раствора гидроокиси калия (1 моль/л) ТР; появляется фиолетовое окрашивание, которое затем исчезает.

2) Растворяют 1 мг препарата в 2 мл раствора, полученного смешением 0,5 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л)ИР и 100 мл ледяной уксусной кислоты; осторожно прибавляют 1 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР для образования нижнего слоя; на месте соприкоснования двух жидкостей образуется коричневое кольцо, но не наблюдается красного окрашивания; через некоторое время слой уксусной кислоты приобретает синий цвет (отличие от близких гликозидов).

Количественное определение. Растворяют около 0,05 г препарата (точная навеска) в достаточном количестве метанола Р до получения 25 мл; разводят 5,0 мл этого раствора до 100 мл метанолом Р. Помещают 5,0 мл разведенного раствора в мерную колбу емкостью 25 мл, прибавляют 15 мл,щелочного раствора тринитрофенола ИР и доводят метанолом Р до 25 мл. Оставляют стоять на 30 мин, защищая от действия света, и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме 490 нм против контрольной кюветы, содержащей раствор, полученный разведением 15 мл щелочного раствора тринитрофенола ИР до 25 мл метанолом Р. Рассчитывают содержание С41Н64О14 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом дигоксина СО, который исследуют одновременно аналогичным образом.

Заключение

Сердечные гликозиды - вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы, связанное с прямым влиянием препарата на миокард.

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности и аритмиях. Являются очень эффективными препаратами, но лечение требует строгого контроля врача.

Выводы:

1. В работе исследованы свойства и способы получения сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды получают из растительного сырья. Они обладают кардиотоническим и инотропным действием.

2. Рассмотрен анализ качества сердечных гликозидов. Описаны качественный и количественный метод.

3. Исследовано применение сердечных гликозидов в медицинской практике.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности.

Список использованных источников и литературы

1. Государственная фармакопея РФ X.

2. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. / В.Г. Беликов. - М.: МЕДпресс-информ, 2011г.

3. Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения: (Растения - целители) / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, А.А. Яценко-Хмелевский. - М.: Высш.шк., 2010г.

4. Ерманова, В.А. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи. Фармакогнозия: учебник. /В.А. Ерманова, под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцова; ММА им. И.М. Сеченова - М.:, АНМИ, 2011г.

5. Куркин, В.А. Фармакогнозия: Учебник/ В.А. Куркин; ВУНМЦ, ГОУ ВПО СамГМУ. - Самара: Офорт, СамГМУ, 2013г.

6. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2012г.

7. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.:ООО «Издательство Новая Волна», 2011г.

8. Минина, С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов / С.А. Минина. - М.: Гэотар-Медиа. изд.фирма, 2011г.

9. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия: учеб. для студ. фармац. вузов/ Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2012г.

10. Соколов, С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям: Фитотерапия. / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев - 2-е изд. - М.: Медицина, 2010г.

11. Харкевич, Д.А. Фармакология./ Д.А. Харкевич - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2012г.

12. http://ru.wikipedia.org/wiki

13. http://farmakopea.ru/

14. http://www.fito.nnov.ru/

Размещено на Allbest.ru

...