Причины недоброкачественности лекарственных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ОБРАЗОВАНИЯ РФ

АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ "ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ "МОНАДА"

Реферат

Причины недоброкачественности лекарственных веществ

Студентки группы ОЗФМ-1

Меметовой С.Р.

Научный руководитель

Тимофеева Н.Ю.

Евпатория 2022 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

лекарственное средство примесь недоброкачественность

• ВВЕДЕНИЕ
• ГЛАВА 1. ПРИМЕСИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ КАК ИСТОЧНИКИ НЕДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ
• 1.1Причины возникновения примесей в лекарственных препаратах
• 1.2Классификация примесей
• 1.3Методы определения примесей
• ГЛАВА 2. ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЙ И ТРАНСПОРТИРОВКИ
• ГЛАВА 3. НОРМИРОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ К ЧИСТОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Объектами фармацевтического анализа являются не только медикаменты, но и лекарственное сырье, используемое для изготовления различных фармацевтических препаратов, от степени чистоты которого зависит качество лекарственных средств.

Понятие доброкачественности, согласно требованиям ФС, включает три основных блока: подтверждение подлинности, проверка чистоты и проведение количественного анализа. Каждый раздел важен сам по себе, т.к. их выполнение преследует определённые цели и только на основании комплекса всех проведенных исследований можно сделать вывод о качестве лекарственного вещества

Цели и задачи. Цель - выявление возможных причин недоброкачественности лекарственных веществ. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

· выявить источники и причины недоброкачественности лекарственных средств;

· дать характеристику всевозможных примесей в лекарственных веществах;

· дать определение нормирования требований к чистоте лекарственных веществ.

Объект исследования: лекарственные вещества.

Предмет исследования: исследование причин недоброкачественности.

Методы исследования: теоретический анализ химической, фармакологической, медицинской и методической литературы в аспекте исследования.

ГЛАВА 1.ПРИМЕСИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ КАК ИСТОЧНИКИ НЕДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ

1.1 Причины возникновения примесей в лекарственных препаратах

Причины возникновения примесей в лекарственных веществах могут быть различны и носят вполне закономерный характер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продукты синтеза, и механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов - ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. п.), остатки растворителей (спирт, вода и др.). Источником загрязнения лекарственных веществ могут быть примеси материалов, из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления препарата. Металлическая аппаратура может служить источником таких опасных примесей в лекарственном веществе, как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опасная примесь - мышьяк. Примеси могут возникнуть и при нарушении необходимых условий хранения лекарств. Так, например, при нарушении правил хранения хлороформа для наркоза (на свету, с доступом воздуха) происходит его окисление; продукты окисления - фосген и хлороводородная кислота - не только снижают его наркотическое действие, но могут привести к отравлению больного фосгеном

При установлении доброкачественности препарата необходимо учитывать и физиологическое действие примесей. Иногда одна и та же примесь допускается в известном количестве в одном препарате и совершенно не допускается в другом. Например, если в хлориде натрия, используемом для изготовления изотонического раствора, будут примеси солей калия, то такой препарат не может применяться в медицине, так как ионы калия в физиологическом отношении являются антагонистами ионов натрия. Поэтому примесь солей калия в хлориде натрия совершенно не допускается. С другой стороны, эта же примесь в другом препарате, например, в хлориде кальция, не является опасной, и поэтому Государственная фармакопея допускает ее в определенном количестве.

ГФ регламентирует примесь солей магния в солях кальция и наоборот, так как эти два элемента также являются антагонистами.

Таким образом, при испытании на чистоту, в зависимости от характера испытуемого вещества и степени вредности для него той или другой примеси, Государственная фармакопея либо требует полного отсутствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел примесей, который не влияет на качество препарата и его лечебный эффект.

Для определения допустимого предела примесей в препарате в ГФ введены так называемые эталонные растворы.

Результат реакции на ту или другую примесь в испытуемом препарате сравнивается с результатом реакции, проведенной с теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандартным, раствором, содержащим допустимое количество примеси. Сопоставление исследуемых растворов со стандартным дает возможность судить об отсутствии или наличии примеси в большем или меньшем количестве по сравнению с эталоном, приготовленным согласно требованиям ГФ.

При проведении анализа лекарственных препаратов необходимо точно придерживаться количественных соотношений реактивов, которые рекомендует фармакопея, иначе искомая примесь может быть не обнаружена. В фармакопейном анализе часто при описании реакции указывается время, в течение которого необходимо вести наблюдение за происходящей реакцией. Только при условии соблюдения всех требований фармакопеи к анализу препаратов можно быть уверенным в его доброкачественности

1.2 Классификация примесей

По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфические и механические.

По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного вещества, и нетоксичные.

По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталонными и определяемые без эталонными методами.

Общими технологическими примесями называют такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др. Сами химические процессы могут осуществляться не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др.

ГФХ и ГФХI выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

· хлоридов - хлористоводородная кислота и ее соли;

· сульфатов - серная кислота и ее соли;

· аммония - аммиак и соли аммония;

· кальция - гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

· цинка, железа и тяжелых металлов - химическое технологическое

· оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.;

· мышьяка - серная кислота.

Специфическими примесями называют такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществ, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4-аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине, поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ. В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционно способные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси (пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах. Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах. Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP - Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесям из группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут не только быть токсичными (например, бруцин в стрихнин нитрате), но и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальции хлориде - антагонист по действию кальций -иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы: определяемые эталонными и безэталонными методами. Эталонным называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонный - метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси

1.3 Методы определения примесей

Методы определения примесей делятся на химические, спектральные и хроматографические.

Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМР- спектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы - главным образом для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов. В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ

ГЛАВА 2. ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЙ И ТРАНСПОРТИРОВКИ

Важное значение для качества лекарств имеют не только технологический процесс, но и условия хранения. На доброкачественность препаратов оказывает влияние излишняя влажность, которая может привести к гидролизу. В результате гидролиза образуются основные соли, продукты омыления и другие вещества с иным характером фармакологического действия. При хранении препаратов-кристаллогидратов (натрия арсенат, меди сульфат и др.) необходимо, наоборот, соблюдать условия, исключающие потерю кристаллизационной воды.

При хранении и транспортировке препаратов необходимо учитывать воздействие света и кислорода воздуха. Под влиянием этих факторов может происходить разложение, например, таких веществ, как хлорная известь, серебра нитрат, иодиды, бромиды и т.д. Большое значение имеет качество тары, используемой для хранения лекарственных препаратов, а также материал, из которого она изготовлена. Последний тоже может быть источником примесей.

ГЛАВА 3. НОРМИРОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ К ЧИСТОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом. ОФС - общая фармакопейная статья; ФС - фармакопейная статья; ФСП - фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия - производителя лекарственного средства.

Контроль качества химических реактивов, осуществляемый по соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом - «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 - ФСП на лекарственное вещество по разделу «чистота» должна включать в себя нормы по контролю механических, общих технологических и специфических примесей.

Следует подчеркнуть, что общие технологические примеси контролируются только в лекарственных веществах. В лекарственных препаратах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Поскольку при хранении лекарственных веществ изменений в содержании общих технологических примесей в них не происходит, отпадает необходимость контроля этих примесей в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появиться в лекарственном препарате как на стадии его изготовления, так и на стадии хранения, они контролируются во всех лекарственных средствах.

Целью фармакопейного анализа является решение вопроса о возможности использования лекарственного средства в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют сортов, или, точнее, они имеют лишь одну квалификацию - «годен для применения в медицине и фармацевтической практике». Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольную функцию.

В отличие от этого, технический анализ химических реактивов и продуктов используется для установления их квалификации, которая может быть различной (техн., ч., ч.д.а., х.ч., о.с.ч.). Таким образом, технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа обуславливает специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных веществ. Рациональный подход к нормированию испытаний на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственного вещества, с другой.

Нормирование чистоты лекарственных веществ и химических реактивов всегда осуществляют путем задания определенного предела содержания данной примеси. В фармакопейных статьях на лекарственные вещества всегда нормируется единственный предел содержания данной примеси.

В отличие от этого при нормировании чистоты химических реакивов нормируются несколько пределов содержания данной примеси по количеству квалификаций данного реактива. Собственно, установление квалификации химического реактива осуществляется после проведения анализа выпущенной партии.

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, которые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

Допустимый предел данной примеси устанавливает разработчик лекарственного средства в процессе составления нормативно-технической документации с учетом 2-х основных факторов: безопасности и эффективности внедряемого лекарственного средства, с одной стороны, и экономичности его производства, с другой.

И безопасность применения лекарственного средства, и себестоимость его производства тесно связаны с его чистотой. Чем чище лекарственное вещество, тем выше его безопасность и эффективность, но в то же время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его себестоимости.

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение лекарственного средства при оптимальной себестоимости его производства.

Предел содержания примеси может быть задан двумя способами:

1) числом;

2) как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

В связи с использованием двух способов нормирования предела содержания примесей в лекарственных веществах в фармакопейном анализе применяются два метода их определения, а именно: эталонный и безэталонный методы определения предела содержания примесей. В том случае, когда предел содержания данной примеси задан числом, для анализа используется эталонный метод. Когда предел содержания данной примеси задан как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания, используется безэталонный метод.

Следует отметить, что безэталонные химические методы используются не только для контроля общих технологических примесей, но и довольно часто для контроля специфических.

Сравнивая возможности химических и хроматографических методов контроля специфических примесей, следует отметить большую чувствительность и валидность хроматографических методов. Поэтому разработка хроматографических методов контроля специфических примесей является в настоящее время перспективной и актуальной задачей фармацевтической химии.

Однако для контроля общих технологических примесей хромато-графические методы малопригодны. Контроль общих технологических примесей осуществляется химическими унифицированными методами, изложенными в ГФХ и ГФХI в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Это значит, что при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ необходимо для контроля общих технологических примесей использовать эти фармакопейные методы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе проведенного исследования примеси, содержащиеся в лекарственных веществах, можно разделить на две группы: примеси технологические, т.е. внесенные исходным сырьем или образовавшиеся в процессе производства, и примеси, приобретенные в процессе хранения или транспортировки, под воздействием различных факторов (теплоты, света, кислорода воздуха и т.д.).

Содержание тех и других примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таких количествах, которые мешают их использованию для конкретных целей. Иными словами, лекарственное вещество должно иметь достаточную степень чистоты, а, следовательно, отвечать требованиям определенной спецификации.

Лекарственное вещество является чистым, если дальнейшая очистка не меняет его фармакологической активности, химической стабильности, физических свойств и биологической доступности

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

лекарственное средство примесь недоброкачественность

1. Беликов В.Г.Фармацевтическая химия в двух частях.- Часть 1. Общая фармацевтическая химия, 2003. - 768 с.

2. Государственная фармакопея СССР-М.: Медицина, 1969. - С. 759-760.

3. Логинова Н.Г., Полозов Г.И.Введение в фармацевтическую химию -Мн.: БГУ, 2003. - 250 с.

4. Машковский М.Д. Лекарственные изделия-М.: Новая волна, 2007. - 1246 с.

Электронные источники

1. Анализ методов и результатов работы по предотвращению поступления в оборот недоброкачественных и фальсифицированных препаратов[Электронный ресурс]. Режим доступа: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=6771 (дата обращения 21.04.2022).

2. Методы анализа лекарственных веществ[Электронный ресурс]. Режим доступа:https://farmf.ru/lekcii/lekciya-5-metody-analiza-lekarstvennyx-veshhestv/ (дата обращения 18.04.2022).

3. Методы установления подлинности лекарственных препаратов[Электронный ресурс]. Режим доступа:https://studopedia.su/7_51381_istochniki-i-prichini-nedobrokachestvennosti-lekarstvennih-veshchestv.html (дата обращения 20.04.2022).

4. Общие требования к испытаниям доброкачественности лекарственных средств[Электронный ресурс]. Режим доступа:https://allrefrs.ru/5-21923.html(дата обращения 19.04.2022).

Размещено на Allbest.ru