Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Фармацевтический факультет

Кафедра фармации

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине «Фармацевтическая химия»

Тема:

Актуальные вопросы оценки качества и производства лекарственных препаратов в виде лекарственной формы «таблетки»

Владивосток - 2022



• Оглавление
• Введение
• Глава 1. Характеристика Дозированной лекарственной формы «таблетки»
• 1.1 Исторический экскурс
• 1.2 Поэтапный процесс производства таблеток
• Глава 2. Сравнительная оценка требований фармакопей к фармацевтическо-технологическим испытаниям твердых дозированинный лекарственных форм
• 2.1 Термины, определения, классификация таблеток
• 2.2 Основные требования к лекарственной форме «таблетки»
• Выводы
• Список литературы



Введение

Актуальность курсовой работы обусловлена тем, что контроль качества лекарственных средств является важной функцией государства, оно устанавливает единые нормы и правила для всех производителей.

Число основных лекарственных форм, которые находятся в обращении в настоящее время на российском рынке, составляет более 40. Самая большая группа среди них ? препараты в лекарственной форме «таблетки».

Качество - это совокупность характеристик объекта, относящихся к его способности удовлетворять установленные и предполагаемые потребности.

Важный показатель качества лекарственных средств - безвредность для организма человека. Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях лаборатории и биофармацевтический анализ.

Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов их анализа.

Целью работы, является изучение и систематизирование материала с целью четкого понимания производства и контроля качества таблеток, как твердой дозированной формы.

Для выполнения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

- проанализировать источники литературы;

- изучить классификацию таблеток;

- изучить требования к стандартам качества препаратов в лекарственной форме «таблетки»;

- дать сравнительную оценку требований фармакопей к фармацевтическо-технологическим испытаниям твердых дозированинный лекарственных форм.

Объектом исследования являются: фармакопейные статьи, твердые лекарственные формы, федеральные законы.

Предмет исследования являются лекарственные препараты в виде лекарственной формы «таблетки».

Методы, используемые в написании исследования:

- метод анализа;

- системный подход;

- метод классификации.



Глава 1. Характеристика дозированной лекарственной формы «таблетки»

1.1 Исторический экскурс

История таблетки уходит корнями в глубокую древность. За несколько столетий до нашей эры лекари измельчали лекарственные вещества до мелкодисперсного состояния. В свое время фармацевты научились перемешивать лечебный порошок с приятным на вкус загустителем: душистыми смолами, маслами, пряностями, и делать из данной массы шарики или лепешки. К сожалению, данные предшественники современной таблетки были малоэффективны: действующие вещества, связанные смолой, проходили желудочно-кишечный тракт практически в неизмененном виде, подобная лекарственная форма была погребена в канналах истории на долгие столетия.

Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, в истории медицины известный под именем Парацельс, также обращался к теме изготовления таблетированных форм лекарств, создав одним из прообразов современной таблетки. Именно Парацельс предложил увлажнять и спрессовывать лекарственные вещества под давлением, а не только за счет загустителей, однако до массового производства дело не дошло.

Твердая лекарственная форма препаратов, современная таблетка, была изобретена в 1843 году британским художником, писателем и изобретателем Уильямом Брокдоном. Первым таблетированным препаратом в истории фармацевтики стал калия гидрокарбонат - антацидный препарат, снижающий кислотность желудочного сока.[19]

Первые таблетки получали прессованием при помощи кувалды или ударами молотка по металлической трубке, с помещенной в нее порошкообразной смесью. Изобретение новой лекарственной формы - таблетки - произошло случайно. Брокдон, будучи художником, искал оптимальный метод прессования свинцового порошка для карандашных грифелей во избежание их рассыпания. Стояла задача получить для рисования не только долговечный, но и мягкий грифель.

Брокдон вместо свинцового порошка заложил в металлическую трубку порошок карбоната калия, который доктор выписывал ему от болей в желудке. После очередного сплющивания трубки, в руках Брокдона оказался прообраз современной таблетки - белый грифель, который оставалось распилить ножовкой на небольшие кусочки, удобные для помещения в рот и запивания водой. В 1844 году метод производства лекарств новой формы был запатентован.

Новая лекарственная форма доставки в организм средств настолько понравилась врачам и ученым, что уже спустя три года изготовлением таблеток занимались фармацевты всех прогрессивных держав того времени: Великобритании, США, Франции, Швейцарии, Германии.

Позднее прессовать в таблетки пытались различные лекарства, но не всегда удавалось добиваться необходимого уровня биодоступности. Основной сложностью была плохая растворимость первых таблеток в воде. Проблему удалось решить, введя в их состав вспомогательные вещества - сахар и крахмал.

Таблетки, легко растворявшиеся в желудке, были изобретены в 1880 году американским врачом Уильямом Апджоном, спустя четыре года создавшим машину для производства таблеток в больших количествах. В 1886 году Апджон основал компанию Upjohn Pill and Granule Company, просуществовавшую до 1995 года, когда она слилась со швейцарской Pharmacia. Сегодня Pharmacia являются частью фармацевтической корпорации Pfizer. [19]

Таблетка, в качестве лекарственной формы была признана в 1901 году, после упоминания в Шведской фармакопее VII издания.



1.2 Поэтапный процесс производства таблеток

Данный процесс производства применяется на фармацевтическом предприятии по производству лекарственных средств ОАО «ТХФП».

Сырье для производства таблеток в виде порошков с общезаводского склада поступает на промежуточный склад сырья в цехе, или сырьевой тамбур. С промежуточного склада сырье подается на участок, где распаковывается, при необходимости измельчается, просеивается, взвешивается, перекладывается в специальные емкости для передачи на производственный участок.

Все стадии производственного процесса документируются. Технологические параметры, количество взвешенного сырья и материалов, условия производства, исполнители фиксируются в протоколах производства каждого препарата, что обеспечивает прослеживаемость изготовления каждой серии с момента поступления сырья до выхода готового продукта.

Развешенное сырье поступает в зал, где находится сушилка-гранулятор. В этом аппарате происходит процесс превращения порошкообразных материалов в зерна определенной величины-гранулы. Для этого необходимо увлажнение порошков крахмальным клейстером, смешение и сушка. Процесс грануляции необходим для получения таблеточной массы-гранулята, из которой потом прессуются таблетки. Для того, чтобы получить качественные таблетки, гранулы должны приобрести определенный размер. Размер гранул для каждого препарата разработан технометрически.

Основное и вспомогательное сырье загружается в продуктовую емкость сушилки с помощью вакуума. Через отверстия в дне продуктовой емкости подается теплый очищенный воздух, сушка влажных материалов происходит в вихревом слое воздуха. Одновременно сырье увлажняется крахмальным клейстером, который подается внутрь насосом через форсунку. Так формируются гранулы. Продукт сушится в течение 1,5 часов.

Сушилка-гранулятор работает в автоматическом режиме, все параметры техпроцесса задаются на пульте управления. Загрузка порошкообразных материалов и выгрузка готового гранулята ведется через пневматическую систему. Готовый гранулят помещается в контейнер, который снабжается этикеткой с наименованием препарата, фамилией гранулировщика, датой изготовления, весом и подается на таблетирование.

Во второй комнате происходит таблетирование. Таблеточная масса подается в загрузочный бункер, через питатель и ворошитель заполняются матрицы. Процесс таблетирования состоит из стадий дозирования, прессования, выталкивания таблетки из матрицы и сбрасывания ее в таблетоприемник.

Прессование заключается в сжатии в матрице гранул при помощи двух пуансонов - верхнего и нижнего. Готовая таблетка выталкивается из матрицы нижним пуансоном. Геометрический размер таблетки определяется размером пресс-инструмента.

Во время технологического процесса машинист-таблетировщик периодически проверяет среднюю массу таблеток, их распадаемость и внешний вид. У таблетки должна быть ровная гладкая поверхность, ровная гладкая фаска, белый, без вкраплений цвет, проверяется наличие риски.

После того как товарная серия будет готова, полуфабрикат отбирается на анализ в химическую лабораторию, где проверяется на соответствие требованиям нормативной документации. После получения положительного заключения из лаборатории, серия отдается на фасовку.

ТХФП выпускает ряд наименований препаратов, покрытых сахарной оболочкой. Готовые таблетки покрываются суспензией во вращающемся котле. Суспензия в котел поступает небольшими порциями, поскольку оболочка наносится очень долго, очень тонкими слоями. Одновременно оболочка сушится горячим воздухом.

В отдельном котле, покрытом расплавленным воском, таблеткам придается глянец. Воск греется, котел вращается, и таблетки полируются о восковую поверхность. Когда они по технологическому циклу будут готовы, их помещают в тару, снабжают сопроводительными этикетками и опять отдают на химический анализ, а затем - на фасовку.

Существует несколько видов упаковок для таблеток - контурно-ячейковая из алюминиевой фольги и пленки ПВХ, контурно-безъячейковая из бумаги с полиэтиленовым покрытием, банки из стекла и полимерных материалов. Таблетки подаются по каналам и укладываются в ячейки отформованного материала, пленку ПВХ, и запечатываются покровным материалом из алюминиевой фольги, проходя через барабан термосклейки. Температура нагрева барабана термосклейки задается в зависимости от свойств фасуемых таблеток. Но термосклейку можно применить не всегда: не все препараты могут выдержать высокую температуру, не потеряв своих качеств. Для них используется холодносвариваемые материалы.

Методом тиснения наносится информация: номер серии, срок годности препарата. Готовый продукт после укладки в групповую упаковку сдается на химический и микробиологический анализ в отдел контроля качества. Отдел контроля качества выдает паспорт готового продукта и разрешение на реализацию.

В этой главе представлен процесс производства таблеток на фармацевтическом предприятии ОАО «ТХФП», а также история открытия и развития таблеток, как лекарственной формы.



Глава 2. Сравнительная оценка требований фармакопей к фармацевтическо-технологическим испытаниям твердых дозированных лекарственных форм

2.1 Термины, определения, классификация таблеток

Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности [1].

Лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта [1].

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную и др. Возможно наличие фаски [17].

Наличие оболочки, скорость и характер высвобождения действующего вещества, способ получения, способ применения таблеток и путь введения определяют классификационное деление таблеток на группы.

Таблетки, покрытые оболочкой - таблетки, покрытые одним или несколькими слоями смеси различных веществ, предназначенные для приема внутрь. В зависимости от состава и способа нанесения различают дражированное, пленочное и прессованное покрытия.

Если оболочка представляет собой тонкое полимерное покрытие массой до 10%, используют термин «таблетки, покрытые пленочной оболочкой».

По скорости и характеру высвобождения выделяют таблетки с обычным и модифицированным высвобождением.

Оболочка может быть защитной или обеспечивать разрушение таблетки в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, или регулировать время высвобождения действующих веществ.

Таблетки кишечнорастворимые - таблетки, устойчивые к воздействию желудочного сока и высвобождающие действующее вещество (вещества) в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гранул или частиц, предварительно покрытых устойчивой к желудочному соку оболочкой.

Таблетки с модифицированным высвобождением - таблетки, покрытые оболочкой и без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества и/или полученные по особой технологии, которые позволяют регулировать скорость и/или время и/или место высвобождения действующего вещества.

Модифицированное (нестандартное) высвобождение может быть замедленным непрерывным, прерывистым, отсроченным и ускоренным.

Таблетки с пролонгированным высвобождением - таблетки, покрытые оболочкой или без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечивать замедленное непрерывное высвобождение действующих веществ. Пролонгация высвобождения может быть достигнута при использовании:

- специального покрытия таблеток;

- технологии создания многослойных таблеток;

- технологии создания таблеток с нерастворимым каркасом;

- иных способов иммобилизации действующих веществ на инертном носителе [18].

Таблетки с пульсирующим высвобождением - таблетки с периодическим высвобождением действующего вещества. В названии лекарственной формы используют термин «таблетки с пульсирующим высвобождением».

Таблетки с ускоренным высвобождением - таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества и/или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечивать увеличение скорости высвобождения действующего вещества.

По способу применения разделяют:

- таблетки, которые проглатывают целыми;

- таблетки жевательные;

- таблетки, применяемые после предварительного приготовления на их основе жидких лекарственных форм. В этом случае различают таблетки растворимые, диспергируемые, шипучие;

- таблетки для применения в полости рта;

- таблетки, диспергируемые в полости рта;

- таблетки вагинальные.

Таблетки жевательные - таблетки без оболочки, которые необходимо разжевать [18].

Таблетки растворимые - таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, которые растворяют в подходящем растворителе перед применением; полученный раствор может быть слабо опалесцирующим.

Таблетки шипучие - таблетки без оболочки, содержащие вещества кислого и основного характера, которые быстро реагируют в воде с выделением углерода диоксида; они предназначены для растворения или диспергирования в воде непосредственно перед применением.

Таблетки диспергируемые - таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в соответствующем растворителе перед применением с образованием суспензии [17].

Также различают таблетки для приготовления растворов, суспензий и паст для парентерального/местного/наружного применения.

Таблетки для применения в полости рта - обычно таблетки без оболочки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения действующего вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или системного действия.

Таблетки подъязычные (сублингвальные) - таблетки, помещаемые под язык с целью получения системного действия.

Таблетки защечные (трансбуккальные) - таблетки, помещаемые в щечный карман с целью получения системного действия.

Таблетки для рассасывания - таблетки, помещаемые в полость рта для последующего рассасывания обычно для получения местного действия. Состав таблеток обеспечивает медленное высвобождение действующих веществ.

Таблетки, диспергируемые в полости рта - таблетки, которые помещают в полость рта, где они быстро диспергируются до проглатывания.

Таблетки вагинальные - таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, предназначенные для вагинального применения, обычно для оказания местного действия [17].

фармацевтический контроль качество лекарственный таблетка

2.2 Основные требования к лекарственной форме «таблетки»

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) инициировала разработку правил по надлежащей фармакопейной практике (GPhP), целью которых является создание унифицированных стандартов качества, в том числе на лекарственные формы.

Анализ всех лекарственных средств проводят с целью установления подлинности, оценки чистоты и контроля содержания лекарственных веществ. При оценке качества препаратов дополнительно включаются испытания по характерным для данной лекарственной формы показателям [19].

Обобщены и сформулированы требования к стандартам качества препаратов в лекарственной форме «таблетки».

Перечень разделов нормативной документации на препараты в лекарственной форме «таблетки» включает:

1. Состав

2. Описание

3. Подлинность

4. Однородность массы

5. Определение вспомогательных веществ

6. Распадаемость и/или растворение

7. Родственные примеси

8. Дисперсность суспензии

9. Потеря в массе при высушивании или Вода

10. Остаточные органические растворители

11. Микробиологическая чистота

12. Однородность дозирования

13. Количественное определение.

14. Упаковка

15. Маркировка

16. Транспортирование

17. Хранение

18. Срок годности

Фармацевтическо-технологические испытания - комплекс тестов, нацеленных на оценку физических и биофармацевтических свойств лекарственной формы. К таким испытаниям относятся тесты «Растворение», «Распадаемость», «Прочность таблеток на излом», «Прочность таблеток без оболочки на истирание» и многие другие. Такие тесты применяются как для промежуточных продуктов производства лекарственного средства (например, определение насыпной плотности гранулята), так и для готовых лекарственных средств - таблеток, капсул, суппозиториев, мазей, аэрозолей и др. [21]

Показатели «Прочность на истирание» и «Прочность таблеток на раздавливание» относят к технологическим, и не требуется их включение в нормативную документацию, но в материалах досье должны быть представлены соответствующие данные.

Испытание «Прочность на истирание» позволяет определить истираемость таблеток без оболочки при определенных условиях, т.е. повреждения таблеток под воздействием механического удара или истирания. Методики испытания, применимы для большинства прессованных таблеток.

Для теста «Прочность на истирание» в ГФ XII /XIII/ XIV, XI представлены два прибора с различными методиками. Различия представлены в таблицах. [1, 2]

Таблица 1

Сравнение проведения теста «Прочность на истирание»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Прибор	Прибор 1. Барабан со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35Ч 35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20об/мин. Прибор должен автоматически выключаться по истечении заданного времени испытания. Прибор 2. Используют барабан с внутренним диаметром 287,0 ± 4,0 мм и глубиной 38,0 ± 2,0 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. Одна сторона барабана является съемной. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение посредством изогнутой лопасти с внутренним радиусом 80,5 + 5,0 мм, расположенной между центром барабана и его наружной стенкой. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего скорость вращения барабана 25 ± 1 об/мин. Таким образом, при каждом обороте барабана таблетка падают, переворачиваясь или скользя, на стенку барабана или друг на друга.	Барабан со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35Ч 35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.

Таблица 2

Сравнение методики проведения теста «Прочность на истирание»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Методика	Прибор 1. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3%. Прибор 2. При массе одной таблетки 0,65 г или менее для испытания берут количество таблеток общей массой около 6,5 г, при массе одной таблетки более 0,65 г для испытания берут 10 таблеток. Перед испытанием таблетки тщательно обеспыливают, взвешивают с точностью 0,001 г и помещают в барабан. После 100 оборотов барабана таблетки извлекают, снова обеспыливают и взвешивают с точностью 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 1%.	10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3%.

Испытание «Прочность таблеток на раздавливание» позволяет определить устойчивость таблеток к давлению при определенных условиях путем измерения силы, необходимой для разрушения таблеток.

Определение и нормирование механической прочности таблеток необходимо как в условиях промышленного производства (например, процесс покрытия таблеток и фасовка), так и для обеспечения потребительских свойств препарата (сохранение целостности таблетки при извлечении из упаковки).

Подробное описание приборов и методик для выполнения теста «Прочность на раздавливание» приведены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение проведения теста «Прочность на раздавливание»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Оборудование	Прибор представляет собой два расположенных друг против друга зажима, один из которых может перемещаться по направлению к другому. Плоскости поверхностей зажимов перпендикулярны направлению движения. Сдавливающие поверхности зажимов должны быть плоскими и превосходить по размеру зону контакта с таблеткой. Прибор должен обеспечивать прекращение сдавливания при любом нарушении целостности таблеток. Прибор калибруют с использованием системы, обеспечивающей точность 1 Н (Ньютон).	-
Методика	Если нет других указаний в частной фармакопейной статье, таблетку помещают между зажимами ребром по отношению к движущейся части прибора. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки. Если на таблетке есть разделительная линия (риска) или надпись, каждая таблетка должна быть ориентирована одинаково по отношению к направлению прилагаемой силы. Таблетки овальной или продолговатой формы помещают между зажимами длинным ребром перпендикулярно по отношению к сдавливающим поверхностям прибора.	-
Количество исследуемых таблеток	Измерения проводят для 10 таблеток.	-
Представление результатов	Указывают среднее, минимальное и максимальное значения измеренной силы в ньютонах (Н), а также тип использованного прибора и, при необходимости, ориентацию таблеток.	-

Установление подлинности относится к универсальным испытаниям для всех лекарственных препаратов. В проекте правил ВОЗ по надлежащей фармакопейной практике указано, что раздел «Подлинность» должен включать как минимум две процедуры для идентификации действующего вещества в ЛП. Одного испытания может быть достаточно, только если используемый метод является высокоспецифичным (например, ИК-спектроскопия). К основным методам установления подлинности следует также отнести хроматографические методы [19].

В Руководстве по экспертизе ЛС отмечается, что для установления подлинности действующего вещества рекомендуется сочетание физико-химических методов: хроматографии (ВЭЖХ, ТСХ, ГХ), абсорбционной спектрофотометрии, ИК-спектроскопии и химических методов анализа. При применении ИК-спектроскопии возможно использовать как стандартные образцы, так и рисунки стандартных ИК-спектров. Для УФ-спектрофотометрии допускается сравнивать УФ-спектры испытуемого и стандартного растворов, а также проводить оценку по положению максимумов, минимумов испытуемого раствора или же оценивать отношение оптических плотностей при определенных длинах волн.

Испытания на растворение и распадаемость являются характерными для лекарственной формы «таблетки».

Тест «Растворение» предназначен для определения количества действующего вещества, которое за определенный промежуток времени в указанных условиях должно высвобождаться в среду растворения.

Подробное описание всех приборов для выполнения теста «Растворение» и соответствующих методик приведены в таблицах 4,5.

Таблица 4

Сравнение проведения теста «Растворение» на приборе «Вращающаяся корзинка»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Состоит из:	- сосуда для растворения; - двигателя; - перемешивающего элемента - вертикального вала с закрепленной в нижней части цилиндрической корзинкой; - водяной бани.	- сосуда для растворения; - двигателя; - перемешивающего элемента - вертикального вала с закрепленной в нижней части цилиндрической корзинкой; - водяной бани.
Параметры сосуда	Закрытый сосуд из инертного прозрачного материала с полусферическим дном, вместимость 1 л, высота 185-25 мм, внутренний диаметр 102±4 мм.	Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка с отверстиями диаметром 0,25 мм, в которую помещают испытуемый образец.
Скорость двигателя	±4% от скорости вращения корзинки, указанной в ФС	При испытании корзинка вращается в среде растворения (объем среды растворения до 1 л) со скоростью 50-200 об/мин.
Нормы отклонения оси вращения вала	Не более 2 мм	-
Корзинка	Состоит из 2 частей: верхняя часть, с отверстием 1,5-2,5 мм должна быть приварена к валу и снабжена тремя упругими зажимами, позволяющими удалять дно. Съемная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом металлической сетки, с проволокой диаметром 0,21-0,31 мм, образует отверстия размером 0,36-0,44 мм. Сетка имеет форму цилиндра. Расстояние между дном сосуда для растворения и корзинкой должно составлять от 23 до 27 мм.	-

Таблица 5

Сравнение методик проведения теста «Растворение» на приборе

«Вращающаяся корзинка»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Методика	В сосуд аппарата для растворения помещают определенный объем среды растворения. Доводят температуру среды растворения до 37±0,5С. Если нет других указаний в частной ФС, помещают по одной единице ЛФ в каждую из шести сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают мотор, вращающий перемешивающее устройство.	Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было 20±2 мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин. Если другие требования не предусмотрены в частных статьях, серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин.
Среда растворения	В качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, буферные растворы с рН 6,8-7,6 (допустимое отклонение значений рН ±0,05), а также другие растворы, указанные в частной ФС. Объем среды растворения, если нет других указаний в частной ФС, обычно составляет 900 мл, но не должен быть менее 500 мл.	В качестве среды растворения используют воду или другие растворители, указанные в частных статьях (растворы кислоты хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН и др.).
Время отбора проб	Должно быть указано в частной фармакопейной статье и должно соблюдаться с точностью ±2%. Если нет других указаний, время составляет 45 минут после начала испытания.	Должно быть указано в частной фармакопейной статье. Если нет других указаний, время составляет 45 минут после начала испытания.
Отбор проб	Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на Ѕ расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съемного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.	Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.
Скорость вращения мешалки	Если нет других указаний в частной ФС, то скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин.	Если нет других указаний в частной ФС, то скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин.

Испытание на распадаемость проводится с целью определения способности таблетки распадаться в жидкой среде в определенных условиях в течение установленного времени. Показатель «Распадаемость» является обязательным для таблеток, диспергируемых в полости рта, шипучих и растворимых, диспергируемых таблеток.

Для теста «Распадаемость» описан лишь один прибор. Данный тест проводят на 18 образцах. Подробное описание прибора, а также методики проведения теста отражены в таблице 6.

Таблица 6

Сравнение проведения теста «Распадаемость»

	XII /XIII/ XIV	ГФ XI
Оборудование	Сборная корзинка-штатив, стакан для жидкости 1л, высотой от 138 до 160 мм, внутренний диаметр от 97 до 115 мм, термостатирующее устройство, нагревающее жидкость от 37 ± 2 °С и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в минуту на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм. В жидкости корзинка должна подниматься максимум на 15 мм ниже поверхности, а опускаться не ниже 25 мм от дна сосуда.	Лабораторный идентификатор состоит из сборной корзинки, сосуда для жидкости вместимостью 1 л, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 +/-2) °С, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно - поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм.
Виды корзинок	Корзинка с сетчатым дном-подставкой поддерживается 6 цилиндрическими стеклянными трубками длиной 77,5 ± 2,5 мм с внутренним диаметром 21,85 ± 1,15 мм и толщиной стенки 1,9 ± 0,9 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении сверху и снизу двумя пластинами диаметром 90 ± 2 мм, толщиной 6,75 ± 1,75 мм с шестью отверстиями, каждое диаметром 24 ± 2 мм. Отверстия равноудалены от центра пластины и находятся на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сетка с квадратными ячейками размером 2,0 ± 0,2 мм из нержавеющей стальной проволоки диаметром 0,615 ± 0,045мм. Пластины удерживаются жестко относительно друг друга металлическими стержнями.	Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок длиной 77,5+/-2,5 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя дисками диаметром 90 мм и толщиной 6 мм с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.
Методика	При отсутствии других указаний в качестве среды используют воду. Время распада не более 15 минут, если не указано в частной ФС. Испытание проводят на 18 образцах. Если 1 или 2 таблетки не распались, повторяют испытание на 12 дополнительных таблетках. Не менее 16 таблеток из 18 должны распасться.	При отсутствии других указаний в качестве среды используют воду. Время распада не более 15 минут, если не указано в частной ФС. Испытание проводят на 18 образцах. Если 1 или 2 таблетки не распались, повторяют испытание на 12 дополнительных таблетках. Не менее 16 таблеток из 18 должны распасться.

Дискуссионным является вопрос о необходимости контроля в ЛП технологических примесей фармацевтической субстанции. В проекте правил ВОЗ по надлежащей фармакопейной практике предлагается компромиссный вариант: если примеси синтеза субстанции токсичны или они обнаруживаются в ЛП на уровне, превышающем предел для неспецифицируемых примесей, то они должны контролироваться в ЛП. Контроль органических примесей осуществляется, как правило, хроматографическими методами. Предпочтительнее использование метода ВЭЖХ.

Органические растворители могут использоваться при производстве таблеток в составе смеси для гранулирования или при нанесении пленочной оболочки таблетки. В этом случае в нормативной документации должен быть предусмотрен контроль остаточных количеств растворителей. Пределы допустимого содержания остаточных количеств органических растворителей определены ОФС 42-0057-07 «Остаточные органические растворители» ГФ XII. Установление предела содержания органического растворителя в таблетке должно быть основано на величине предельно допустимой суточной дозы растворителя и максимальной суточной дозы препарата, указанной в инструкции по медицинскому применению [19].

В данной главе представлены классификация таблеток, определение лекарственного препарата и лекарственных форм. Произведено сравнение методик проведения тестов на «Распадаемость», «Растворимость», «Прочность на раздавливание», «Прочность на истирание». Описаны и проанализированы присущие им методики ОФС. Описано оборудование, использовавшееся в методиках для проведения тестов.



Выводы

В ходе проделанной работы:

1. Проанализированы источники литературы;

2. Рассмотрены официальные фармакопейные статьи;

3. Произведено сравнение Государственные фармакопей XI, XII, XIII, XIV изданий;

4. Рассмотрено оборудование и методика оценки качества твердых лекарственных форм;

5. Рассмотрены требования к стандартам качества препаратов в лекарственной форме «таблетки».



Список литературы

1. Об обращении лекарственных средств: Федеральный Закон от 12 апреля 2010 №61-ФЗ // Собрание законодательства РФ. - 2010.

2. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том II. Растворение для твердых дозированных лекарственных форм. ОФС.1.4.2.0014.15 - Москва, 2015.

3. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание, том II. Растворение для твердых дозированных лекарственных форм. ОФС.1.4.2.0014.15 - Москва, 2018.

4. Государственная фармакопея Российской Федерации XI издание, том II. Растворение. ОФС.42-0003-04- Москва, 1998.

5. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание, том II. Растворение для твердых дозированных лекарственных форм. ОФС 42-0135-09- Москва, 2007.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание, том II. Распадаемость таблеток и капсул. ОФС 42-0134-09 - Москва, 2007.

7. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание, том II. Распадаемость таблеток и капсул. ОФС.1.4.2.0013.15 - Москва, 2018.

8. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том II. Распадаемость таблеток и капсул. ОФС.1.4.2.0013.15 - Москва, 2015.

9. Государственная фармакопея Российской Федерации XI издание, том II. Определение распадаемости лекарственных форм. - Москва, 1998.

10. Государственная фармакопея Российской Федерации XI издание, том II. Определение прочности таблеток на истирание. - Москва, 1998.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том II. Истираемость таблеток. ОФС.1.4.2.004.15 - Москва, 2015.

12. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание, том II. Истираемость таблеток. ОФС.1.4.2.004.15 - Москва, 2018.

13. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание, том II. Истираемость таблеток. ОФС 42-0128-09 - Москва, 2007.

14. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том II. Прочность таблеток на раздавливание. ОФС.1.4.2.0011.15 - Москва, 2015.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание, том II. Прочность таблеток на раздавливание. ОФС.1.4.2.0011.15 - Москва, 2018.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание, том II. Прочность таблеток на раздавливание. ОФС 42-0132-09 - Москва, 2007.

17. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том II. Таблетки. ОФС.1.4.1.0015.15 - Москва, 2015.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание, том II. Таблетки. ОФС.1.4.1.0015.15 - Москва, 2018.

19. Ковалева Е.Л. Актуальные вопросы оценки качества препаратов в лекарственной форме «таблетки»/ Е.Л. Ковалева, О.А. Матвеева, Е.Е. Колганова, Миронова М.М. // Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал. - 2015. - №3. - с. 53-59.

20. Костантин Ж. оценка качества таблеток рибофлавина 0,002 г и пиридоксина гидрохлорида 0,005 г по тесту «растворение)// Вестник фармации 2007. №3(37). С. 1-5.

21. Книттер Х.Ю. Cравнительная оценка требований мировых фармакопей к фармацевтическо-технологическим испытаниям твердых дозированных лекарственных форм/ Х.Ю. Книттер, Н.С. Береза 2, Т.А. Ярушок, И.Е. Шохин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №6. - с. 36-45.

Размещено на allbest.ru

...