Технологічні аспекти створення крему на емульсійній основі для лікування демодекозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний університет охорони здоров'я України імені П.Л. Шупика

Технологічні аспекти створення крему на емульсійній основі для лікування демодекозу

І.В. Дзюблик, А.С Коваль

Київ, Україна

Вступ. Актуальність проблеми демодекозу не викликає сумнівів в силу поширення означеної патології, відсутності чіткого уявлення про етіологію, резистентність до терапії, наявності обмеженого, як з'ясувалось, спектру відповідних лікувально-косметичних засобів (у т.ч. з рослинними компонентами), що ускладнюються психоемоційними розладами. Тому значущість проведення досліджень, направлених на створення нових лікарських засобів (ЛЗ) для лікування та профілактики демодекозу шкіри обличчя, складно переоцінити. Адже це розглядається як посильний внесок в розширення асортименту не лише якісних косметичних засобів для лікування особливо значущих захворювань, але й інноваційних ЛЗ вітчизняного виробництва відповідно до найвищих міжнародних стандартів.

Мета дослідження. Обґрунтування та розробка раціонального складу та технології нового м'якого ЛЗ у вигляді крему для лікування демодекозу на основі продуктів натурального походження - октопірокса, екстракту календули та рідкого екстракту гамамелісу.

Матеріали та методи. При проведенні експериментальних досліджень матеріалом слугував природний комплекс активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) - октопірокс, рідкі екстракти гамамелісу та календули. В ході досліджень використовували загальноприйняті, стандартні, описані в літературі методи проведення технологічних досліджень м'яких лікарських форм (ЛФ) і відповідні прилади, а також нові методики дослідження, які модифіковані для вивчення розробленого лікувально - косметичного засобу. Для проведення контролю якості зразків розробленої ЛФ дотримувалися рекомендацій і методик, наведених у ДФУ І вид., розділ «М'які лікарські засоби для місцевого застосування». Структурно-механічні (реологічні) властивості кремової основи і модельних зразків крему вивчали за загальноприйнятними методиками, при температурах від 25 ^оС (максимальна температура зберігання ЛЗ) до 60 ^оС (температура при якій композиція знаходиться у плавкому стані) за допомогою ротаційного віскозиметра «Rheotest-2» (Німеччина) з коаксіальними циліндрами. На основі отриманих даних будували криві залежності напруги зсуву (т) від градієнта швидкості зсуву (Dr). Виміри проводили в широкому діапазоні температур, що фіксувались лабораторним термометром з ціною поділки 0,2 ^оС. Термостатування зразків здійснювали за допомогою ультратермостату TC-16A. Обробку експериментальних даних проведено за допомогою методів математичної статистики відповідно до вимог Державної Фармакопеї України.

Результати. Характер реограм показав, що зі збільшенням швидкості зсуву з'являється прямопропорційна залежність напруги зсуву від швидкості деформації, що також вказує на приналежність основ до в'язко-пластичних тіл, які володіють певною структурою. Подальшими дослідженнями встановлено достатню тиксотропність зразків крему на основі з вмістом 5 % емульгатора та 14 % олійної фази, вони здатні розріджуватися при нанесені на шкіру, добре намащуватися і здатні до екструзії з туб, крім того, консистенція крему є задовільною, оскільки реологічні параметри повністю укладаються в область оптимуму реології для гідрофільних систем. Результати фізико-хімічних показників (опис, однорідність) показали, що крем являє собою пружно-в'язку речовину білого кольору, що має специфічний (без згірклого) запах, без ознак фізичної нестабільності. В процесі розробки комбінованого крему для лікування демодекозу не було помічено змін зовнішнього вигляду даної ЛФ.

Висновки. Проведені авторами комплексні експериментальні дослідження забезпечать розширення асортименту вітчизняних топічних ЛЗ для лікування демодекозу. Всебічне вивчення реологічних характеристик має як теоретичний так і практичний інтерес, оскільки вони можуть слугувати оцінкою якості крему на емульсійній основі на етапі створення, виробництва, зберігання та застосування. Проведені дослідження реологічних властивостей зразків основ крему є необхідними для вибору оптимальних умов (температури) приготування, транспортування та фасування крему. Тривала механічна обробка зразків основ крему сприяє зменшенню його в'язкості. Це може виявитись критичним для показників якості при виробництві крему.

Ключові слова: демодекоз, лікарський засіб, крем, природний комплекс активних фармацевтичних інгредієнтів, реограми плинності, військовослужбовці.

TECHNOLOGICAL ASPECTS OF CREATING AN EMULSION-BASED CREAM FOR THE TREATMENT OF DEMODICOSIS

І.V. Dziublyk, A.S. Koval

Shupyk National University of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine

Introduction. The urgency of the problem of demodicosis is understandable due to the prevalence of this pathology, the lack of a clear understanding of its etiology, resistance to therapy, and the limited range of appropriate medicinal and cosmetic products (including those with herbal components), which are complicated by psycho-emotional disorders. Therefore, it is difficult to overestimate the importance of conducting research aimed at developing new medicines for the treatment and prevention of facial demodicosis. After all, this is seen as a feasible contribution to expanding the range of not only high-quality cosmetic products for the treatment of particularly important diseases, but also innovative domestic medicines in accordance with the highest international standards.

Purpose. Rationale and development of a rational composition and technology of a new soft drug in the form of a cream for the treatment of demodicosis based on products of natural origin - octopirox, calendula extract and liquid witch hazel extract.

Materials and methods. The material used in the experimental studies was a natural complex of active pharmaceutical ingredients (APIs) - octopirox, liquid extracts of witch hazel and calendula. In the course of the research, we used generally accepted, standard methods described in the literature for conducting technological studies of soft dosage forms (SDFs) and appropriate devices, as well as new research methods modified to study the developed medicinal and cosmetic product. For the quality control of the samples of the developed dosage form, we followed the recommendations and methods given in the State Formulations of Ukraine, first edition, section "Soft medicinal products for topical use". Structural and mechanical (rheological) properties of the cream base and model cream samples were studied according to generally accepted methods, at temperatures from 25 °C (maximum storage temperature of the drug) to 60 °C (temperature at which the composition is in a melting state) using a rotational viscometer ^,,Rheotest-2^,r (Germany) with coaxial cylinders. Based on the data obtained, curves of the dependence of the shear stress (t) on the shear rate gradient (Dr) were plotted. The measurements were carried out in a wide range of temperatures, which were recorded by a laboratory thermometer with a division price of 0.2 oC. The samples were thermostated using an ultrathermostat TC-16A. The experimental data were processed using mathematical statistics methods in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of Ukraine.

Results. The nature of the rheograms showed that with an increase in the shear rate, a direct proportional dependence of the shear stress on the strain rate appears, which also indicates that the bases belong to visco-plastic bodies with a certain structure. Further studies have established sufficient thixotropy of the cream samples based on a base containing 5 % emulsifier and 14 % oil phase, they are able to liquefy when applied to the skin, are well lubricated and are capable of extrusion from tubes, in addition, the consistency of the cream is satisfactory, since the rheological parameters are fully within the range of optimal rheology for hydrophilic systems. The results of physicochemical parameters (description, homogeneity) showed that the cream is an elastic viscous white substance with a specific (without rancidity) odour, without signs of physical instability. During the development of the combined cream for the treatment of demodicosis, no changes in the appearance of this drug product were observed.

Conclusions. Comprehensive experimental studies conducted by the authors will expand the range of domestic topical medicines for the treatment of demodicosis. A comprehensive study of rheological characteristics is of both theoretical and practical interest, as they can serve as an assessment of the quality of emulsion-based creams at the stage of creation, production, storage and use. The study of the rheological properties of samples of cream bases is necessary to select the optimal conditions (temperature) for the preparation, transportation and packaging of cream. Prolonged mechanical processing of samples of cream bases helps to reduce its viscosity. This can be critical for quality indicators in the production of cream.

Key words: demodicosis, medicinal product, cream, natural complex of active pharmaceutical ingredients, flow rheograms, military personnel.

Вступ

Проблема демодекозу на сьогодні є досить поширеною. Адже за літературними даними, кількість носіїв цього дерматологічного захворювання, спричиненного паразитуванням кліща роду Demodex, досягає 89 % популяції. Означений кліщ (вугровий залозник) відноститься до умовно-патогенних агентів і безсимптомне носійство спостерігається у здорових людей доволі часто. Мешкаючи у вушних раковинах, протоках сальних, мейбомієвих залоз і волосяних фолікулах людини, цей паразит активно харчується продуктами метаболізму залоз, ороговілим епітелієм [1]. Проте в окремих випадках чисельність Demodex різко зростає, що провокує утворення пустул, папул, лусочок, кірок, лущення шкіри, випадіння вій - стану, відомого як демодекоз. Маніфестація ураження демодекозом за думкою багатьох авторів пов'язана з імунодефіцитним статусом, ендокринологічними патологіями, хронічними захворюваннями шлунково- кишкового тракту (ШКТ) і печінки [2, 3]. Враховуючи локалізацію даного дерматозу на людині та соціально-активний вік хворих, наслідком розвитку захворювання може бути суттєве зниження якості життя - порушуються суспільні та професійні контакти, часто розвиваються невротичні розлади та депресії [4]. Ця ситуація викликає хвилювання у військових дерматологів і паразитологів, а також їх потенційних пацієнтів.

Зазвичай хворі на демодекоз застосовують лосьйони для шкіри та вдаються до косметичних чисток. Проте ефективність таких методів доволі низька [1]. Військові лікарі наполягають на проведенні системного лікування при низькому терапевтичному ефекті топічної терапії; наявності тяжких запальних елементів, високої чутливості хворих й алергійної реакції на місцеві призначення.

Вищенаведене доводить актуальність подальшого удосконалення лікування демодекозу як для військової так і цивільної медицини. Вирішення даного завдання неможливе без розширення асортименту ефективних ЛЗ для лікування означеного виду дерматологічних захворювань, що здатні коригувати появу пустул, папул, лусочок, кірок та лущення шкіри, а також зменшувати явища тканинної гіпоксії, використовуючи не лише засоби системного впливу, а й лікарські форми топічної дії - мазі, креми, гелі та інші м'які лікарські засоби (МЛЗ) для зовнішнього застосування, що забезпечують реалізацію безпосереднього впливу на фактори патогенезу локального ураження.

Проведені дослідження ставили за мету обґрунтування та розробка раціонального складу та технології нового м'якого ЛЗ у вигляді крему для лікування демодекозу на основі продуктів натурального походження - октопірокса, екстракту календули та рідкого екстракту гамамелісу. Для досягнення цієї мети вирішувалися наступні задачі:

1) аналіз якісних характеристик основних інгредієнтів розробленого ЛЗ із пластично-пружно-в'язким дисперсійним середовищем;

2) вивчення структурно-механічних властивостей означеної ЛФ.

Висвітлено фрагмент проведених технологічних і біофармацевтичних досліджень, направлених на розробку складу та технології виготовлення крему для лікування та профілактики демодекозу.

Матеріали та методи. Для отримання нового ЛЗ нами був використаний природний комплекс активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) - октопірокс, рідкі екстракти гамамелісу та календули.

Для проведення експерименту використовували загальноприйняті,

стандартні, описані в літературі методи проведення технологічних досліджень м'яких лікарських форм (ЛФ) і відповідні прилади, а також нові методики дослідження, які модифіковані для вивчення розробленого лікувально-косметичного засобу. Для проведення контролю якості зразків розробленої ЛФ дотримувалися рекомендацій і методик, наведених у ДФУ І вид., розділ «М'які лікарські засоби для місцевого застосування», с. 507-511 [5].

Опис. Досліджувану ЛФ контролювали на зовнішній вигляд і характерні органолептичні властивості зразків. Звертали увагу на можливу наявність згірклого запаху та ознак фізичної нестабільності (агрегація часток, коалесценція, коагуляція, розшарування) [6].

Визначення однорідності. Визначення проводили за методикою, наведеною в ДФУ І вид., стор. 511. Брали чотири проби кожного зразка по 20-30 мг кожна, розміщували по дві проби на предметне скло, накривали другим предметним склом і міцно притискували до утворення плям діаметром близько 2 см [7]. Одержані проби розглядали неозброєним оком (на відстані близько 30 см від очей). Зразок вважали однорідним, якщо у всіх чотирьох пробах не виявлялися видимі частки, сторонні включення і ознаки фізичної нестабільності: агрегація і коалесценція часток, коагуляція. Якщо одна з проб не витримувала випробування, визначення проводили додатково ще на восьми пробах, при цьому всі вісім проб мали витримувати тест.

Реологічні дослідження проводили за допомогою приладу «Rheotest-2» (Німеччина), який являє собою ротаційний віскозиметр із коаксіальними циліндрами. Він використовується для визначення динамічної в'язкості ньютонівських рідин і для проведення широкого кола реологічних досліджень неньютонівских рідин. Для останніх записувалася реограма -- крива текучості, що відображає залежність дотичної напруги зсуву (т_г) від градієнту швидкості зсуву (D_r). Виходячи з виду кривої текучості, визначали тип течії системи, структурну в'язкість (п), екстрапольоване граничне напруження зсуву, наявність тиксотропних властивостей тощо [7].

Вимірювання проводили при кімнатній температурі та (34,0±0,2)^оС (температура шкіри) крім окремих випадків, зазначених нижче. Температуру вимірювали лабораторним термометром з ціною поділки 0,1 ЃZС. Термостатування здійснювали за допомогою ультратермостату, який входить до комплекту реотесту.

Для дослідження брали наважку експериментального зразка (близько 30 г) і вміщували в ємкість зовнішнього непорушного циліндра, після чого циліндр кріпили до станини приладу, вміщуючи в нього внутрішній рухомий циліндр. В результаті досліджувана основа заповнювала кільцеву щілину коаксіальних циліндрів. При певних швидкостях обертання внутрішнього циліндру фіксували показники індикатору приладу. Показники віскозиметра фіксували на кожному ступені швидкості, після витримки протягом 15 сек. Визначення проводили при збільшенні швидкості обертання циліндру і в зворотному напрямку. На максимальній швидкості обертання систему витримували 1 хв із подальшою фіксацією напруги зсуву.

Дотичну напругу зсуву обчислювали за допомогою формули:

Тг = z a

де Тг - дотична напруга зсуву, Па с; z -

константа приладу (залежить від типу циліндра); а - показання приладу.

Після обчислення напруги зсуву при визначених швидкостях зсуву, розраховували структурну в'язкість досліджуваних основ, користуючись формулою:

г

П =--

г

де Dr - швидкість зсуву, с^-1; п - структурна в'язкість, Пас.

Дослідження проводили на п'яти серіях (по п'ять зразків у кожній). Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Дані в таблицях наведено у вигляді х“y SE, де х - середнє значення показника, SE -- стандартна похибка. Результати вважались статистично достовірними при P < 0,05 [7].

Результати дослідження та їх обговорення

Обґрунтування загальної концепції створення нових лікувально-косметичних засобів є основним ланцюгом процесу оновлення їх асортименту та впровадження нових технологій. Враховуючи технологічні властивості екстрактів, вважали за доцільне розробити лікувально-косметичну форму у вигляді крему. Останнім часом фахівці приділяють багато уваги саме цій ЛФ завдяки певним перевагам серед інших лікувально- косметичних ЛЗ. лікарський крем демодекоз

Октопірокс (Octopirox, Piroctone Olamine, USAN, WHO, INCl) - це речовина нафтохімічного походження; сіль етаноламіну, екстрагована з піроктону. Хімічна назва: 1-гидрокси-4-метил- 6-(2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)- пиридон; у комбинації з 2-аміноетанолом (1:1). Уявляє собою білуватий чи безбарвний дрібнокристалічний порошок. Температура плавлення перевищує 100 ^оС. Речовина має широкий спектр антибактеріальної активності до грам-позитивних і грам- негативних патогенних мікроорганізмів.

Октопірокс володіє активною фунгістатичною дією, стає на захисті шкіри від розвитку грибку. Фунгіцид блокує синтез нуклеїнових кислот, що призводить до порушення синтезу білкових структур мікроорганізмів [8]. Октопірокс характеризується нешкідливістю під час зовнішнього застосування, а також наявністю дезодорувального ефекту.

Компонент при розчиненні у воді чи спирті не замутнює лікувально-косметичний засіб, тому ідеально підходить для виготовлення прозорих кремів, гелей, шампунів [9].

Екстракт гамамелі^^ рідкий (Hamamelis virginiana extractum fluidum). Джерело отримання - рослина Гамамеліс віргінський (Hamamelis virginiana, представник ботанічної родини Hamamelidaceae). Це рідина коричнево-червоного відтінку з характерним запахом. Склад: вода очищена, кора і гілки гамамелісу, гліцерин рослинний. Активні речовини: листя містять 8% дубильних речовин, ефірні олії, галлонову кислоту, глюкозу, таніни. Флавоноїди та проантоціанідіни у складі рослини - це потужні антиоксиданти, які захищають шкіру від пошкоджень вільними радикалами. Фармакологічна дія: репаративна, бактеріостатична, тонізуюча, в'яжуча, зволожуюча, потужна протизапальна [10].

Екстракт календули рідкий (Extractum Belladonnae siccum). Джерело отримання €к Calendula оіїісіпаї^ (род. Asteraceae). Це рідина жовто-коричневого кольору з характерним запахом квіток календули (нагідок). Активні речовини: каротиноїди, смоли, слиз, флавоноїди. саліцилова та яблучна кислоти, тритерпенові глікозиди, сапонін, фітонциди. Фармакологічна дія: виражена протизапальна та антиоксидантна; а також бактерицидна, антимікотична, протимікробна, ранозагоювальна, регенеруюча [11].

В якості допоміжних речовин застосовували низку емульгаторів:

1) Натуральний «PEG free» змульгатор Emulpharma 1000 (Ph. Eur) [12].

2) Емульгатор ламелярних (рідко - кристалічних) емульсій, виготовлений на основі фосфоліпідів (лецитину) та оливкової олії. Це новий рівень косметичної основи, який практично збігається з будовою рогового шару, максимально відповідає вимогам безпеки. Ламелярні емульсії є косметичними засобами нового покоління [13].

3) Olivem-1000 (Олівет, Cetearyl ОПуаСс, Sorbitan Olivate) - натуральний рослинний емульгатор із оливкової олії нового покоління (ТУ 6-14-14-164-87). Складне поєднання жирних кислот, хімічно аналогічних ліпідному складу шкіри.

Відмінний провідник біоактивів до глибоких шарів шкіри, має властивість до відновлення та підтримки цілісності шкірного бар'єру [14].

Опис. Зовнішній вигляд та органолептичні властивості крему слугують індикатором його якісності упродовж зберігання та застосування [17]. Досліджувана м'яка ЛФ має наступні показники: пружно- в'язка речовина білого кольору, що має специфічний (без згірклого) запах, без ознак фізичної нестабільності. В процесі розробки комбінованого крему для лікування демодекозу не було помічено змін зовнішнього вигляду даної ЛФ.

Наступним етапом наших досліджень було встановлення структурно-механічних властивостей крему як елемент специфікаційних характеристик фармако-технологічної якості опрацьованих зразків [16].

Вивчення структурно-механічних характеристик крему спрямовано на підвищення його терапевтичної ефективності, механічної стабільності та споживчих властивостей. Більшість кремів, які застосовують у косметологічній практиці належать до структурованих дисперсних систем, що впливають на якість їх намазування [16].

Для оцінки структурно-механічних параметрів означеної ЛФ визначали її реограми плинності у зазначеному діапазоні швидкості при різних температурних режимах. Визначення реологічних параметрів здійснювали на ротаційному віскозиметрі «Reotest-2» з коаксіальними циліндрами.

Аналіз результатів (рис. 1) показує, що для крему при всіх режимах властиво поступове збільшення швидкості деформації. Одержана залежність нелінійна, що свідчить про неньютонівський тип течії крему.

2-30 °С; 4 - 40 °С.

Рисунок 1. Реограми крему при різних температурних режимах

При збільшенні швидкості зсуву криві напруги зсуву плавно зростають, а далі поступово переходять в прямі, що свідчить про поступове повне руйнування структури. Побудовані криві свідчать також про те, що їх течія починається не відразу, а лише після деякої прикладеної напруги, необхідної для розриву елементів структури. Максимальне руйнування системи відбувається при температурі 40 °С. В період спадаючої напруги в'язкість зразків поступово відновлюється. Це підтверджує пластично-в'язкі та тиксотропні властивості зразків. При цьому характерно, що в період зменшення напруги зсуву відновлення попередньої структури запізнюється. На низхідній і висхідній реограмах криві утворюють «петлі гістерезису», що підтверджує тиксотропність досліджуваних систем.

З практичної точки зору також дуже важливе значення має вивчення таких властивостей основ, як змащуваність і екструзія з туб, що визначаються ступенем тиксотропності досліджуваних систем. Аналізуючи петлі гістерезису при різних температурах, можна зробити висновок, що дослідний зразок крему має достатню тиксотропність, про що свідчать і значні площі гістерезису при температурах 25 °С і 30 °С.

Однорідність являється важливим показником якості м^,якої ЛФ, що впливає на терапевтичну дію, умови та термін зберігання [14, 16]. Дослідження однорідності зразків проводились на 5 серіях ЛЗ, по 5 зразків у кожній. Результати висвітлені у табл. 1.

Таблиця 1 Однорідність зразків