Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО)

«Тверская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Кафедра управления и экономики фармации с курсами ботаники, фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии

Курсовая работа

по управлению и экономике фармации

на тему: Фармакоэкономический анализ медикаментозного лечения гриппа

Выполнила студентка V курса 501 группы

фармацевтического факультета

Купчина Елена Алексеевна

Руководитель: ассистент, Новицкая А.Р.

Тверь 2012



Оглавление

• Введение
• Глава 1. Грипп
• 1.1 Этиология гриппа
• 1.2 Патогенез гриппа
• 1.3 Алгоритм лечения
• Глава 2: Аналитическая часть
• 2.1 Объекты исследования для проведения фармакоэкономического анализа
• 2.2 Фармакоэкономический анализ «общая стоимость заболевания»
• 2.3 Фармакоэкономический анализ «минимизация затрат»
• Заключение
• Литература


Введение

грипп лекарственный стоимость затрата

Государственные органы по ценообразованию последнее время перешли от задачи исключительно минимизировать затраты к оценке соотношения стоимости и эффективности лечения. Выбор оптимального ЛС зависит не только от его эффективности, но и от того, имеет ли оно преимущества перед другими. Фармакоэкономический анализ помогает сделать выбор лекарственного препарата более рациональным и эффективнее использовать выделяемые средства[12].

Решение вопроса о том, во что обходится пациенту, медицинскому учреждению и/или обществу желаемый результат лечения лежит к области экономики здравоохранения или фармакоэкономики. Экономическая оценка опирается на знание эффективности оцениваемых ЛС. Целью экономической оценки является определение относительной эффективности альтернативных путей лечения, поскольку, будучи ограничены в средствах, мы должны выбирать лечение с максимально положительным результатом. То есть, если два варианта лечения эквивалентны по стоимости, то необходимо избрать тот из них, который обеспечит лучшие результаты. Ценность такого подхода зависит от правильности выбора альтернативных способов лечения. При анализе новых технологий или видов лечения важно, чтобы была выбрана соответствующая база сравнения. При этом особенно важно, чтобы анализ нового средства проводился параллельно с применением наиболее подходящего в данной ситуации альтернативного ЛС, и чтобы альтернативное средство являлось наилучшим или наиболее часто используемым в текущей лечебной практике[12].

Цель фармакоэкономических исследований -- выявить методы лечения и лекарственные средства, которые приносят максимальную совокупную пользу на единицу затрат. На практике фармакоэкономическая оценка нередко ограничивается сопоставлением стоимости лекарственных препаратов, в то время как их эффективность и безопасность не учитываются. Однако, такой подход не позволяет получить реальные представления об экономических аспектах лечения. Так, применение более дорогих, но и более эффективных лекарственных средств может привести к снижению общих расходов на лечение. Это может достигаться за счет быстрого выздоровления, уменьшения частоты рецидивов, сокращения сроков госпитализации, устранения необходимости в оперативных вмешательствах и т.п. В итоге большие расходы на приобретение препарата оказываются оправданными. Однако зачастую новый препарат оказывается дороже уже существующих препаратов, но не обладает серьезными преимуществами с точки зрения эффективности и безопасности. В этом случае увеличение затрат на лечение при его широком применении, не оправдано[12].

Актуальная проблема сегодняшнего дня - это лечение и профилактика вирусных инфекций, в том числе лечение гриппа, поскольку грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) -- наиболее распространенные инфекционные заболевания как среди детей, так и взрослых. Ежегодно в мире ОРВИ заболевает до 500 млн. человек. По данным официальной статистики в РФ каждый год регистрируется порядка 27,3 -- 41,2 млн. случаев респираторных инфекций, на долю которых приходится 40% дней временной нетрудоспособности в структуре общей заболеваемости, т.е. в России экономический ущерб только от гриппа ежегодно составляет 10 млрд. рублей, что соответствует 75-85% ущерба, наносимого всеми инфекционными заболеваниями [1,4,7,10]. Кроме того, важны материальные расходы пациента, обусловленные необходимостью покупки целого ряда лекарственных препаратов для лечения простуды, а также дополнительные затраты в случае возникновения осложнения заболевания.[6]

Целью данной работы является проведение фармакоэкономического анализа лечения гриппа современными препаратами.

Для достижения цели данной работы, необходимо выполнить ряд задач:

1. Проведение анализа фармацевтического рынка противовирусных препаратов России;

2. Проведение расчетов стоимости амбулаторного лечения больных гриппом с помощью метода фармакоэкономического анализа «общая стоимость заболевания»;

3. Определение наименее затратных противовирусных препаратов по методу фармакоэкономического анализа «минимизации затрат»;



Глава 1. Грипп

Грипп -- тяжелая вирусная инфекция, поражающая людей независимо от пола или возраста. Это острое заболевание, которое отличается резким токсикозом, катаральными явлениями в виде ринита, заложенности носа и кашля с поражением бронхов.

Эпидемии гриппа случаются каждый год обычно в холодное время года и поражают до 15% населения земного шара. Грипп и ОРВИ составляют 95% всех инфекционных заболеваний в мире. Ежегодно в мире заболевают до 500 млн. человек, 2 миллиона из которых умирают. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ.[10]

При тяжелом течении гриппа часто возникают необратимые поражения сердечно-сосудистой системы, дыхательных органов, центральной нервной системы, провоцирующие заболевания сердца и сосудов, пневмонии, трахеобронхиты, менингоэнцефалиты.

Первое упоминание о гриппе было сделано много веков назад еще Гиппократом. Первая документально зафиксированная пандемия (глобальная эпидемия) гриппа, унесшая много жизней, случилась в 1580 году.[8]

1.1 Этиология гриппа

Возбудители гриппа - ортомиксовирусы (семейство Orthomyxoviridae) - РНК-содержащие сложноорганизованные вирусы. Получили свое название из-за сродства к мукопротеидам поражаемых клеток и способности присоединяться к гликопротеинам - поверхностным рецепторам клеток. Семейство включает род Influenzavirus, содержащий вирусы 3 серотипов: А, В и С.

Диаметр вирусной частицы 80 - 120 нм. Вирион сферической формы (реже нитевидный). В центре вириона расположен нуклеокапсид. Геном представлен однонитевой молекулой РНК, имеющей у серотипов А и В по 8 сегментов и 7 сегментов у серотипа С. Капсид состоит из нуклеопротеина (NP) и белков полимеразного комплекса (Р). Нуклеокапсид окружен лоем матриксных и мембранных белков (М). Снаружи этих структур расположена наружная липопротеиновая оболочка, несущая на своей поверхности сложные белки (гликопротеины): гемагглютинин (Н) и нейраминидазу (N). Таким образом, вирусы гриппа имеют внутренние и поверхностные антигены. Внутренние антигены представлены NP- и М-белками; это типоспецифические антигены. Антитела к внутренним антигенам не оказывают существенного защитного действия. Поверхностные антигены - гемагглютинин и нейраминидаза - определяют подтип вируса и индуцируют продукцию специфических защитных антител.[4]

Для вирусов серотипа А характерна постоянная изменчивость поверхностных антигенов, причем изменения Н- и N-антигенов происходят независимо друг от друга. Известно 15 подтипов гемагглютинина и 9 - нейраминидазы. Вирусы серотипа В более стабильны (выделяют 5 подтипов). Антигенная структура вирусов серотипа С не подвержена изменениям, нейраминидаза у них отсутствует.

Необычайная изменчивость вирусов серотипа А обусловлена двумя процессами: антигенным дрейфом (точечные мутации в сайтах генома, не выходящие за пределы штамма) и шифтом (полное изменение структуры антигена с образованием нового штамма). Причина антигенного шифта - замена целого сегмента РНК в результате обмена генетическим материалом между вирусами гриппа человека и животных.[4]

Согласно современной классификации вирусов гриппа, предложенной ВОЗ в 1980 г., принято описывать серотип вируса, его происхождение, год выделения и подтип поверхностных антигенов. Например: вирус гриппа А, Москва /10/99/Н3N2. Вирусы серотипа А обладают наиболее высокой вирулентностью и имеют наибольшее эпидемиологическое значение. Их выделяют от, животных и птиц. Вирусы серотипа В выделяют только от людей; по вирулентности и эпидемиологической значимости они уступают вирусам серотипа А. Вирусам гриппа С присуща низкая репродуктивная активность. В окружающей среде устойчивость вируса средняя. Они чувствительны к высоким температурам (более 60?С), действию ультрафиолетового излучения и жирорастворителей, однако некоторое время сохраняют вирулентные свойства при низких температурах (в течение недели не погибают при температуре 40?С). Чувствительны к табельным дезинфектантам.[4]

1.2 Патогенез гриппа

Вирус гриппа обладает эпителиотропными свойствами. Попадая в организм, он репродуцирует в цитоплазме клеток цилиндрического эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Репликация вируса происходит быстро, в течение 4-6 часов, чем объясняется короткий инкубационный период. Пораженные вирусом гриппа клетки дегенирируют, некротизируются и отторгаются. Инфицированные клетки начинают вырабатывать и выделять интерферон, препятствующий дальнейшему распространению вируса. Защите организма от вирусов способствуют неспецифические термолабильные В-ингибиторы и секреторные антитела класса Ig A. Метаплазия цилиндрического эпителия снижает его защитную функцию. Патологический процесс охватывает ткани, выстилающие слизистые оболочки и сосудистую сеть. Эпителиотропность вируса гриппа клинически выражена в виде трахеита, но поражение может затрагивать крупные бронхи, иногда гортань или глотку. Уже в инкубационном периоде выражена вирусемия, продолжающаяся около 2 суток. Клинические проявления вирусемии - токсические и токсико-аллергические реакции. Такое действие оказывают как вирусные частицы, так и продукты распада эпителиальных клеток. Интоксикация при гриппе обусловлена в первую очередь накоплением эндогенных биологически активных веществ (простагландина Е2, серотонина, гистамина). Установлена роль свободных радикалов кислорода, поддерживающих воспалительный процесс, лизосомальных ферментов, а также протеолитической активности вирусов в реализации их патогенного действия.[3]

Главное звено патогенеза - поражение кровеносной системы. Изменениям в большей степени подвержены сосуды микроциркуляторного русла. Вследствие токсического действия вируса гриппа и его компонентов на сосудистую стенку повышается ее проницаемость, что обуславливает появление у больных геморрагического синдрома. Повышение сосудистой проницаемости и повышенная «ломкость» сосудов приводят к отеку слизистой оболочки дыхательных путей и легочной ткани, множественным кровоизлияниям в альвеолы и интерстиции легких, а также практически во все внутренние органы.[3]

При интоксикации и обусловленных ею нарушениях легочной вентиляции и гипоксемии происходит нарушение микроциркуляции: замедляется скорость венуло-капиллярного кровотока, увеличивается способность эритроцитов и тромбоцитов к агрегации, возрастает проницаемость сосудов, снижается фибринолитическая активность сыворотки крови и нарастает вязкость крови. Все это может привести к ДВС - важному звену патогенеза ИТШ. Нарушения гемодинамики, микроциркуляции и гипоксия способствуют возникновению дистрофических изменений в миокарде. Нарушение микроциркуляции крови, вызванное поражением сосудов, играет важную роль в повреждении функции ЦНС и вегетативной нервной системы. Влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения способствует гиперсекреции СМЖ, внутричерепной гипертензии, циркуляторным расстройствам, отеку мозга. Высокая васкуляризация в области гипоталамуса и гипофиза, осуществляющих нейровегетативную, нейроэндокринную и нейрогуморальную регуляцию, обуславливает возникновение комплекса функциональных расстройств нервной системы. В остром периоде заболевания возникает симпатикотония, приводящая к развитию гипертермии, сухости и бледности кожных покровов, учащению пульса, повышению АД. При снижении токсикоза отмечают признаки возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: заторможенность, сонливость, снижение температуры тела, урежение пульса, падение АД, мышечную слабость, адинамию (астеновегетативный синдром).[1]

Значительную роль в патогенезе гриппа и его осложнений, а также в развитии воспалительных изменений дыхательных путей принадлежит бактериальной микрофлоре, активация которой способствует повреждению эпителия и развитию иммуносупрессии. Аллергические реакции при гриппе возникают на антигены как самого вируса, так и бактериальной микрофлоры, а также на продукты распада пораженных клеток. Тяжесть заболевания отчасти обусловлена вирулентностью вируса гриппа, но в большей степени - состоянием иммунной системы макроорганизма.[1]

1.3 Алгоритм лечения

Для лечения больных гриппом применяется комплекс этиотропных, патогенетических и симптоматических препаратов, которые направлены на возбудителя заболевания, дезинтоксикацию организма, повышение его защитных сил, ликвидацию воспалительных и болевых проявлений, профилактику осложнений.

На сегодняшний день медицина имеет в своем распоряжении относительно небольшой перечень высокоспецифических противовирусных средств (химиопрепаратов), которые получили международное признание.[11]

Противовирусное лекарственное средство, которое используется в медицинской практике, обязательно должно отвечать двум требованиям.

Во-первых, оно должно действовать не только на определенный этап репродукции вируса, хотя в идеале этот эффект должен носить строго избирательный характер. Повреждение того или иного этапа репродукции вируса не должно затрагивать процесс жизнедеятельности клеток, органов и целого организма, иметь побочное действие.

Во-вторых, сочетание с такими уникальными свойствами должно иметь оптимальную биодоступность при его применении. Его концентрация должна поддерживаться постоянно в организме пациента в процессе всего курса применения препарата.[11]

Этиотропные противогриппозные лекарственные средства (химиопрепараты) делятся на три группы:

· блокаторы М2 каналов вируса гриппа А (амантадин, ремантадин);

· ингибиторы функции нейраминидазы вируса гриппа А и В (озельтамивир, занамивир);

· другие препараты.

Действие противовирусного препарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликационного цикла вируса. К препаратам с таким механизмом действия как раз и относят амантадин, ремантадин и их аналоги.[2]

Длительное изучение препаратов адамантанового ряда позволило установить, что основным механизмом действия является нарушение функции ионных каналов и, следовательно, блокировки процесса декапсидации. Ремантадин блокирует белок М2 (негликозированный мембранный белок), который принимает участие в функционировании ионных каналов и играет ключевую роль на ранних этапах вирусной инфекции, изменяет рН лизосом клетки, нарушает отдельные процессы самосборки вирусных частиц, тем самым ингибирует репликацию вируса гриппа A (Kinchington D., 1999; Киселев О. И. с соавт., 2000).

Радикальных средств для лечения гриппа и на сегодняшний день не существует. Основными факторами отсутствия этого является природная изменчивость вирусной популяции, высокая вариабельность генома и генетическая предрасположенность к многочисленным точечным мутациям.[8]

Поэтому поиск специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации, продолжается.

Следовательно, в настоящее время ремантадин является основным противовирусным препаратом для лечения больных гриппом типа А, и нет сомнения в том, что ремантадин будет входить в арсенал противогриппозных средств и в дальнейшем. Снижает значимость препаратов адамантанового ряда отсутствие действия на вирусы гриппа типа В и С. Кроме того, применение препаратов амантадина и ремантадина имеет у некоторых пациентов ряд противопоказаний и нежелательных явлений. Установлено (Клубок О. И., 1997), что при применении ремантадина в 45,5% случаев возникают нарушения со стороны нервной системы.

К сожалению, к амантадину и ремантадину формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2. Причем такие вирусы способны передаваться при контактах. Это было отмечено на V Международной конференции в Окинаве (Япония), касающейся мероприятий борьбы с гриппом (Options for Control influenza), которая проходила 7-11 октября 2003 г.[8]

Для оптимизации условий химиотерапии гриппа на основе ремантадина в РФ был создан препарат пролонгированного действия -- полирем. Он является сочетанием ремантадина с сополимером винилового спирта и виниламиноянтарнои кислоты, подавляет репродукцию всех вирусов гриппа А, а также имеет антитоксический эффект при гриппе В.

В НИИ гриппа РАМН для лечения и профилактики гриппа у детей от 1 года создан новый препарат -- альгирем. Это ремантадин в сиропе, для детей, со специальным матричным носителем, который усиливает противовирусное и противовоспалительное действие ремантадина и снижает его токсичность.[2]

В лечении респираторных инфекций, в том числе и гриппа, значительное место занимает нуклеозидный препарат рибавирин (вира-зол, рибамидил, ребетол и тому подобные). Рибавирин является синтетическим аналогом гуанозина и уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата и таким образом опосредованно снижает синтез нуклеиновых кислот вирусов, которые содержат ДНК и РНК. На экспериментальных моделях рибавирин обладает выраженным противогриппозным действием (относительно вирусов гриппа А и В). Медицинскому персоналу, который работает с препаратом, необходимо учитывать его тератогенность -- ингаляции (пациентам, которые находятся на ИВЛ) должны проводиться с помощью специального ингалятора (небулайзера).[8]

Противовирусным действием обладает и интерферон (ИФН) -- защитный полипептид, который вырабатывается клетками при проникновении в них вирусов гриппа. Он видоспецифичен и активен относительно многих вирусов. ИФН стимулирует продукцию в клетках специального белка (антивирусного глобулина), тормозящего вирусную репликацию путем вмешательства в трансляцию вирусной мРНК в рибосомах, препятствуя синтезу вирусспецифического протеина.

Поскольку в патогенезе гриппа самым важным звеном являются изменения в месте входных ворот инфекции (слизистая оболочка носа и дыхательных путей), то вполне оправданным является местное интраназальное или ингаляционное введение препарата.[5]

Препарат рекомбинантного интерферона лаферон (Украина), который вполне идентичен ИФН-а2, при ингаляционном применении в дозе 500 тыс. ЕД 1 раз в день в течение первых трех дней гриппозной (или другой респираторной) инфекции, влияет на динамику течения заболевания, снижает уровень IgE в сыворотке крови и способствует освобождению организма от вирусных антигенов уже в периоде ранней реконвалесценции (Москалюк В. Д., 2004).

К числу самых важных достижений последних лет в лечении гриппа относится создание на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием -- ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Нейраминидаза является ферментом, контролирующим путь отщепления остатков сиаловых кислот от гемагглютинина и процесса отпочкования и высвобождения зрелых вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Она также играет определенную роль, как отмечалось, в процессе инфицирования на начальных стадиях проникновения вирусов гриппа в клетки хозяина.[7]

Таким путем были созданы новые препараты -- занамивир (Relenza) и озельтамивир (Tamiflu). Появление этих препаратов стало новым направлением в технологии создания противовирусных средств. На сегодняшний день в Украине появилась возможность проведения эффективного этиотропного лечения гриппа А и В новым (зарегистрированным) противовирусным препаратом озельтамивиром (торговая марка тамифлю фармацевтической компании Хоффман-Ля-Рош, Швейцария).

Ингибиторы нейраминидазы противопоказаны беременным женщинам, в период лактации, детям до 7 (занамивир) или 12 (озельтамивир) лет, при почечной недостаточности (озельтамивир) с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин.[1]

Осторожно следует назначать занамивир больным бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом, а при возникновении приступа удушья необходимо срочно провести ингаляцию бронходилататоров (В-антагонисты).[6]

Индукторы эндогенного интерферона

Они представляют собой группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызывать образование интерферонов в организме больного и таким образом приводить к антивирусному и иммуномодулирующему действию. Появление этого класса соединений было вызвано тем, что у части больных (особенно детей и пожилых людей) продукция интерферона происходит недостаточно активно. В связи с этим перспективным направлением в терапии таких больных является использование препаратов, которые стимулируют продукцию собственных эндогенных интерферонов, и целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относятся индукторы эндогенного ИФН, их антивирусная активность совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН.

Применение индукторов ИФН не требует многократного введения, они не обладают антигенностью, у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные препаратам ИФН, и, наконец, некоторые индукторы ИФН обладают уникальной способностью «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонами. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др.[9]



Глава 2. Аналитическая часть

2.1 Объекты исследования для проведения фармако-экономического анализа

Было проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности российского препарата циклоферон, представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений (N-метилглукаминовая соль акридонуксусной кислоты).

Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его фармакологической активности (противовирусной,иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. В зависимости от типа инфекции имеет место активация того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов.[10]

Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (хламидиозы, рожистое воспаление, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, бактериальные и грибковые инфекции мочеполовой сферы, язвенная болезнь) в качестве компонента иммунотерапии.

Циклоферон проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие.

Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных и аутоиммунных состояниях различного происхождения.

Циклоферон как препарат этиотропного действия наиболее целесообразно применять для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон обладает бифункциональным эффектом -- он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы циклоферона. Циклоферон хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и других ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклоферона. Показана его эпидемическая эффективность. Препарат разрешен в педиатрической практике (таблетированная форма -- с 4 лет; раствор для инъекций -- с 1 года).

Препарат циклоферон включен в федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07.06.2006). Из противовирусных препаратов в приказ включены: интерфероны рекомбинантные (2а, 2b); интерферон-гамма (ингарон); ремантадин; озельтамивир.[10]

Циклоферон как препарат этиотропного действия целесообразно применять в детских подростковых организованных коллективах для экстренной профилактики во время начавшегося подъема заболеваемости ОРВИ и гриппом. Из 320 человек, получавших циклоферон в качестве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа, заболело лишь 43 человека (15,5%).

Циклоферон дает бифункциональный эффект -- он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРЗ (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем оказывает выраженное иммунокорригирующее действие, устраняя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций.

Циклоферон в таблетках используется в качестве иммунотропного препарата в комплексном лечении больных бронхиальной астмой с целью снижения уровня IgE и уменьшения рецидивов и повторных эпизодов обструкции. Показано снижение частоты ОРВИ у 71% больных с бронхиальной астмой, а у 57% пациентов снизилось число обострений. В целом за год число обострений бронхиальной астмы снизилось с 7,1 до 5,2 случаев, а частота ОРЗ с 7,4 до 3,8 раз.

В многоцентровых пострегистрационных исследованиях эффективности циклоферона (таблетированной формы) при ОРЗ и гриппе (выборка составила более 22 000 человек) установлен индекс эффективности препарата, равный 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), при показателе защиты 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1%). Установлено снижение респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза (таб. 1).



Таблица 1 Сводные результаты по профилактической эффективности циклоферона в эпидемические сезоны 2011/2012г.

Результаты много центрового российского исследования	22 510 человек	Индекс эффективности 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4); показатель защиты -- 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1). Снижение заболеваемости в 2,9 раза (колебания от 2,4 до 3,4) у получавших циклоферон

Схема введения препарата с целью экстренной профилактики ОРЗ. Детям до 7 лет: по 300 мг (2 таблетки) на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее с интервалом в 72 ч еще 5-7 приемов. Детям старше 7лет по 600 мг на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее через 72 ч по 300 мг еще 5-7 приемов.[10]

Профилактическая эффективность циклоферона подтверждена при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей снижением числа обострений на 1 ребенка, средней продолжительности одного обострения. Среди детей, получавших циклоферон, 55% ни разу не болели в течение года, тогда как в группе детей, не получавших циклоферон, 90% детей продолжали болеть. Средняя продолжительность одного обострения за год в группе детей, получавших циклоферон, составляет 5 дней, а в группе детей, не получавших циклоферон, -- 11 дней.[11]

По мнению М. В. Ковровой (2011), выбор иммунотропных препаратов -- серьезный и ответственный шаг, который должен основываться на убедительных данных об эффективности и безопасности данного вида терапии при конкретных патологических состояниях. Под ее наблюдением находилось 113 детей в возрасте от 1,5 мес до 14 лет (68 мальчиков и 42 девочки) в отделении реабилитации Детской больницы № 3 г. Магнитогорска, которым назначали циклоферон. Этиология респираторных заболеваний представляет клинический интерес, так как каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. У детей от 1 до 7 лет преобладали энтеровирусная, аденовирусная, хламидийная и бактериальная инфекции, что связано с повышенным уровнем IgM<0,2 г/л, при нормальном уровне IgG (материнских антител с высокой авидностью). Побочных реакций не зарегистрировано. Сравнительный анализ заболеваемости по обращаемости за медицинской помощью и при активном выявлении заболевших, а также заболеваемости, подтвержденной результатами лабораторных исследований, показал ее снижение (в 3,1 раза) среди детей, получивших циклоферон, по сравнению с детьми группы сравнения, не получавших индуктор интерферона.[3]

Лечебная и профилактическая эффективность циклоферона в отношении респираторных инфекций зависит от соблюдения рекомендуемых схем приема препарата, а также от способа его введения. Она выше при парентеральном и аэрозольном и местном введении, можно комбинировать указанные способы введения препарата.

И. Л. Высочина (Днепропетровск, 2011), оценивала клинико-иммунологическую эффективность циклоферона у детей с ОРВИ в интеркуррентном периоде на этапе иммунореабилитации. Под ее наблюдением находилось 92 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет. Основную группу составили 54 ребенка, часто болеющих ОРВИ, в группу контроля вошли 38 эпизодически болеющих детей. Все часто болеющие дети переносили более 6 эпизодов ОРВИ длительностью более 14 дней. В 38,5% случаев часто болеющие дети школьного возраста переносили 2-3 эпизода острого бронхита.

В группу дошкольного возраста (от 3 до 6 лет) включено 28 детей (51,9%), часто болеющих повторными ОРВИ, и 20 человек (52,6%), эпизодически болеющих ОРВИ. В группу школьного возраста (от 7 до 14 лет) вошло соответственно 26 (48,1%) и 18 (47,4%) детей.[3]

В интеркуррентном периоде у всех детей, часто болеющих повторными ОРВИ, сохранялся синдром периферической лимфаденопатии, у 57,1% астенический синдром, а у 35,7% были проявления синдрома хронической интоксикации. Абсолютное и относительное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,05) было ниже. У часто болеющих детей дошкольного возраста концентрация СБ22+-лимфоцитов, содержание сывороточного Ig А, субклассов IgG3, IgG4 в сыворотке крови было низким, по сравнению с группой эпизодически болеющих детей (р<0,01).[3]

Установлены достоверные корреляционные связи (р<0,05) между иммунологическими и некоторыми клинико-анамнестическими показателями у часто болеющих повторными ОРВИ детей дошкольного возраста. Так, уровень лейкоцитов в периферической крови коррелировал с абсолютным и относительным количеством лимфоцитов (r = 0,8830; r = 0,8998), относительное количество CD3+ (r = 0,6072) с абсолютным количеством CD4+ (r = 0,5844) и CD8+ (r = 0,4877), абсолютное и относительное количество CD22+ (r = 0,4187, r = 0,6950) с содержанием в сыворотке крови IgA (r = 0,4979) и IgG (r = 0,5192) с IL-1b (r = 0,4690).

Уровень CD3+ в сыворотке крови коррелировал (р<0,01) с концентрацией IgA (r = 0,3905), IgG (r = 0,5335), относительным и абсолютным содержанием CD22+ (r=0,6731, r = 0,8531). Абсолютное количество CD22+-лимфоцитов имело прямую корреляционную связь с кратностью и длительностью эпизодов острых респираторных заболеваний на 3-м и 4-м году жизни (r = 0,4701), а концентрация IgG2 находилась в обратной зависимости от длительности ОРЗ на 1-м году жизни (r=-0,4678).[3]

Особенности иммунного ответа и установленные корреляционные взаимоотношения подтверждают существование значимых взаимосвязей между всеми звеньями иммунитета, а характер изменений свидетельствует об определенном напряжении и функциональной нестабильности иммунной системы часто болеющих повторными ОРВИ детей в возрасте от 3 до 6 лет в интеркуррентном периоде.

В клеточном звене иммунной системы у часто болеющих повторными ОРВИ детей от 7 до 14 лет в интеркуррентном периоде так же, как и у детей дошкольного возраста, отмечено достоверное снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,01) по сравнению с этими показателями у эпизодически болеющих детей. Особенно значимым было снижение содержания Т-супресоров на фоне угнетения общего пула Т-лимфоцитов. Отмечалось также значимое достоверное снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 (р <0,05).

В гуморальном звене иммунитета у часто болеющих повторными ОРВИ детей школьного возраста концентрация IgA была достоверно высокой, а концентрации IgG2, G3, G4 были достоверно низкими (р<0,01).[6]

Корреляционный анализ показал связь (р<0,05) показателей иммунитета с некоторыми клиническими данными у часто болеющих детей школьного возраста. Так, заболеваемость ОРВИ (на 10-м году жизни) коррелировала с содержанием CD4+ (r = 0,5447), с концентрацией сывороточного IgA (r = 0,5576), с содержанием в сыворотке крови ИЛ-1b и ИЛ-6 (r = 0,5982 и r = 0,6158 соответственно). Кратность и длительность эпизодов ОРЗ на 12-м году жизни коррелировала с содержанием IgG3 (r = 0,5698) и IgG2 (r = 0,6434)[3]

Содержание ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови имело связь с факторами отягощенности раннего детства, а именно с симптоматикой экссудативно-катарального и/или лимфатического диатеза (r = 0,5592) и гипотрофии (r = 0,5240). Осложненное течение ОРЗ у часто болеющих детей школьного возраста имело обратную связь с иммунорегуляторным показателем (r = -0,4959) и относительным содержанием CD3+ (r = -0,5580).

Кратность и длительность пневмоний у детей школьного возраста коррелировала (р<0,05) с относительным и абсолютным содержанием CD8+ (r = 0,5650, r = 0,6908) и высокой кратностью эпизодов острых бронхитов (r = 0,5572). Течение острых бронхитов у этих детей имело обратную корреляционную связь (р<0,05) с относительным и абсолютным количеством CD4+ (r = -0,4268, r = -0,4871), относительным содержанием CD22+ (r = -0,4886) и содержанием ИЛ-6 (r =-0,4444).[4]

Снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови часто болеющих детей школьного возраста в интеркуррентном периоде связано с более выраженным влиянием частых и осложненных эпизодов ОРЗ.

Изменения иммунного статуса в интеркуррентном периоде у часто болеющих детей (повторными ОРВИ) позволили определить этот период как функционально несостоятельный, что обусловливало необходимость проведения специфической иммунной терапии.[6]

Терапия циклофероном приводила к уменьшению частоты эпизодов ОРЗ в 2,5 раза и уменьшению длительности одного респираторного эпизода на 2,3 дня в среднем. Это происходило на фоне значимого уменьшения проявлений синдрома периферической лимфаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации, кратность острых бронхитов уменьшалась в 1,4 раза, а длительность одного эпизода острого бронхита сокращалась в среднем на 3,3 дня. На протяжении года у 80% часто болеющих повторными ОРВИ детей при проведении контрольных посевов со слизистых оболочек зева и носа высевалась нормальная микрофлора.[4]

Иммунологическая эффективность терапии циклофероном обеспечила повышение содержания CD3+ и увеличение (в 2,7 раза) уровня СD8+-лимфоцитов (р<0,05), способствуя снижению концентрации ИЛ-1b в сыворотке крови (р<0,05). В гуморальном звене иммунитета после терапии циклофероном повышался (в 2 раза) уровень В-лимфоцитов (р<0,05). Уровень сывороточного IgA повышался в 3 раза (р<0,01), а концентрация IgG увеличилась в 1,6 раза (р<0,05) в результате увеличения IgG2, что сопровождалось снижением содержания IgG4 (p<0,05). После лечения циклофероном нормализовалось относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,03) на фоне повышения уровня провоспалительного ИЛ-1(3 в сыворотке крови (р<0,05). Содержание CD22+, концентрация сывороточных IgM и IgG после терапии циклофероном достоверно увеличивались (р<0,05), а содержание IgA на фоне терапии достоверно уменьшалось (р<0,05). Общее количество IgG увеличивалось в результате увеличения субкласса IgG2 (p<0,05), концентрация других субклассов после терапии не изменялась.[6]

Включение циклоферона в схему иммунореабилитации часто болеющих повторными ОРВИ детей способствовало восстановлению показателей иммунитета в результате модулирующего влияния как на клеточное, так и на гуморальное звено( таб. 2)

Таблица 2 Уровень заболеваемости в зависимости от применения средств неспецифической профилактики

Препараты	Заболеваемость(‰) ОРЗ, грипп	Острая пневмония	Бронхит
Циклоферон	48,0	26,0	16,0
Олиговит + глутаминовая кислота	291,0	72,0	52,0
Без применения медикаментозных средств	988,0	167,0	51,0

В 2011-2012 г. в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу подтверждена эффективность циклоферона на популяционном уровне. Возраст наблюдаемых 16-18 лет, подростки. Выборка включала 3000 человек. Наблюдение в течение 6 месяцев. Рассчитан уровень заболеваемости в промиле (‰), в зависимости от выбора средств неспецифической терапии, при проведении медикаментозной профилактики ОРВИ и гриппа.[1]

Среди заболевших ОРВИ подростков, получавших препарат (1-я группа), уровень заболеваемости оказался низким и составил 30‰, тогда как у получавших поливитаминный комплекс он был в 4,6 раза выше (138,3‰), а в группе лиц, которым не проводилась медикаментозная профилактика (группа контроля), заболеваемость составила 402,0‰.

Частота осложнений среди заболевших у лиц, получавших плацебо, составила 11,7%, у подростков, получавших поливитаминный комплекс, -- 6,3% и 9,8% -- среди подростков, не получавших медикаментозной профилактики (контроль) (таб. 3).

Таблица 3 Влияние лекарственных средств на заболеваемость ОРЗ

Степень тяжести	Препарат	Циклоферон	Плацебо	Олиговит + глутаминовая кислота	Без препаратов
Легкая (абс/%)	12/85,7	25/73,5	209/71,8	687/69,5
Среднетяжелая (абс/%)	2/14,3	9/26,5	64/21,9	229/23,2
Тяжелая (абс/%)	0/0	0/0	18/6,3	72/7,3
Осложнения (абс/%)	Не было	4/11,7	18/6,3	97/9,8

Показано снижение заболеваемости ОРЗ, острой пневмонией, острым бронхитом соответственно в 2,4, 3, 3,4 раза у подростков, получавших циклоферон, тогда как заболеваемость у получавших комплекс поливитаминных препаратов снизилась лишь соответственно только в 1,1, 1,7 и 0,9 раза.

При лечении неосложненных форм ОРВИ и гриппа циклоферон обеспечивает укорочение сроков интоксикации, длительности лихорадочного периода на 2-4 дня.[6]

При развитии бронхолегочных осложнений циклоферон в комбинации с ликопидом сокращает длительность интоксикации, снижает продолжительность катарального синдрома от 6 до 11 дней. Циклоферон нормализует CD4+ Т-хелперы по сравнению с исходным уровнем (46,5 ± 4,7 против 35,4 ± 4,4%), в то время как содержание CD8+ Т-клеток и CD 16+ в крови уменьшается (9,5 ±2,2 против 18,4 ±4,1% и 8,5 ±0,3, против 14,4 ±2,35% соответственно; р<0,05). В связи с этим можно считать, что мишенью модулирующего влияния циклоферона при ОРВИ являются гуморальные механизмы иммунной защиты, дефицит которых определяется у детей, серопозитивных к ГВ. Курс циклоферона в терапии бронхитов, осложнивших течение гриппа, способствовал нормализации ответа Т-лимфоцитов на ФГА (78,5 ±3,5 против 86 ±1,3% исходно; р<0,05) и предотвращал (как и ВФ) угнетение продукции IgA и IgG, свойственное больным с ГВИ, получившим только базисную терапию.[11]

Подобные изменения иммуногенеза ускоряют элиминацию вируса гриппа, что клинически проявляется укорочением катарального синдрома.

Применение циклоферона при пневмониях, осложнивших грипп, приводит к мобилизации в кровь CD8+ Т-клеток и ЕК (15,4 ± 1,3% против 11,2 + 1,2%; р<0,05 и 17±1,65% против 12±0,8% исходно; р<0,05) с отличием от группы сравнения, в которой наблюдали «уход» из циркуляции цитотоксических лимфоцитов -- CD8 ЦТЛ (10 ±1,1 против 18,3±2,5; р<0,05) и отчасти ЕК (11 ±3,9 против 16,7± 1,3) в динамике болезни. Мобилизация ЦТЛ сопровождалась усилением ответа Т-лимфоцитов на ФГА и стимуляцией синтеза IgM и IgG.[4]

2.2 Фармакоэкономический анализ «общая стоимость заболевания»

Экономическая оценка эффективности фармакотерапии позволяет формировать взаимосвязанные клинические и экономические требования к эффективности, безопасности, совместимости и взаимозаменяемости лекарственных средств, а также разрабатывать алгоритмы и программы их применения в практике.[12]

Важной характеристикой лекарственного средства является низкий фармакокинетический потенциал, т. е. свойство, позволяющее сочетать его с другими препаратами, вводить его в схемы полихимиотерапии. Нами использован один из пяти основных видов фармакоэкономической оценки лекарственных средств -- анализ «общая стоимость заболевания», представляющий собой тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательств, результат которых измеряется в одних и тех же единицах (таб. 4).

Стоимость профилактического курса и эпидемиологическая эффективность применения индукторов интерферона



Таблица 4

Препарат	Стоимость профилактического курса	CEA-cost effectiveness analysis	Эффективность применения по уровню снижения заболеваемости
Арбидол	321=00	2006 = 25	Снижение заболеваемости в 1,7 раза по сравнению с группой контроля Индекс эффективности 1,45, при показателе защиты 31,2%
Амиксин	591=00	2037 = 90	Снижение заболеваемости в 2,7 раза, показатель защиты 53,0%
Циклоферон	132 = 00	455=17	Снижение заболеваемости в 2,9 раза, показатель защиты 58,3
Анаферон	347 = 00	1735 = 00	Снижение заболеваемости в 2 раза при показателе защиты 50,0%

Приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу времени. Профилактическая эффективность препаратов, за исключением арбидола, одинакова, индекс эффективности колеблется от 2,0 до 2,9, а эффективность арбидола 1,6. Стоимость профилактического курса с использованием циклоферона укладывается в 455 рублей, что в 4,4 раза меньше стоимости применения арбидола, амиксина и в 3,8 раза меньше стоимости применения анаферона.

Таким образом, применение циклоферона наиболее экономически оправдано и выгодно с позиций фармакотерапевтической эффективности.

В последние годы стали говорить о «многоцелевой монотерапии» (Лазебник Л. Б.), когда с помощью одного препарата удается добиться нескольких клинических эффектов. Использование циклоферона с этой целью будет обоснованно, поскольку он является полифункциональным препаратом, а исследования В. О. Полонского (2011) показали, что и здоровые добровольцы и больные ОРЗ и гриппом чувствительны к циклоферону в 73% случаев.

2.3 Фармакоэкономический анализ «минимизация затрат»

Анализ минимальной стоимости (cost -- minimization analysis) -- это сравнение стоимости различных методов лечения при условии их одинаковой эффективности и безопасности. Цель анализа -- определить, можно ли снизить общие расходы на лечение при использовании какого-либо лекарственного препарата по сравнению с эталонным. Безрецептурные лекарственные препараты для симптоматического лечения ОРВИ и гриппа очень часто содержат одни и те же активные вещества в разных дозах, что затрудняет проведение анализа. Для сравнения стоимости лечения с применением таких препаратов необходимо использовать модифицированный вариант анализа «стоимость -- эффективность», то есть сравнить затраты на лечение в пересчете на общий знаменатель -- стоимость минимальной эффективной суточной дозы активного вещества.[12]

Однако безрецептурные препараты, предназначенные для лечения симптомов ОРВИ и гриппа, помимо разной эффективности могут характеризоваться еще и разной безопасностью применения (количество побочных эффектов). Поэтому в дополнение к анализу эффективности необходимо сравнить безопасность применения данных лекарственных средств. Безопасность (меньшее количество побочных эффектов) влияет на прямые, непрямые и нематериальные издержки, связанные с лечением, а также на качество жизни больного.

Препараты для лечения больных гриппом на рынке России представлены большим количеством генерических форм, имеющих разную цену. Учитывая это, необходимо использовать метод «минимизация затрат» для того, чтобы выбрать препараты с минимальной стоимостью курса лечения с целью обоснования оптимального использования денежных средств как пациента, так и государства, в зависимости от того, кто оплачивает лечение.[5]

Проведение фармакоэкономической оценки с использованием метода «минимизация затрат» позволило рассчитать стоимость курса лечения одного больного гриппом с учетом средней цены на препарат (таб. 7).

Таблица 7 Результаты фармакоэкономического анализа по методу «минимизация затрат» при лечении больных гриппом

Торговое название (МНН)	Производитель	Форма выпуска	Средняя цена на упаковку, руб.	Стоимость одного дня лечения, руб	Стоимость курса лечения, руб
Арбидол (Метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир)	Дальхимфарм	Таб. 100 мг	170	34	320
Анаферон	Материа Медика	Таб, 0,003 г	137	48	274
Ингавирин (Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты)	ОАО «Валента Фармацевтика	Капс., 90 мг	450	65	450
Циклоферон (Метилглукамина акридонацетат)	ООО "НТФФ "ПОЛИСАН"	Таб. 0,15 г	132	27	132
Кагоцел (Кагоцел)	Ниармедик Плюс (Россия)	Таб. 0,012 г	199	60	398

Результаты расчетов свидетельствуют, что минимальная средняя стоимость курса лечения одного больного, среди рассмотренных противовирусных препаратов, у препарата фирмы ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" циклоферон, она составляет 132 руб.

Наибольшая стоимость курса лечения с использованием следующих препаратов: ингавирин и кагоцел.



Заключение

Таким образом, проведенный фармакоэкономический анализ медикаментозного лечения гриппа, проиллюстрированный на примере безрецептурных противовирусных препаратов для лечения ОРВИ и гриппа, позволяет выбрать наиболее оптимальное по соотношению затраты/эффективность лекарственное средство. Фармакоэкономический подход позволяет провизору и фармацевту давать обоснованные рекомендации по применению лекарственных препаратов, в том числе разрешенных к отпуску без рецепта врача.

В ходе курсовой работы я провела фармакоэкономический анализ медикаментозного лечения гриппа на примере лекарственного препарата Циклоферон:

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о клинической эффективности препарата Циклоферон при лечении гриппа.

2. Был проведен анализ «стоимость заболевания» и анализ «минимизации затрат», по результатам которого можно сделать вывод, что минимальная средняя стоимость курса лечения одного больного среди рассмотренных противовирусных препаратов представлена у лекарственного препарата фирмы ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" Циклоферон, таб. 0,15 г , она составляет в среднем 132 руб.

Наибольшая стоимость курса лечения с использованием лекарственного препарата фирмы ОАО «Валента Фармацевтика Ингавирин, капс., 90 мг, она составляет в среднем 450 руб.

3. Выбор противовирусного препарата Циклоферон является оптимальным для терапии гриппа и ОРВИ в амбулаторных условиях и позволяет повысить эффективность лечения острых респираторных инфекций, а также ведет к снижению частоты осложненных вариантов течения гриппа и ОРВИ. Особо следует отметить экономическую составляющую -- относительно невысокая стоимость лечения.

Литература

1. Бартлетт Дж.Дж. Инфекции дыхательных путей [Текст]: Практическое руководство по диагностике и лечению инфекций респираторного тракта.-СПб.,2000, - 34с.

2. Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А. и соавт. Чувствительность к римантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 гг., Available at: http:// www. pasteur-nii. spb. ru/ news/global_ news/ event 32749/, 56с

3. Дидковский Н.А., Танасова А.Н., Корнеев А.С. К вопросу о терапии острых респиратор-ных вирусных инфекций [Текст]// РМЖ, Т. 13,№ 20, 2005.-С.1336-1339.

4. Зайцев А.А., Клочков О.И., Миронов М.Б., Синопальников А.И. Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, лечение и профилактика [Текст]: Метод. рекоменда-ции.-М., 2008, 38с.

5. Зайцев А.А.Тропин А.В., Лукашкин Р.В. и соавт. Лечение острых респираторных инфекций у военнослужащих [Текст]/ Воен.-мед. журнал.-2007, № 11 (Т.328).-С.15-19.

6. Зайцев А.А. Анализ препаратов для лечения ОРВИ [Текст]: Фарматека № 12, 2009.- С.79-83.

7. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранении в 2001 г.//Статистические материалы Министерства здравоохранения Российской Федерации.-М.,2002.-С.44.

8. Козелецкая К.Н. Ремантадин как химиопрепарат для профилактики и лечения гриппа А [Текст:]Terra Medica.-2002,№ 2,С.40-43.

9. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Бурцева Е.И. и соавт. Осельтамивир (Tamiflu™): возможность высокоэффективного лечения гриппа [Текст]/РМЖ, Т. 16,№ 22, 2008.-С.69-73.

10. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2002 году [Текст]: Государственный доклад.- М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. 221 с.

11. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. в книге Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение.[Текст] М.: М-Вести.- 2008, С.166-194.

12. Усенко В.А. Фармацевтический маркетинг, ценовая политика фармацевтических фирм // Провизор. -- 1999. -- № 21. -- С. 34-35.

Размещено на Allbest.ru

...