Підвищення вірогідності результатів клініко-діагностичних досліджень на основі концепції невизначеності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний технічний університет України

«Київський політехнічний інститут»

Спеціальність 05.01.02 - стандартизація, сертифікація та

метрологічне забезпечення

УДК 006.91:57

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата технічних наук

ПІДВИЩеННЯ вірогідності результатів клініко-діагностичних досліджень на основі концепції невизначеності

Мішина Олена Олександрівна

Київ 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі автоматизації експериментальних досліджень Національного технічного університету України «Київський політехнічний інститут» та на кафедрі біокібернетики та аерокосмічної медицини Національного авіаційного університету Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник: доктор технічних наук, професор Володарський Євген Тимофійович, Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут», м. Київ, професор кафедри автоматизації експериментальних досліджень

Офіційні опоненти:

доктор технічних наук, професор Петрук Василь Григорович, Вінницький національний технічний університет, м. Вінниця, директор інституту екології та екологічної кібернетики, завідувач кафедри екології та екологічної безпеки

кандидат технічних наук, доцент Єременко Володимир Станіславович, Національний авіаційний університет, м. Київ, професор кафедри інформаційно-вимірювальних систем

Захист відбудеться «11» жовтня 2010 р. о 15:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 26.002.20 при Національному технічному університеті України «Київський політехнічний інститут» за адресою: 03056, м. Київ-56, проспект Перемоги, 37, корп. 22, ауд. 316.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного технічного університету України «Київський політехнічний інститут» за адресою: 03056, м. Київ-56, проспект Перемоги, 37.

Автореферат розісланий “08” вересня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к. т. н. А. М. Ковальчук

Загальна характеристика роботи

клінічний дослідження точність

Актуальність теми. В останній час метрологія все глибше проникає в нові галузі, серед яких чільне місце займають клініко-діагностичні дослідження (КДД). Значне посилення ролі КДД при постановці діагнозу висуває жорсткі вимоги до вірогідності отримуваних результатів. На відміну від технічного контролю та діагностики, прийняття помилкових рішень в медицині, має вкрай негативний соціальний ефект, оскільки впливає на стан здоров'я людини через фізіологічний та психологічний механізми забезпечення життєдіяльності.

Більшість результатів лабораторних досліджень мають кількісний характер (є результатами вимірювання) і діагноз ставиться при їхньому зіставленні з медичними нормами. Проте, незважаючи на впровадження в роботу клініко-діагностичних лабораторій (КДЛ) цифрових вимірювальних засобів, що мають високу інструментальну точність, вірогідність кінцевих результатів лабораторних аналітичних досліджень і контролю фізико-біологічних параметрів залишається неприпустимо низькою. Про це свідчать результати проведеної в 2008 році серед 301 лабораторії зі всіх регіонів України програми міжлабораторних звірень результатів, згідно з якими приблизно 30% отриманих результатів КДД є невірогідними.

Проблема полягає в тому, що при проведенні КДД здійснюється вимірювання неелектричних величин, але перед цим має місце підготовка проби, що складається з кількох етапів. Ці етапи спрямовані на виділення з біологічної проби складових, параметри яких несуть інформацію про досліджувану величину і можуть бути виміряні безпосередньо. Для врахування похибок, які вносяться на етапі пробопідготовки, здійснюють градуювання характеристики вимірювального перетворення (ВП). Для цього використовують спеціальні стандартні розчини з певною концентрацією, що дозволяють побудувати градуювальну характеристику, яка враховує допустимі відхилення реальної характеристики ВП при заданих нормах на значення контрольованого параметру. Заміна реагенту на будь-якому етапі пробопідготовки або введення допустимих норм, відмінних від вказаних у нормативно-технічній документації, призведуть до можливого прийняття помилкових рішень. З іншого боку, при проведенні пробопідготовки використовуються робочі розчини необхідної концентрації, які отримують шляхом відповідного розведення реагентів. При цьому похибки відбору рідини вносять непевність у відповідність значення отриманої концентрації її заданому значенню. Ситуація погіршується тим, що хоча моль і належить до основних одиниць SI, але еталона моля не існує. Це обумовило використання для оцінювання точності результатів вимірювань та випробувань концепції невизначеності (непевності), основні теоретичні засади якої містяться в Настановах з вираження невизначеності (Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement, ISO). В Україні використання концепції невизначеності для лабораторій медичного призначення, що є складовою широкого спектру випробувальних лабораторій, законодавчо закріплено ДСТУ ISO/IEC 17025-2006.

Значення інтервалу невизначеності дозволяє регламентувати вірогідність рішень постановки діагнозу, що приймаються не тільки на основі прямих, але й опосередкованих вимірювань. Запропоновані в Настановах підходи носять загальний рекомендаційний характер та потребують наявності в штаті КДЛ фахівців, які мають не тільки кваліфікацію у медико-біологічній галузі, а й відповідні знання в області теорії ймовірності. В зв'язку з цим, в Україні на даний момент в КДЛ майже не застосовують процедуру оцінювання вірогідності результатів КДД з урахуванням невизначеності, а натомість реалізують свої власні програми перевірки вірогідності результатів. Ці програми дозволяють відкидати лише результати з грубими помилками, сумнівні ж потрапляють в категорію вірогідних або невірогідних, що не сприяє взаємному визнанню результатів, отриманих у різних лабораторіях.

Таким чином, набуває актуальності завдання підвищення вірогідності кількісних і некількісних результатів КДД, вирішення якого полягає в розробці підходів, які б дозволили враховувати систематичні та випадкові впливи на результати досліджень, а також формалізувати процедуру оцінювання невизначеності результатів в сукупності з урахуванням особливостей проведення КДД.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась протягом 2004-2009 рр. на кафедрі автоматизації експериментальних досліджень Національного технічного університету України «Київський політехнічний інститут» (НТУУ «КПІ») відповідно до державної теми «Структурно-алгоритмічні методи підвищення точності та вірогідності результатів контролю і діагностування», а також на кафедрі біокібернетики та аерокосмічної медицини Інституту електроніки та систем управління Національного авіаційного університету за тематикою науково-дослідних робіт в рамках наукових держбюджетних тем: «Методи підвищення ефективності застосування інженерно-технічних методів та засобів діагностування біомедичних об'єктів», №19А-Ф2/К29; «Методи підвищення ефективності процесу експлуатації біомедичного обладнання», №19А-08.01.03; «Методологічні основи оцінки точності результатів випробувань біомедичного обладнання», №19/08.01.03. Також результати дисертаційної роботи були використані в держбюджетній науково-дослідній роботі «Методологія синтезу регламентних сигналів аналізу їх інформаційної складової на межі зони безпеки з метою захисту службових приміщень від витоку мовної інформації» (тема №2139, номер держреєстрації 0108U000508), що виконувалась в ОКБ «Шторм» НТУУ «КПІ» в 2009 році.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є підвищення достовірності постановки діагнозу за результатами лабораторних досліджень, що забезпечується комплексним оцінюванням внеску у помилкові рішення складових невизначеності етапів підготовки проб та вимірювань.

Для досягнення поставленої мети сформульовано та вирішено наступні завдання:

1. Проаналізувати особливості КДД як багатоетапної експериментальної аналітичної процедури з урахуванням вимог ДСТУ ISO 17025:2006 та встановити джерела невизначеності, вплив яких може призводити до прийняття помилкових рішень при постановці діагнозу.

2. Провести критичний аналіз існуючих методів оцінювання точності результатів клінічних досліджень, які застосовуються в КДЛ, з точки зору їхньої повноти та достатності при оцінюванні вірогідності кожного окремого результату КДД.

3. Дослідити вплив відхилення реальної характеристики ВП від номінальної на прийняття помилкових рішень, розробити підхід до оцінювання вірогідності результатів КДД, виходячи із взаємного розташування номінальної та градуювальної характеристик ВП по відношенню до границь допускового інтервалу.

4. Дослідити вірогідність лабораторних тест-систем при заміні реагентів та запропонувати коригуючі дії щодо зменшення їхнього впливу на вірогідність результатів КДД.

5. Розробити формалізований підхід до оцінювання невизначеності результатів КДД, які отримуються за модельними рівняннями, з урахуванням на кожному етапі лабораторного дослідження вкладу систематичних та випадкових впливів.

6. Провести аналіз особливостей забезпечення простежуваності кількісних і некількісних результатів КДД за допомогою атестованих калібраторів та введення за результатами калібрування коригувальних дій, дослідити ефективність застосування алгоритмів корекції вихідних уставок з урахуванням точності калібратора.

Об'єкт дослідження - процедура оцінювання вірогідності результатів КДД.

Предмет дослідження - методи та способи оцінювання невизначеності кількісних та некількісних результатів клініко-діагностичних лабораторних досліджень.

Методи дослідження. Для розв'язання поставлених задач було використано методи лінійної алгебри, математичного аналізу, теорії ймовірності та математичної статистики, теорії похибок вимірювання, концепції невизначеності результатів вимірювання, а також використовувалось математичне та статистичне моделювання на базі програмного комплексу MatLab 7.0.1.

Наукова новизна одержаних результатів.

1.Розвинуто підхід оцінювання ймовірності помилкових рішень за допомогою еквівалентних інтервалів зсуву, який базується на аналізі знаходження точки перетину номінальної та градуювальної характеристик по відношенню до границь допускового інтервалу, встановлені аналітичні залежності характеру та ймовірності помилкових рішень від співвідношень між зсувом і чутливістю градуювальної характеристики.

2. Вперше досліджено для лабораторних тест-систем «закритого» типу вплив заміни реагентів на вірогідність прийнятих рішень, за результатами якого отримано аналітичну залежність для коригування довжини допускового інтервалу, що враховує параметри модифікованої градуювальної характеристики ВП з тим, щоб ймовірність помилкових рішень тест-контролю не перевищувала нормованого значення.

3. Запропоновано використання вкладеного алгоритму з прямим та зворотним перетворенням модельних рівнянь, що дозволило, виходячи з отриманих залежностей для елементарних функцій, розробити формалізований підхід до процедури оцінювання результатів КДД з урахуванням внеску систематичних та випадкових величин на кожному етапі експериментального дослідження.

4. Вперше проведено порівняльний аналіз ймовірності помилкових рішень при адитивній та мультиплікативній корекції уставок, при якому враховано точність відтворення значення калібровочної величини, що дозволяє, виходячи з співвідношення між складовими градуювальної характеристики і довжини вихідного допускового інтервалу, обґрунтовано обирати алгоритм корекції при калібруванні.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонований в роботі підхід оцінювання характеру та ймовірності прийняття помилкових рішень від взаємного розташування номінальної та градуювальної характеристик ВП по відношенню до границь допускового інтервалу дозволяє проводити відповідні коригувальні дії для підвищення вірогідності результатів клінічних лабораторних досліджень без їх дублювання і додаткових витрат на вдосконалення матеріально-технічної бази КДЛ. Запропонований підхід на основі вкладеного алгоритму дозволив формалізувати процедуру розрахунку сумарної стандартної невизначеності кількісних результатів опосередкованих вимірювань для модельних рівнянь різної складності з урахуванням внеску складових невизначеності, що мають місце при проведенні розведень та приготуванні робочих розчинів.

Результати дисертаційного дослідження використані при підготовці і викладанні курсу лекцій з дисципліни «Метрологія біомедичної апаратури» для підготовки спеціалістів за напрямом 7.091002 «Біотехнічні та медичні апарати та системи» на кафедрі БІКАМ ІЕСУ НАУ.

Отримані результати впроваджені в науково-дослідній роботі клініко-діагностичного відділення Київської міської клінічної лікарні «Київський міський центр серця»; в держбюджетній науково-дослідній роботі «Методологія синтезу регламентних сигналів аналізу їх інформаційної складової на межі зони безпеки з метою захисту службових приміщень від витоку мовної інформації» (тема №2139, номер держреєстрації 0108U000508), що виконувалась в ОКБ «Шторм» НТУУ «КПІ»; в науково-дослідній роботі лабораторії з контролю якості медичних імунобіологічних препаратів (МІБП) Державного підприємства «Центр імунобіологічних препаратів».

Впровадження підтверджуються відповідними актами, наведеними в додатках.

Особистий внесок здобувача. Всі основні наукові результати і висновки, викладені в дисертаційній роботі, отримано автором особисто. В публікаціях, написаних у співавторстві, автору належать: у [1] - отримано аналітичні залежності для розрахунку стандартної невизначеності результатів вимірювань для модельних рівнянь, які представлені основними обчислювальними алгоритмами; у [2] - проведено аналіз впливу на вірогідність результатів контролю співвідношень зсуву та чутливості реальної характеристики перетворення ЗВ, які застосовуються для перетворення вимірюваних параметрів контрольованої величини в КДЛ; у [3] - досліджена зміна чутливості характеристики перетворення ВК і відповідна зміна характеру і вірогідності помилкових рішень при використанні адаптованих реагентів в автоматизованих тест-системах, запропонований перерахунок вихідних уставок з урахуванням складових характеристики перетворення ЗВ; у [4] - проаналізовано особливості забезпечення простежуваності методики виконання вимірювань (МВВ) при проведенні КДД, у [5] - запропонований підхід, який дозволяє проводити калібрування клінічних лабораторних ЗВТ, виходячи із співвідношення між довжиною допускового інтервалу, складовими характеристики перетворення ЗВТ і похибки калібрувального матеріалу.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень, які включені до дисертації, були представлені на наукових конференціях:

1. IV науково-технічний семінар «Невизначеність вимірювання: наукові, прикладні, нормативні та методичні аспекти» (м. Харків, 2007 р.);

2. VIII міжнародна наукова конференція студентів та молодих вчених «ПОЛІТ-2008» (м. Київ, 2008 р.);

3. IV міжнародна антарктична конференція «ІІІ Міжнародний полярний рік 2007-2008: результати та перспективи» (м. Київ, 2009 р.);

4. ІІ міжнародна науково-практична конференція «Інтегровані інтелектуальні робототехнічні комплекси - 2009» (м. Київ, 2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт: 6 статей у провідних наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України, (з них 1 без співавторів), та 2 в збірниках матеріалів і тез конференцій.

Структура і обсяг роботи. Дисертація складається з переліку умовних скорочень, вступу, 4 розділів, висновків, списку використаних джерел, який містить 92 найменування, та 2 додатків. Загальний обсяг дисертації складає 220 сторінок, з яких основний текст викладено на 153 сторінках друкованого тексту, містить 62 рисунки, 31 таблицю.

Основний зміст роботи

У вступі обґрунтовано актуальність роботи, вказано зв'язок роботи з науковими програмами, темами та планами, сформульовано мету, задачі, об'єкт та предмет досліджень, наведено методи виконання досліджень, описано наукову новизну та практичне значення отриманих в дисертації результатів, вказано особистий внесок здобувача, наведено дані про впровадження результатів роботи, їх апробацію та публікації.

У першому розділі проаналізовано особливості КДД як експериментальної аналітичної процедури, визначені та обґрунтовані напрямки наукового дослідження.

КДД виконуються з метою встановлення стану здоров'я людини шляхом контролю кількісних значень х, пропорційних медико-біологічним діагностичним параметрам з установленими нормами (уставками) та , на підставі чого приймається рішення про стан здоров'я пацієнта: «здоровий» () або «хворий» (). Така процедура аналогічна процедурі вимірювального контролю.

Біологічний матеріал людини представляє собою складну суміш різних речовин і клітин, які мають свої фізико-хімічні особливості. Тому перед безпосереднім вимірюванням аналітичного сигналу здійснюється цілий ряд операцій з біологічним матеріалом та реагентами, які служать для приготування робочого розчину та виділення з нього контрольованого компонента. Безпосереднє вимірювання контрольованого параметра здійснюється за допомогою тест-систем, що представляють собою ЗВТ для вимірювання аналітичних сигналів, пропорційних певним компонентам біологічної рідини людини.

Згідно ДСТУ ISO 17025:2006 необхідно забезпечувати простежуваність отримуваних результатів дослідження та характеризувати їх точність невизначеністю. Оскільки результати дослідження містять не лише похибку ЗВТ, але й похибки, що вносяться при підготовці проби, то не можна окремо розглядати процедури вимірювання та пробопідготовки. Необхідно враховувати взаємозв'язок джерел невизначеності та їх вплив на результат дослідження, тобто забезпечити простежуваність не окремої процедури, а всього процесу експериментального дослідження. З цією метою здійснюють градуювання вимірювального каналу, що реалізує процедуру, починаючи з виділення досліджуваної речовини з біологічного матеріалу і закінчуючи отриманням кількісного результату. Градуювання здійснюють з використанням стандартних зразків (СЗ) або стандартних розчинів (СР), які мають фізико-хімічні властивості, подібні до досліджуваного біологічного матеріалу. Отримана таким чином градуювальна характеристика мінімізує вплив джерел невизначеності на результат дослідження. Але все ж таки в деяких межах біля граничних значень та допускового інтервалу відхилення реальної характеристики перетворення від номінальної може призводити до прийняття помилкових рішень - хибної або невиявленої патології.

Іншою причиною виникнення помилкових рішень є відмінність робочих умов проведення досліджень від умов, в яких проводиться градуювання, наприклад, заміна реагенту в тест-системах.

Багатоетапність підготовки проби в загальному випадку можна представити як ланцюг ВП, що враховується у модельному рівнянні, яким описується КДД. Шляхом оцінювання внеску кожної складової модельного рівняння у невизначеність результату КДД можна оцінити інтервал, для якого існує непевність в прийнятті рішення. Оцінювання інтервалу невизначеності дозволяє встановити ступінь його перекриття з допусковим інтервалом та, виходячи з цього, оцінити вірогідність результату КДД контрольованого параметра.

На основі дослідження особливостей КДД як експериментальної процедури визначено основні напрямки дисертаційного дослідження:

- розробити підхід, що дозволить оцінювати вірогідність результатів КДД та характер можливих помилкових рішень, виходячи з наявної градуювальної характеристики ВП без виділення складових похибки перетворення;

- розробити підхід, що дозволить, виходячи з модельного рівняння, оцінювати інтервал невизначеності результатів КДД з урахуванням систематичних та випадкових впливів, які вносяться на кожному етапі процедури підготовки проби та аналітичного вимірювання.

У другому розділі досліджено вплив характеристики ВП на прийняття помилкових рішень та методи оцінювання їх ймовірності.

Проведений аналіз показав, що переважно характеристика ВП близька до лінійної. З урахуванням наявності систематичних та випадкових впливів реальна градуювальна характеристика відхиляється від номінальної:

,

де - зсув, - кут нахилу (чутливість) реальної градуювальної характеристики.

Розвинуто підхід визначення ймовірності помилкових рішень за допомогою введення еквівалентних інтервалів зсуву шляхом оцінювання параметрів градуювальної характеристики. Даний підхід дозволяє, виходячи з різновиду реальної характеристики ВП, визначати характер та оцінювати ймовірність помилкових рішень і не потребує знання поточних або граничних значень похибок вимірювання та похибок, які вносяться на етапі пробопідготовки, що внаслідок специфіки організації проведення КДД не завжди може бути реалізовано. При цьому вплив відмінності реальної характеристики ВП від номінальної характеристики на вірогідність прийняття рішень оцінюється за допомогою еквівалентного зсуву границь вихідного допускового інтервалу, що враховує відхилення від :

,

де , - еквівалентні нижній та верхній інтервали зсуву відповідно; - оператор зворотного математичного перетворення.

Для прийнятого припущення про лінійність градуювальної характеристики еквівалентні інтервали зсуву мають вигляд:

, .

Для контрольованих компонентів, значення яких знаходиться в еквівалентних інтервалах зсуву, може прийматися помилкове рішення з ймовірністю, пропорційній площі під кривою розподілу його можливих значень на цих інтервалах (рис. 1).

Рис. 1. Області прийняття помилкових рішень на еквівалентних інтервалах зсуву.

На основі обчислення площі під кривою розподілу можливих значень контрольованого компонента на еквівалентних інтервалах зсуву за формулою Тейлора, виходячи з нормального закону розподілу можливих значень контрольованого параметра, отримано аналітичну залежність для оцінювання ймовірності помилкових рішень:

,

де - довжина вихідного допускового інтервалу, - дисперсія можливих значень контрольованого параметра. Таким чином, ймовірність помилкових рішень залежить від довжини допускового інтервалу, параметрів закону розподілу можливих значень контрольованого параметра та співвідношення складових градуювальної характеристики ВП.

Виходячи з припущення про нормальний закон розподілу значень контрольованої величини, проаналізовано вплив можливих співвідношень складових реальної градуювальної характеристики ВП і граничних значень допускового інтервалу на характер та ймовірність прийняття помилкових рішень.

Досліджено зв'язок та показано, що за взаємним розташуванням точки перетину номінальної та реальної характеристики ВП по відношенню до граничних значень допускового інтервалу можна зробити висновок про можливий характер помилкових рішень для параметрів, що знаходяться всередині інтервалів невизначеності. В табл. 1 представлені результати аналізу щодо характеру помилкових рішень в залежності від розташування точки перетину номінальної та градуювальної характеристик по відношенню до границь допускового інтервалу в залежності від значень складових градуювальної характеристики .

Таблиця 1

Значення складових градуюваль-ної харак-теристики	Взаємне розташування номінальної та градуювальної характеристик ВП	Розташування точки перетину по відношенню до границь допускового інтервалу	Характер помилкових рішень
		Точки перетину немає	Зліва від - невиявлена відмова, зліва від - хибна відмова
		Точки перетину немає	Справа від - хибна відмова, справа від - невиявлена відмова
		Поза допусковим інтервалом,	Зліва від - невиявлена відмова, зліва від - хибна відмова
		Усередині допускового інтервалу	Справа від - хибна відмова, зліва від - хибна відмова
		Поза допусковим інтервалом,	Справа від - хибна відмова, справа від - невиявлена відмова
		Поза допусковим інтервалом,	Справа від - хибна відмова, справа від - невиявлена відмова
		Усередині допускового інтервалу	Зліва від - невиявлена відмова, справа від - невиявлена відмова
		Поза допусковим інтервалом,	Зліва від - невиявлена відмова, зліва від - хибна відмова

Проведений аналіз залежності вірогідності прийняття рішень від співвідношення складових реальної характеристики ВП та довжини допускового інтервалу було використано при оцінюванні правильності результатів, отримуваних в автоматизованих аналізаторах «закритого типу». Для цього типу аналізаторів виробник поставляє реагенти, що забезпечує нормовані характеристики цих аналізаторів, проте є економічно недоцільним, із-за високої ціни закордонних компонентів, які необхідно постійно відновлювати. Тому часто в практичній діяльності КДЛ використовують так звані «адаптовані» реагенти.

Показано, що в більшості випадків використання адаптованих реагентів призводить до зменшення чутливості (кута нахилу характеристики ВП). Виходячи з цього, традиційно пропорційно зменшують в разів довжину допускового інтервалу, яка була нормована при використанні вихідного, а не адаптованого реагенту, що призводить до зміни характеру і значення ймовірності помилкових рішень. Це є наслідком того, що при пропорційному звуженні допускового інтервалу не враховується зміна співвідношення між складовими (зсувом та чутливістю) градуювальної характеристики ВП та довжиною допускового інтервалу, що, як було доведено вище, суттєво впливає на вірогідність контролю.

Запропоновано, виходячи з отриманих залежностей між довжиною інтервалу, параметрами закону розподілу можливих значень контрольованої величини і складовими градуювальної характеристики, вводити коефіцієнт перерахування який дозволяє отримати в системі з адаптованими реагентами таке ж саме значення ймовірності помилкових рішень, що і при використанні реагентів виробника тест-системи, тобто . Отримано вираз для обчислення коефіцієнта перерахування:

.

Проведене комп'ютерне чисельне моделювання підтвердило ефективність використання коефіцієнту перерахування , критерієм якої виступає кількість помилкових рішень, що можуть бути прийняті при використанні адаптованих реагентів. Результати комп'ютерного експерименту наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Якісне рішення	Кількість рішень у вихідному допусковому інтервалі	Перерахований в разів допусковий інтервал	Перерахований в разів допусковий інтервал
		Кількість рішень	З них помилкових	Кількість рішень	З них помилкових
«здоровий»	852	830	22	865	7
«хворий»	148	170		135

Як витікає з результатів комп'ютерного моделювання ефективність застосування запропонованого коефіцієнта перерахунку вихідного допускового інтервалу порівняно з традиційно використовуваним коефіцієнтом вище в 3,1 разів.

У третьому розділі розвинуто підходи до оцінювання невизначеності опосередкованих вимірювань з врахуванням особливостей КДД.

При проведенні лабораторних досліджень виникає необхідність здійснювати допоміжні операції, вклад яких у вірогідність приймаємих рішень не може бути врахований безпосередньо при проведенні градуювання, але вони вносять суттєвий вклад у вірогідність отримуваних результатів не тільки вимірювання, але й лічби. До таких процедур відносяться:

- приготування робочих розчинів із стандартних, які мають нормовані метрологічні характеристики;

- розведення або титрування при визначенні числа клітин, наприклад, еритроцитів, в біологічній речовині, що передує безпосередньому їх підрахунку;

- створення ланцюга послідовних розведень вихідного біологічного матеріалу при встановленні наявності певних мікроорганізмів при бактеріальному дослідженні тощо.

Рис. 2. Перекриття інтервалів прийняття рішення та невизначеності

Всі ці процедури об'єднує те, що при їх реалізації проводиться відбір чи вимірювання певних об'ємів рідини за допомогою мірних циліндрів, автоматичних дозаторів та мірних піпеток, які мають нормовані граничні значення похибок. Результуючі об'єми, масові та об'ємні концентрації в цьому випадку можуть бути оцінені як результат опосередкованих вимірювань, сумарна стандартна невизначеність яких буде залежати від стандартних невизначеностей вимірювального обладнання, яке при цьому використовується. Отримана таким чином сумарна стандартна невизначеність дозволяє встановити граничні значення інтервалу, для якого існує непевність у прийнятті вірогідного рішення про стан здоров'я людини (рис. 2), оцінити вклад кожної із складових і, при необхідності, застосувати коригувальні дії з метою зменшення помилкових рішень.

Крім того, при реалізації деяких з цих допоміжних процедур в кінцевому випадку необхідно здійснювати функціональні перетворення або результатів вимірювання, або лічби. Наприклад, знаходження середнього геометричного або логарифмування при встановленні наявності мікроорганізмів по результатам інтервального оцінювання у ланцюгу послідовних розведень. Все це потребує розробки узагальненого підходу до оцінювання невизначеності специфічних для КДД операцій.

Підходи до оцінювання невизначеності, викладені у Настановах з вираження невизначеності вимірювань, у своїй більшості носять рекомендований характер, і це в деякій мірі ускладнює їх практичне використання та вимагає наявності у штаті КДЛ спеціалістів, що мають відповідні знання з математичної статистики. Досліджено можливість розроблення спрощеного формалізованого підходу до оцінювання невизначеності результатів опосередкованих вимірювань. Для цього пропонується використати вкладений алгоритм, що ґрунтується на послідовному згортанні модельного рівняння до одного з елементарних виразів, представлених у табл. 3.

Таблиця 3. - Вирази для оцінювання сумарної стандартної невизначеності результатів, що отримані за модельними рівняннями, які представлені елементарними функціями

Модельне рівняння	Сумарна стандартна невизначеність
	,
	,
	,

Використання вкладеного алгоритму дозволяє на підставі представлених в табл. 3 виразів оцінювати сумарну невизначеність результатів, отриманих за складними функціональними залежностями. При цьому на першому етапі оцінювання складна залежність приводиться до одного з елементарних виразів, а в подальшому для оцінювання сумарної невизначеності результатів здійснюється послідовна підстановка, тобто реалізується зворотне перетворення згорнутого модельного рівняння.

У практиці приготування робочих розчинів, титрування або формування ланцюга послідовних розведень зустрічаються випадки, коли один і той же засіб вимірювання (ЗВ), наприклад, автоматизований дозатор, декілька разів використовується при реалізації однієї з цих процедур. При цьому його систематична похибка вносить постійний зсув у результат.

В розділі F.1.2.3 Настанов зазначається, що в цьому випадку між вхідними величинами виникає так звана «логічна» кореляція, та приводиться математичний апарат для оцінювання невизначеності результату через обчислення коефіцієнта парної кореляції. Це ускладнює процедуру оцінювання невизначеності та потребує більш глибокого розуміння ВП.

Але систематичний зсув у аналізуємому випадку хоча і дорівнює одному з можливих значень для даного типу ЗВ і є невідомий, залишається незмінним, в той час як випадкова величина кожний раз приймає різні значення. Тому і коефіцієнти впливу цих складових при оцінюванні сумарної стандартної невизначеності повинні обчислюватися з врахуванням їх постійного та змінного впливу.

Виходячи з цієї позиції, був проведений аналіз, за результатами якого отримані вирази для оцінювання сумарної стандартної невизначеності опосередкованих результатів вимірювання, отриманих за модельними рівняннями, які задані елементарними математичними функціями, за умови вимірювання аргументів одним і тим самим ЗВ (табл. 4).

Таблиця 4

Модельне рівняння	Сумарна стандартна невизначеність

Отримані залежності можуть бути використані для оцінювання сумарної стандартної невизначеності результуючого модельного рівняння на основі наведеного вище вкладеного алгоритму.

В четвертому розділі проаналізовано особливості забезпечення простежуваності кількісних та некількісних (якісних) результатів КДД.

Простежуваність результатів здійснюється до одиниці SI шляхом передачі значення одиниці, відтворюваного первинним еталоном через систему робочих еталонів до робочих ЗВ.

Особливістю КДД є те, що моль не має еталона. Тому за міжнародною згодою на підставі обраного методу визначається міжнародний еталон - СЗ, який у міжнародному масштабі є основою для побудови ланцюга передачі розміру. Так як оцінка параметрів СЗ залежить від застосованого методу і методики, що його реалізує, існує схема передачі розміру від первинної методики, яка заснована на принципі вимірювання, що є аналітично специфічним, простежена до одиниці SI без посилання на калібратор тієї самої величини й має найменшу невизначеність, до рутинної методики, яку застосовує конкретна лабораторія. Передача розміру від референтної методики вищого рівня відбувається шляхом приписування калібратору значення, отриманого за допомогою цієї методики. Приписане значення використовується для калібрування методики наступного нижчого рівня з кожним послідовним перенесенням розміру величини до рутинної методики.

У КДЛ простежуваність забезпечується за допомогою робочого (внутрішнього) калібратора або калібратора виробника, атестованого референтною лабораторією. Метрологічні характеристики цього калібратора повинні відповідати заявленій лабораторією точності.

При калібруванні тест-систем при виборі калібратора з відповідними точностними характеристиками необхідно враховувати співвідношення між складовими функції вимірювального перетворення ЗВТ та довжину допускового інтервалу.

За результатами калібрування вводяться коригувальні дії, які можуть носити або адитивний, або мультиплікативний характер.

У випадку, коли остаточний результат дослідження є кількісним, то корегується кожний поточний результат. Коли ж результат є якісним, тобто представляє собою висновок про стан здоров'я людини, то достатньо корегувати вихідні уставки та , що відповідає процедурі корегування кожного поточного результату. Причому важливим є вибір алгоритму корекції уставок:

- адитивний, коли скореговані уставки визначаються за виразами:

, ,

де - адитивна поправка, яка визначається як різниця між результатом перетворення значення калібратора у ЗВТ з реальною характеристикою та результатом, що відповідає номінальній характеристиці, (рис. 3а);

- мультиплікативний, коли скореговані уставки визначаються за виразом:

, ,

де - множник, який визначається як відношення (рис. 3б).

Ефективність алгоритму корекції визначається ступенем зменшення ймовірності помилкових рішень після проведення коригувальних дій і залежить від співвідношення складових градуювальної характеристики ВП, довжини допускового інтервалу та похибки відтворення значення калібратора . Виходячи з цього, проведено дослідження алгоритмів корекції для можливих співвідношень складових градуювальної характеристики та похибки калібратора.



Рис. 3. Корекція вихідних уставок: а) за адитивним алгоритмом, б) за мультиплікативним алгоритмом

Результати дослідження показали, що при адитивній корекції ймовірність помилкових рішень головним чином залежить від мультиплікативної складової градуювальної характеристики ВП та довжини допускового інтервалу. При мультиплікативній корекції на ймовірність помилкових рішень в основному впливають адитивна складова градуювальної характеристики та похибки відтворення калібратора.

На основі отриманих залежностей запропоновано, виходячи із наявної інформації щодо параметрів градуювальної характеристики ВП, довжини допускового інтервалу та точності калібратора, вибирати відповідний алгоритм корекції та зменшувати ймовірність помилкових рішень для даної тест-системи. На основі чисельного комп'ютерного моделювання проаналізовано ефективність використання алгоритмів корекції вихідних уставок та отримано кількісні значення параметрів, що впливають на ймовірність помилкових рішень. Результати зведені в табл. 5.

Таблиця 5

Алгоритм корекції уставок	Параметри, які впливають на ймовірність прийняття помилкових рішень	Ефективність корекції
	Похибка калібратора,	Зсув,	Чутливість,
			>0	<0	>1	<1
Адитивний	>0,02	<-0,015	>0,01	<-0,02				1,4…28,0
Мультиплікативний					>1,015	<0,98	>10	1,1…18,0

Із отриманих результатів моделювання випливає, що проведення адитивної корекції уставок доцільне при вузькому вихідному допусковому інтервалі, а також при похибці калібратора , при цьому ефективність корекції за адитивним алгоритмом складає не менше 40%. Для випадків, коли мультиплікативна складова похибки значно перевищує адитивну, та при широкому вихідному допусковому інтервалі, корекцію вихідних уставок необхідно здійснювати за мультиплікативним алгоритмом, що дозволить зменшити ймовірність помилкових рішень до 18 разів.

У висновках сформульовано основні теоретичні та практичні результати проведених досліджень.

У додатках наведено матеріали, що не увійшли до основного тексту. Зокрема, акти впровадження основних результатів дисертаційної роботи, графіки та таблиці, що демонструють результати експериментальних досліджень.

Висновки

Основні результати дисертаційної роботи полягають у наступному:

1. Обґрунтовано, виходячи з КДД як багатоетапної експериментальної аналітичної процедури, необхідність проведення градуювання характеристики вимірювального перетворення, що враховує систематичні та випадкові впливи, які вносяться не тільки на етапі вимірювання, але й на етапі пробопідготовки.

2. Досліджено вплив на вірогідність прийняття рішень відхилення реальної характеристики ВП від номінальної та встановлено залежність характеру і ймовірності прийняття помилкових рішень від співвідношень складових градуювальної характеристики та довжини допускового інтервалу. Виходячи з цього, розроблено підхід до оцінювання ймовірності помилкових рішень на основі аналізу розташування точки перетину номінальної та градуювальної характеристики ВП по відношенню до границь допускового інтервалу, що дозволяє здійснювати оцінювання вірогідності результатів КДД без виділення похибок ВП і оперативно приймати рішення про проведення коригувальних дій.

3. Досліджено вплив заміни реагентів у лабораторних тест-системах на вірогідність результатів КДД, введено коефіцієнт перерахунку, що дозволяє, виходячи з параметрів вихідної градуювальної характеристики ВП, коригувати границі допускового інтервалу таким чином, щоб ймовірність помилкових рішень відповідала нормованому значенню.

4. Запропоновано підхід до оцінювання невизначеності результатів опосередкованих вимірювань на основі вкладеного алгоритму, отримано вирази для обчислення сумарної стандартної невизначеності результатів за модельними рівняннями, представленими елементарними функціями. Це дозволяє формалізувати процедуру оцінювання невизначеності результатів КДД і оцінити вплив складових невизначеності, що вносяться на кожному етапі лабораторного дослідження.

5. Проведено аналіз особливостей забезпечення простежуваності результатів КДД, досліджено алгоритми корекції уставок та оцінено ймовірності помилкових рішень з урахуванням співвідношень зсуву та чутливості градуювальної характеристики і похибки калібратора. Отримано оцінки ефективності алгоритмів корекції, що дозволяє, виходячи із реальної градуювальної характеристики, довжини вихідного допускового інтервалу та значення похибки калібратора, обгрунтовано обирати алгоритм корекції.

6. Результати досліджень були використані у практичній діяльності КДД при оцінюванні невизначеності кількісних результатів та дозволили обґрунтовано вводити коригувальні дії, спрямованні на підвищення вірогідності постановки діагнозу.

СПИСОК опублікованих праць за темою дисертації

1. Мишина Е.А. Корректность оценки корреляции, обусловленной постоянным смещением результатов измерений / Е.Т. Володарский, Л.А. Кошевая, Е.А. Мишина // Системи обробки інформації. - 2007. - Вип. 6 (64). - С. 18-19.

2. Мішина О.О. Оцінка невизначеності результатів контролю / Є.Т. Володарський, О.О. Мішина // Наукові вісті НТУУ «КПІ». - 2008. - №2. - С. 20-25.

3. Мишина Е.А. Влияние реагентов на достоверность клинических лабораторных исследований / Е.Т. Володарский, Л.А. Кошевая, Е.А. Мишина // Інформаційні технології та комп'ютерна інженерія. - 2009. - №1. - С. 83.

4. Мішина О.О. Забезпечення правильності результатів клініко-діагностичних досліджень / Л.О. Кошева, О.О. Мішина // Стандартизація, сертифікація, якість. - 2009. - №3. - С. 44-49.

5. Мишина Е.А. Ошибочные решения, возникающие при калибровке оборудования клинико-диагностических лабораторий / Е.Т. Володарский, Е.А. Мишина // Науково-практичний журнал Академії наук України "Вісник інженерної академії". - 2009. - №1. - C. 45-50.

6. Мишина Е.А. Оценивание неопределенности количественных результатов клинико-диагностических исследований/ Мишина Е.А. // Системи обробки інформації. - Харків. - 2009.- Вип. 6 (80). - C. 207-211.

7. Достоверность принятия решений при контроле здоровья участников антарктической экспедиции // Мишина Е.А. / ІV Міжнародна Антарктична конференція «ІІІ Міжнародний полярний рік 2007-2008: результати та перспективи». - К., 2009. - С. 235-237.

8. Ошибочные решения, возникающие при калибровке оборудования клинико-диагностических лабораторий // Мишина Е.А. / ІІ Міжнародна науково-практична конференція «ІІРТК - 2009» (Збірка тез). - К.: НАУ, 2009. - С. 75-77.

АНОТАЦІЯ

Мішина О.О. Підвищення вірогідності результатів клініко-діагностичних досліджень на основі концепції невизначеності. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата технічних наук за спеціальністю 05.01.02 - стандартизація, сертифікація та метрологічне забезпечення. Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут», Київ, 2010.

Дисертаційна робота присвячена питанню підвищення вірогідності постановки діагнозу за результатами клініко-діагностичних досліджень, яка забезпечується шляхом оцінювання та врахування внеску в невизначеність результату складових, що вносяться на етапах підготовки проби та вимірювання. Запропоновано підходи до комплексного оцінювання невизначеності з урахуванням впливу відхилення реальної градуювальної характеристики, що отримується при вимірюваннях зі стандартними розчинами, від номінальної, та виходячи з виду модельного рівняння вимірювального перетворення (ВП). Представлені підходи дозволяють оцінити ймовірність помилкових рішень та інтервал невизначеності прийняття рішення без виділення похибки ВП, і за результатами оцінювання приймати рішення про проведення коригувальних дій. Досліджено вплив, який чинить заміна реагентів в лабораторних тест-системах на вірогідність прийняття рішень, та запропоновано проведення коригування довжини допускового інтервалу, що дозволяє отримати нормовану ймовірність помилкових рішень. Запропоновано вкладений алгоритм та отримані вирази для оцінювання невизначеності результатів опосередкованих вимірювань, що дозволяють формалізувати оцінювання невизначеності для модельних рівнянь різної складності. Досліджено ефективність алгоритмів корекції, що дозволяє, виходячи із співвідношення між складовими градуювальної характеристики, довжиною вихідного допускового інтервалу та похибкою калібратора, проводити ефективні коригувальні дії.

Ключові слова: клініко-діагностична лабораторія, клініко-діагностичні дослідження, підготовка проби, невизначеність результату вимірювання, допусковий інтервал, градуювальна характеристика, стандартний розчин, алгоритм корекції.

АННОТАЦИЯ

МИШИНА Е.А. Повышение достоверности результатов клинико-диагностических исследований на основе концепции неопределенности. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата технических наук по специальности 05.01.02 - стандартизация, сертификация и метрологическое обеспечение. Национальный технический университет Украины «Киевский политехнический институт», Киев, 2010.

Диссертационная работа посвящена вопросу повышения достоверности постановки диагноза по результатам клинико-диагностических исследований (КДИ), которая обеспечивается путем оценивания и учета вклада в неопределенность этапов подготовки пробы и аналитического измерения. Проанализированы особенности КДИ как многоэтапной экспериментальной процедуры. Показано, что этапы подготовки пробы и проведения измерения исследуемого параметра с помощью средства измерительной техники необходимо рассматривать как комплексное измерительное преобразование (ИП), поскольку часто невозможно выделить погрешности на каждом этапе КДИ. Учет вклада этих погрешностей осуществляется посредством градуировки характеристики ИП, при этом для построения градуировочной характеристики применяют стандартные растворы (СР).

Предложен подход к оцениванию вероятности ошибочных решений на основе анализа размещения точки пересечения номинальной и градуировочной характеристики ИП по отношению к границам допускового интервала. Данный подход позволяет непосредственно без выделения погрешности ИП оценивать достоверность результатов КДИ и оперативно принимать решение о введении корректирующих действий.

Исследована зависимость характера и вероятности ошибочных решений от соотношений между смещением и чувствительностью градуировочной характеристики и получены выражения для ее расчета. На основе полученных результатов проведен анализ влияния, которое оказывает замена реактивов в лабораторных тест-системах на достоверность результатов КДД. Показано, что при замене реактивов уменьшается длина нормированного допускового интервала, что может привести к изменению характера и вероятности ошибочных решений. Предложено применение коэффициента пересчета границ исходного допускового интервала, полученного с учетом соотношения составляющих градуировочной характеристики, что позволяет получить нормированную вероятность ошибочных решений.

Показано, что проводимые на этапе подготовки пробы многочисленные операции по разбавлению и отбору биологического материала не только вносят неопределенность в результат КДИ, но и представляют собой косвенное измерение, которое описывается модельным уравнением. Предложен подход к оцениванию неопределенности результатов косвенных измерений на основе вложенного алгоритма, который заключается в приведении модельного уравнения к совокупности элементарных математических функций. Для этих функций получены выражения для расчета суммарной стандартной неопределенности, с помощью которых путем последовательной подстановки можно оценить стандартную неопределенность модельных уравнений практически любой сложности и тем самым формализовать процедуру ее расчета.

Исследованы алгоритмы коррекции уставок с учетом параметров градуировочной характеристики и погрешности калибратора, которые оказывают влияние на вероятность ошибочных решений. Получены значения влияющих параметров, что позволяет, исходя из вида градуировочной характеристики, длины допускового интервала и погрешности калибратора, выбирать алгоритм коррекции и проводить эффективные корректирующие действия.

Ключевые слова: клинико-диагностическая лаборатория, клинико-диагностические исследования, подготовка пробы, неопределенность результата измерения, допусковый интервал, градуировочная характеристика, стандартный раствор, алгоритм коррекции.

ABSTRACT

MISHYNA O.O. Authenticity Increasing of Medical Laboratories Test Results on the basis the Expression of Uncertainty in Measurement. - Manuscript. Dissertation for candidate degree of technical sciences on speciality 05.01.02 - Standardization, certification and metrology maintenance. National Technical University of Ukraine «Kiev Polytechnic Institute», Kiev, 2010.

Dissertation is devoted the question authenticity increasing of medical laboratories test results on the basis the evaluation of uncertainty, coming from the type of measuring transformation function and influence of calibration function constituents turns out from standard test results. The evaluation of character and probability of erroneous decisions approach is offered, going from the location of nominal and real calibtation functions intersection in relation to the admittance interval. That allows to estimate authenticity of medical test results and to make a decision about taking correction. It is rotined at the mediated measurings when making decision it is necessary to evaluate the deposit of measuring error constituents in the uncertainty interval. It is suggested to carry out the evaluation of uncertainty with influence of the result of entrance sizes measuring bias without taking into account correlation. It model approach is developed to evaluate an uncertainty the mediated test results on the basis of the nested algorithm, that allows to formalize procedure of an evaluation test results uncertainty. Application of correction algorithms is analysed depending character and probability of erroneous decisions on influence of transformation function constituents and reference material error. It approach is offered, that allows to choose the effective algorithm of correction, going out from information about the calibration function constituents, reference material error and lengths of admittance interval.

Key words: medical laboratory, medical laboratories test, uncertainty, admittance interval, constituents of calibration function, bias, reference material, correction algorithm.

Размещено на Allbest.ru

...