Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЯТИГОРСКИЙ МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

филиал государственного бюджетного образовательногоучреждения высшего профессиональногообразования

«ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации Кафедра гуманитарных наук ибиоэтики

Реферат

«Эксперимент и моделирование, их роль в медицинском познании»

Выполнил:

Гендугов Тембот Алимович

Научный руководитель:

Щербакова Лариса Ивановна

Пятигорск - 2016

План

Введение

1. Моделирование как метод научного познания

2. Области применения математических методов

3. Методы оптимизации - моделирование процесса коррекции деформации позвоночника аппаратом внешней фиксации

4. Численное моделирование

5. Математическая модель эпидемии

6. In silico-скрининг

Выводы

Литература

Введение

За последние несколько десятилетий развитие компьютерной техники достигло небывалых размахов. И как следствие компьютеризация захватила многие отрасли науки и техники и вошла в повседневную жизнь человека. Сейчас вряд ли найдется много людей, в чьих карманах нет этакого миниатюрного «суперкомпьютера». Если раньше компьютер рассматривался лишь как средство обработки экспериментальных данных, характер которых мог быть чрезвычайно разнообразным, то со временем стала развиваться идея полностью компьютерного эксперимента. Отыне компьютер стал считаться как среда проведения эксперимента. Математическое моделирование как нормальных физиологических, так и патологических процессов является в настоящее время одним из самых актуальных направлений в научных исследованиях. Дело в том, что современная медицина представляет собой в основном экспериментальную науку с огромным эмпирическим опытом воздействия на ход тех или иных болезней различными средствами. Что же касается подробного изучения процессов в биосредах, то их экспериментальное исследование является ограниченным, и наиболее эффективным аппаратом их исследования представляется математическое моделирование. Попытки использовать математическое моделирование в биомедицинских направлениях начались в 80-х гг. 19 в. Идея корреляционного анализа, выдвинутая английским психологом и антропологом Гальтоном и усовершенствованная английским биологом и математиком Пирсоном, возникла как результат попыток обработки биомедицинских данных. Начиная с 40-х гг. 20 в. математические методы проникают в медицину и биологию через кибернетику и информатику. Первым примером упрощенного описания живых систем в медицине и биологии была модель черного ящика, когда все выводы делались только на основе изучения реакций объекта (выходов) на те или иные внешние воздействия (входы) без учета внутренней структуры объекта. Соответствующее описание объекта в понятиях вход -- выход оказалось неудовлетворительным, т.к. оно не учитывало изменения его выходных реакций на одно и то же воздействие из-за влияния внутренних изменений в 5 объекте. Поэтому метод черного ящика уступил место методам пространства состояний, в которых описание дается в понятиях вход -- состояние -- выход. Наиболее естественным описанием динамической системы в рамках теории пространства состояний является компартментальное моделирование, где каждому компартменту соответствует одна переменная состояния. В то же время соотношения вход -- выход по-прежнему широко используются для описания существенных свойств биологических объектов. Выбор тех или иных математических моделей при описании и исследовании биологических и медицинских объектов зависит как от индивидуальных знаний специалиста, так и от особенностей решаемых задач. Например, статистические методы дают полное решение задачи во всех случаях, когда исследователя не интересует внутренняя сущность процессов, лежащих в основе изучаемых явлений. Когда знания о структуре системы, механизмах ее функционирования, протекающих в ней процессах и возникающих явлениях могут существенно повлиять на решения исследователя, прибегают к методам математического моделирования систем. Под руководством И.М. Гельфанда был развит целый подход, позволяющий формализовать врачебные знания на основе гипотезы структурной организации данных о человеке, и таким путем получать в клинической медицине результаты, сравнимые по своей строгости с результатами экспериментальных наук, при полном соблюдении этических законов медицины. Широко применяются математические методы в биофизике, биохимии, генетике, физиологии, медицинском приборостроении, создании биотехнических систем. Развитие математических моделей и методов способствует: расширению области познания в медицине; появлению новых высокоэффективных методов диагностики и лечения, которые лежат в основе разработок систем жизнеобеспечения; созданию медицинской техники. 6 В последние годы активное внедрение в медицину методов математического моделирования и создание автоматизированных, в том числе и компьютерных, систем существенно расширило возможности диагностики и терапии заболеваний. Одной из разновидностей медицинских компьютерных диагностических систем является диагностика с постановкой конкретного диагноза на основе имеющейся информации. При математическом моделировании выделяют два независимых круга задач, в которых используют модели. Первый носит теоретический характер и направлен на расшифровку структуры систем, принципов ее функционирования, оценку роли и потенциальных возможностей конкретных регуляторных механизмов. Другой круг задач имеет практическую направленность. В медицине они применяются, например, с целью получения конкретных рекомендаций для индивидуального больного или группы однородных больных: определение оптимальной суточной дозы препарата для данного больного при различных режимах питания и физической нагрузки. [1]

1. Моделирование как метод научного познания

Термин "модель" широко используется в различных сферах человеческой деятельности и имеет множество смысловых значений. Рассмотрим только такие "модели", которые являются инструментами получения знаний. Модель - это такой материальный или мысленно представляемый объект, который в процессе исследования замещает объект-оригинал так, что его непосредственное изучение дает новые знания об объекте-оригинале. Под моделированием понимается процесс построения, изучения и применения моделей. Оно тесно связано с такими категориями, как абстракция, аналогия, гипотеза и др. Процесс моделирования обязательно включает и построение абстракций, и умозаключения по аналогии, и конструирование научных гипотез. Главная особенность моделирования в том, что это метод опосредованного познания с помощью объектов-заместителей. Модель выступает как своеобразный инструмент познания, который исследователь ставит между собой и объектом и с помощью которого изучает интересующий его объект. Именно эта особенность метода моделирования определяет специфические формы использования абстракций, аналогий, гипотез, других категорий и методов познания.

Необходимость использования метода моделирования определяется тем, что многие объекты (или проблемы, относящиеся к этим объектам) непосредственно исследовать или вовсе невозможно, или же это исследование требует много времени и средств. Процесс моделирования включает три элемента: 1) субъект (исследователь), 2) объект исследования, 3) модель, опосредствующую отношения познающего субъекта и познаваемого объекта. Пусть имеется или необходимо создать некоторый объект А. Мы конструируем (материально или мысленно) или находим в реальном мире другой объект В - модель объекта А. Этап построения модели предполагает наличие некоторых знаний об объекте-оригинале. Познавательные возможности модели обуславливаются тем, что модель отражает какие-либо существенные черты объекта-оригинала. Вопрос о необходимости и достаточной мере сходства оригинала и модели требует конкретного анализа. Очевидно, модель утрачивает свой смысл как в случае тождества с оригиналом (тогда она перестает быть оригиналом), так и в случае чрезмерного во всех существенных отношениях отличия от оригинала.

Таким образом, изучение одних сторон моделируемого объекта осуществляется ценой отказа от отражения других сторон. Поэтому любая модель замещает оригинал лишь в строго ограниченном смысле. Из этого следует, что для одного объекта может быть построено несколько "специализированных" моделей, концентрирующих внимание на определенных сторонах исследуемого объекта или же характеризующих объект с разной степенью детализации.

На втором этапе процесса моделирования модель выступает как самостоятельный объект исследования. Одной из форм такого исследования является проведение "модельных" экспериментов, при которых сознательно изменяются условия функционирования модели и систематизируются данные о ее "поведении". Конечным результатом этого этапа является множество знаний о модели. На третьем этапе осуществляется перенос знаний с модели на оригинал - формирование множества знаний S об объекте. Этот процесс переноса знаний проводится по определенным правилам. Знания о модели должны быть скорректированы с учетом тех свойств объекта-оригинала, которые не нашли отражения или были изменены при построении модели. Мы можем с достаточным основанием переносить какой-либо результат с модели на оригинал, если этот результат необходимо связан с признаками сходства оригинала и модели. Если же определенный результат модельного исследования связан с отличием модели от оригинала, то этот результат переносить неправомерно.

Четвертый этап - практическая проверка получаемых с помощью моделей знаний и их использование для построения обобщающей теории объекта, его преобразования или управления им. Для понимания сущности моделирования важно не упускать из виду, что моделирование - не единственный источник знаний об объекте. Процесс моделирования "погружен" в более общий процесс познания. Это обстоятельство учитывается не только на этапе построения модели, но и на завершающей стадии, когда происходит объединение и обобщение результатов исследования, получаемых на основе многообразных средств познания.

Моделирование - циклический процесс. Это означает, что за первым четырехэтапным циклом может последовать второй, третий и т.д. При этом знания об исследуемом объекте расширяются и уточняются, а исходная модель постепенно совершенствуется. Недостатки, обнаруженные после первого цикла моделирования, обусловленные малым знанием объекта и ошибками в построении модели, можно исправить в последующих циклах. В методологии моделирования, таким образом, заложены большие возможности саморазвития.[2]

2. Области применения математических методов

Потребность в математическом описании появляется при любой попытке вести обсуждение в точных понятиях и даже если это касается таких сложных областей, как искусство и этика. Важен вопрос о том, в каких областях медицины применимы математические методы. Примером может служить область медицинской диагностики. Для постановки диагноза врач совместно с другими специалистами часто бывает вынужден учитывать самые разнообразные факты, опираясь отчасти на свой личный опыт, а отчасти на материалы, приводимые в многочисленных медицинских руководствах и журналах. Общее количество информации увеличивается со все возрастающей интенсивностью, и есть такие болезни, о которых уже столько написано, что один человек не в состоянии в точности изучить, оценить, объяснить и использовать всю имеющуюся информацию при постановке диагноза в каждом конкретном случае и тогда приходит на помощь математика, которая помогает структурировать материал. В тех случаях, когда задача содержит большое число существенных взаимозависимых факторов, каждый из которых в значительной мере подвержен естественной изменчивости, только с помощью правильно выбранного статистического метода можно точно описать, объяснить и углубленно исследовать всю совокупность взаимосвязанных результатов измерений. Если число факторов или важных результатов настолько велико, что человеческий разум не в состоянии их обработать даже при введении некоторых статистических упрощений, то обработка данных может быть произведена на электронной вычислительной машине.

3. Методы оптимизации - моделирование процесса коррекции деформации позвоночника аппаратом внешней фиксации

Современная травматология и ортопедия широко используют устройства механического воздействия при лечении различного рода травм и патологий. В частности для коррекции деформаций позвоночника внедрён аппарат внешней фиксации, конструкция которого обладает высокой степенью статической неопределимости. Моделирование (от лат. modulus -- мера, образец) -- процесс создания моделей, схем, знаковых или реальных аналогов, отражающих существенные свойства более сложных объектов (прототипов). Служит исследовательским инструментарием для изучения отдельных аспектов и свойств прототипа. Выбор математической модели оптимизации того или иного процесса предполагает учёт целого спектра составляющих параметров, способных оказывать влияние на качественные стороны рассматриваемого процесса. Строить математическую модель необходимо с использованием данных о распределении усилий коррекции, напряжении в опасных сечениях, усилиях возникающих со стороны внешних связей - сегментов позвоночника. В частности существует методика получения зависимости между изменениями формы искривлённого позвоночника и действием изгибающего момента в его сечениях. В качестве целевой функции оптимизации перевода аппарата из одного пространственного положения в другое принято время совершения процесса. Необходимо выявить ограничения по прочности, исходному параметру деформации, рабочему диапазону усилий коррекции, изменению параметра деформации в ходе коррекции. Под результатами оптимизации подразумеваются величины усилий коррекции, при которых значение целевой функции изменения времени в условиях поставленных ограничений минимально.

Таким образом, математическое моделирование процесса изменения пространственного положения аппарата внешней фиксации позвоночника позволяет выявить режимы работы конструкции, при которых обеспечиваемое механическое воздействие способно значительно сократить сроки коррекции деформированного позвоночник.

4. Численное моделирование

Среди численных методов наиболее широко используются в вычислительной практике -- метод верхней релаксации, трёхслойный метод Чебышева, метод Дугласа-Ренфорда, попеременно-треугольный метод, многосеточный метод.Наибольшие трудности при численном решении вызывают системы уравнений в частных производных гиперболического типа (механика сплошных сред). Эффективными для численного решения такого класса задач являются сеточно-характеристические методы, которые рассмотрены в работах Головизина В.М., Карабасова С.А., Петрова И.Б., Толстых А.И., Холодова А.С. и т. д. Эти методы оказываются не только наиболее точными, но и позволяют наиболее корректно строить вычислительные алгоритмы на границах области интегрирования и границах раздела сред. Одним из наиболее важных показателей качества численного решения является его близость к точному вблизи областей с большими градиентами решений. Численное изучение биомедицинских процессов, показали эффективность использования численного моделирования при решения задач на основе системы уравнений механика сплошных сред и методов, учитывающих характеристические свойства систем уравнений гиперболического типа.

5. Математическая модель эпидемии

Применение дифференциальных уравнений в медицине мы продемонстрируем на примере простейшей математической модели эпидемии. В модели описывается распространение инфекционного заболевания в изолированной популяции. Особи популяции делятся на три класса. Инфицированный класс численностью x(t) (t -- время) состоит из инфицированных (заболевших) особей, каждая из этих особей заразна (предполагается, что инкубационный период заболевания пренебрежимо короток). Второй класс численностью y(t) составляют восприимчивые особи, т. е. особи, которые могут заразиться при контакте с инфицированными особями. И, наконец, третий класс состоит из невосприимчивых особей (приобретших иммунитет или погибших в результате заболевания). Его численность обозначается z(t). Предполагается также, что общая численность популяции n постоянна (т. е. не учитываются рождения, естественные смерти и миграция). Две гипотезы, лежащие в основе модели таковы: 14 1) заболеваемость в момент времени t равна x(t)y(t) (эта гипотеза основывается на правдоподобном предположении, что число заболевающих пропорционально числу встреч между больными и восприимчивыми особями, которое в свою очередь в первом приближении пропорционально x(t)y(t)); таким образом численность класса x растет, а численность класса y убывает со скоростью ax(t)y(t) (a > 0); 2) численность становящихся невосприимчивыми особей (приобретших иммунитет или погибших) растет со скоростью, пропорциональной численности заболевших, т. е. со скоростью bx(t) (b > 0).

6. In silico-скрининг

In silico - в переводе буквально «в кремнии» - метод эксперимента, выполняющийся на компьютере. (кремний - одна из составных частей микропроцессоров и микросхем). Это один из наиболее новых и бурно развивающихся методов эксперимента, чему способствует экспоненциальное увеличение вычислительных мощностей компьютеров согласно закону Мура: количество транзисторов на процессоре каждые 3 года увеличивается в 4 раза.[3]

Молекулярное моделирование -- это один из аспектов понятия in silico, который представляет из себя набор вычислительных методов, позволяющих с разной степенью физичности на атомарном уровне изучать молекулярные системы разной сложности.

Методы молекулярного моделирования можно разбить на определенные группы, которые объединяют различные подходы, позволяющие решать задачи разного характера:

К первой группе можно отнести все методики анализа биологических текстов (аминокислотных и нуклеотидных последовательностей), а также работу с соответствующими базами данных -- ныне эта область именуется биоинформатикой. Например, GenBank - база данных, содержащая аннотированные последовательности ДНК и РНК; ProteinDataBank (Рис. 1) -- банк данных 3D структур белков и нуклеиновых кислот, полученных экспериментальным путем BindingDB (Рис. 2) веббазаданных экспериментальных значений аффинности связывания белка (фермента) с лигандом;. Эти базы исключительно полезны для исследования с помощью молекулярного докинга.

Рис 1. Базаданных rcsb.org

Рис. 2 База данных

2. Моделирование на основании гомологии - анализ структурной формулы вещества на основе внешнего сходства химической структуры. Является одним из наиболее простых и доступных методов, ведь даже человеческий глаз способен уловить внешнее сходство:

Мизопростол - синтетический аналог PGE2Простогландин Е2

Естественно, таким образом возможно создание аналогов уже существующих лекарств.

В настоящее время этот механизм описан на языке теории графов и воплощен в виде компьютерных программ, способных сравнивать между собой структурные формулы веществ. (Например, программа PASS (Рис.3)

Рис.3

Программа сравнивает исследуемое вещество с обширной базой данных веществ, для которых известно множество различных видов биологической активности. В результате получается спектр биологической активности для исследуемого вещества. Программа PASS позволяет за небольшое время произвести виртуальный скрининг большого количества низкомолекулярных веществ, т.к. сравнение таких молекул топологическим способом не требует длительных вычислений. Результаты работы программы PASS можно использовать для предварительного широкого скрининга. Более точное сравнение химических структур требует рассмотрения молекулы с позиции квантовой физики. Сравнение пространственных физических моделей молекул является более сложной задачей. Основная проблема при этом заключается в выборе взаимного расположения молекул, а также в выборе их конформаций. Ведь сочетаний конформаций двух молекул может быть очень много, особенно для сложных гибких молекул.

Еще один способ сравнения молекулярных структур - использование дескрипторов молекулярной структуры. Дескриптором может быть любое свойство молекулы, которое можно выразить количественно, например теплота образования, молекулярная масса, дипольный момент, поляризуемость и т.п. Набор достаточно большого количества дескрипторов характеризует молекулу и является своего рода её уникальным «отпечатком пальцев». Такие числовые наборы можно сравнивать между собой с помощью методов математической статистики. Для наглядного примера использования дескрипторов давайте возьмем набор из нескольких сот структур лекарственных препаратов с различной биологической активностью и вычислим с помощью квантово-химического метода три свойства для каждого вещества: теплоту образования, дипольный момент и энергию сольватации в воде. Теперь построим трехмерную систему координат, где каждое из вычисленных нами свойств будет измерением. Расположим препараты в этом пространстве в виде точек и раскрасим каждую точку условным цветом в соответствии с биологической активностью. В результате мы сможем увидеть на пространственной диаграмме области разных цветов соответствующие различным видам активности.[4]

Рис. 4 Наложение электронной плотности в результате электростатического взаимодействия конформационных полей

Одним из субметодов моделирования на основе гомологии является сравнительный анализ молекулярного поля. Он основан на сравнении конформации сложных молекул с учетомраспределение электронной плотности в пространстве, электростатический потенциал, потенциал Леннарда-Джонса, описывающий ванн-дер-ваальсово взаимодействие, а также их комбинации. (Рис. 4) [5]

3. Наконец, специальные подходы, позволяющие изучать взаимодействия типа лиганд-рецептор или фермент-субстрат, относятся к области молекулярного докинга. В качестве рецептора обычно выступает макромолекула, а лиганда - низкомолекулярное вещество (кандидат в лекарство). Лиганд образует комплекс с рецептором (Рис. 5) и, если его структура соответствует рецептору, то рецептор, изменяя свою конформацию определенным образом, реагирует на присоединение лиганда, вызывает цепь биохимических процессов, приводящих к некоторому биологическому ответу. Основная задача докинга - поиск наиболее устойчивых расположений лиганда в сайте связывания рецептора, то есть наиболее родственного или неродственного соединения (то есть стимуляция либо блокада биологического эффекта). Этот метод позволяет среди значительного количества групп соединений выявить наиболее активные - потенциальные кандидаты в лекарство.

Лиганд должен удовлетворять эмпирически полученному «правилу пяти» Липинского (иметь менее пяти атомов-доноров водородной связи; обладать молекулярным весом меньшим 500; иметь липофильность (logP -- коэффициент распределения вещества на границе раздела вода-октанол) менее 5; иметь не более 10 атомов азота и кислорода). [6]

Лиганд образует комплекс с рецептором (Рис. 5) и, если его структура соответствует рецептору, то рецептор, изменяя свою конформацию определенным образом, реагирует на присоединение лиганда, вызывает цепь биохимических процессов, приводящих к некоторому биологическому ответу. математический моделирование фиксация позвоночник

(Рис. 5) Индометацин в активном центре фермента ЦОГ-2 [4] [8]

Молекулярная динамика основана на использовании уравнений движения атомов и эмпирических функций потенциальной энергии для расчетов межатомных взаимодействий и описания эволюции молекулярной системы во времени.

В процессе моделирования молекулярной динамики применяют так называемое термостатирование -виртуальный термостат, алгоритм, следящий за тем, чтобы отдельные части молекулы слишком сильно не нагревались, а другие не охлаждались. Термостат при необходимости разгоняет атомы, движущиеся слишком медленно или, наоборот тормозит слишком быстрые, поддерживая заданную температуру системы.

Первый пример успешного использования драг-дизайна, основанного на знании структур молекулы мишени и лигандов -- ингибитор карбоангидразы дорзоламид(противоглаукомное средство), который был утвержден в качестве лекарства еще в 1995 году. Другой важный пример -- ингибитор фермента тирозинкиназы иматиниб(противолейкозный препарат). Он был разработан методами скрининга библиотек химических соединений для поиска вещества, ингибирующего определенный белок-мишень. Он является «таргетным лекарством», то есть губительно действующим только на раковые клетки. Его изобретатели получили премию Ласкера (которую иногда называют американской Нобелевской премией) в 2009 году и Премию Японии в 2012 году [7].

Процесс молекулярного моделирования непрост и требует углубленных знаний в области физики, математики, информатики, биохимии, фармакологии, а также больших вычислительных мощностей (проблема в том, рецептор-фермент состоит нескольких тысяч остатков аминокислот для которых необходимо рассчитать взаимодействие с лигандом).

VI. Перспективы применения в медицине

Логично предположить, что качество и валидация любого эксперимента базируется на взаимосвязи исследований In silico и экспериметовinvitro-invivo. Например,

Есть основания предполагать что в ближайшем будущем, по мере увеличения производительности компьютеров и усовершенствования методов моделирования, а также создания квантовых компьютеров (умеющих выполнять взаимоисключающие команды одновременно), станет возможна конструирование некой программы/схемы/системы целого организма человека, включающая и отражающая все биохимические процессы жизнедеятельности живого организма: начиная от работы органов и тканей, заканчивая взаимодействием молекул и атомов на микроуровне. Это выведет in silico скрининг на принципиально новый уровень развития, ознаменовав начало новой эры, где весь эксперимент создания нового лекарства будет выглядеть так:

Это позволит, кстати, сохранить жизнь и уменьшить страдания сотням миллионам подопытных животных, погибающих ежегодно.

Будущее уже на пороге:еще в 1975 году с помощью insilico скрининга был разработан препарат каптоприл, явившийся первым представителем класса ингибиторов АПФ, и использующийся в настоящее время для лечения гипертензии. Так же, не без помощи ЭВМ, были открыты препараты занамивир (противовирусный препарат) и циметидин (блокатор Н2-гистаминовых рецепторов). На сегодняшний день проведено немало экспериментов: изучение процесса эволюции по генам с помощью последовательности ДНК[8], конструирование биологических мембран, и микроорганизмов (Рис 6,7), расшифровка генома человека (Рис.8) и многое другое.

Рис. 6 Микобактерии туберкулёза Рис. 7 Вирус лихорадки денге [9]

Рис. 8 [3]

Выводы

Полезным являются не только математические расчеты, но и накопленный в современной математике большой опыт структуризации знаний. Главным в математическом моделировании - целостность, выражающиеся в том, что их элементы могут объединяться в самостоятельно функционирующие подсистемы в зависимости от целей, которые стоят перед ними как целым. Необходимо активно воспринимать поступающую информацию, организовать ее в каждой конкретной ситуации в структуры, состоящие из небольшого числа единиц, которые определяются целостными свойствами рассматриваемого объекта и целями исследователя. Математический подход не только облегчает точное количественное описание определенной задачи путем построения той или иной подходящей модели, но и дает (или может дать) средство к решению этой задачи. Если же задача сформулирована неудовлетворительно или принятая модель недостаточно реалистична, то при любом количестве абсолютно точных математических выкладок будет получен ошибочный результат. Основной проблемой прикладной математики является выбор первоначальной математической модели, и ни в одной области знания это не чувствуется так остро, как в биологии и медицине. Еще одно следствие широты математической теории состоит в том, что не только существует большое число способов решения данной задачи, но и сама задача может быть сформулирована различными способами, с использованием различных понятий, что в высшей степени полезно.

Литература

1. Петров И.Б. Математическое моделирование в медицине и биологии на основе моделей механики сплошных сред //ТРУДЫ МФТИ, 2010, Том 1, № 1

2. Жаблон К., Симон Ж.-К. Применение ЭВМ для численного моделирования в физике. М.: Наука, 1983

3. Sieburg, Hans B., McCutchan, J. Allan, Clay, O., Caballero, L., and Ostlund, James J., «Simulation of HIV-Infection in Artificial Immune Systems.» Physica D 45(1990): 208.

4. Sieburg, Hans B., «Physiological Studies in silico». In: «Complex Systems 1990». SFI Series «Studies in the Sciences of Complexity» 12, 321 (1991).

5. H. Kubinyi // Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA), in: The Encyclopedia of Computational Chemistry. Vol. 1, pp. 448-460

6. J. Bajorath (2002). Virtual screening in drug discovery: Methods, expectations and reality. Curr. Drug. Disc. March: 24-28

7. Wiley E.O., Lieberman B.S. (2011). Phylogenetics: the theory of phylogenetic systematics. Second edition. -- Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell, 2011;

8. Zhang, X., Ge, P., Yu, X., Brannan, J.M., Bi, G., Zhang, Q., Schein, S., Zhou, Z.H.(2012) Nat.Struct.Mol.Biol. 20: 105-110

Размещено на Allbest.ru