Сравнительная оценка токсичности и опасности сим-триазинов в воде на примере производных циануровой кислоты и меламина

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ СИМ-ТРИАЗИНОВ В ВОДЕ НА ПРИМЕРЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ И МЕЛАМИНА

14.02.01 - Гигиена

Печникова Ирина Александровна

Москва - 2013

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности веществ Федерального государственного бюджетного учреждения "Научно-исследовательский институт экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Синицына Оксана Олеговна, доктор медицинских наук, профессор.

Официальные оппоненты:

Королев Анатолий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды ГБОУ ВПО "Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова";

Хамидулина Халидя Хизбулаевна, доктор медицинских наук, директор ФГУЗ "Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ" Роспотребнадзора.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования " Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова".

Защита диссертации состоится "30" декабря 2013 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.133.01 в ФГБУ "НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина" Минздрава России по адресу: 119992, г. Москва, ул. Погодинская, д. 10, строение 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина" Минздрава России.

Автореферат разослан "____" ноября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор Беляева Наталия Николаевна.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема обеспечения безопасных условий водопользования населения на современном этапе сохраняет высокую актуальность в связи с тем, что спектр химических соединений, дополнительно вносимых в воду при водоподготовке, продолжает расширяться.

Для обеззараживания индивидуальных запасов воды (Рахманин Ю.А.,1991-1992, 1995; Заева Н.Л., 2004, 2006) и воды плавательных бассейнов рекомендованы производные циануровой кислоты - натриевая соль дихлоризоциануровой кислоты (ДХЦК) и трихлоризоциануровая кислота (ТХЦК). ДХЦК и ТХЦК в воде с различной скоростью подвергаются гидролизу до цианурата натрия, циануровой кислоты и активного хлора. Кроме того, при использовании хлорциануратов в воду может поступать меламин (1,3,5-триазино-2, 4, 6-триамин), как исходный продукт синтеза циануровой кислоты (ВОЗ, 2004).

Все эти вещества (ДХЦК, ТХЦК, изоциануровая кислота, меламин) относятся к классу сим-триазинов. Согласно современным данным литературы (Okumura M., 1992; Ogasawara H., 1995; OECD, 1998; ВОЗ, 2008; Filigenzi M. еt al., 2008), механизм токсического действия циануратов, которые быстро выводятся из организма с мочой в неизмененном виде (Allen et al., 1982; ВOЗ, 2008; OECD, 1999), связан с поражением мочевыделительной системы за счет образования кристаллов в почечных клубочках и канальцах (G. de Costa, 2008) и камней в мочевом пузыре (ВОЗ, 2008). Однако эффект камнеобразования изучался только при действии циануратов в высоких дозах и не учитывался при обосновании их нормативов в воде.

В настоящее время для хлорциануратов и продуктов их производства и диссоциации в воде существуют различные нормативы (ГН 2.1.5.1315-03, ГН 2.1.5.2307-07), различающиеся как по величинам, так и по лимитирующим признакам вредности, а ПДК ТХЦК и меламина не обоснованы. Причины различий нормативов не ясны, так как не оценена сравнительная опасность исходных соединений и продуктов их трансформации в воде, которая является одним из ведущих критериев при нормировании веществ в воде, что было показано в работах Королева A.A. (1975, 1981); Красовского Г. Н, Жолдаковой З.И (1987); Жолдаковой З.И., Синицыной О.О. (2002).

В связи с этим, необходимо гармонизировать нормативы в соответствии с принципом "единство норматива и метода его контроля", предложенным Красовским Г.Н.

Исходя их вышеизложенного, целью настоящих исследований является сравнительная оценка токсичности и опасности сим-триазинов в воде на примере производных циануровой кислоты и меламина.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить санитарно-эпидемиологические свойства ТХЦК, применяемой для обеззараживания воды.

2. На основании изучения гигиенических свойств меламина обосновать его предельно допустимую концентрацию в воде водных объектов.

3. Оценить сравнительную токсичность и опасность циануровой кислоты и ее производных и обосновать возможность установления для них единого норматива в воде.

4. Обосновать рекомендации по контролю за содержанием ДХЦК и ТХЦК при обеззараживании различных видов вод и разработать метод контроля меламина в воде.

Научная новизна работы. Получены новые данные об отсутствии различий токсикометрических и гигиенических свойств циануровой кислоты и ее хлорпроизводных.

Обоснована возможность установления единого норматива циануровой кислоты и ее хлорпроизводных в воде.

Показана целесообразность обоснования дифференцированных нормативов для хлорциануратов в зависимости от условий водопользования и реальных факторов экспозиции.

Установлена зависимость токсических и гигиенических свойств циануровой кислоты и меламина от структуры входящих в вещество заместителей в триазиновом кольце.

Практическая значимость. Научно обоснована ПДК меламина в воде на уровне 4 мг/л, лимитирующий показатель вредности - санитарно-токсикологический, 2 класс опасности (Изменения № 2 в ГН 2.1.5.1315-03 "Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 16.09 2013 г. № 49).

Разработана методика определения меламина в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Методические указания МУК 4.1.2971-12, утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 9.02.2012 г.).

Материалы диссертационной работы использованы при подготовке СанПиН 2.1.4.2652-10 "Гигиенические требования безопасности материалов, реагентов, оборудования, используемых для водоочистки и водоподготовки" Изменение № 3 в СанПиН 2.1.4.1074-01 (утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача РФ Г.Г. Онищенко от 28.06.2010 г. № 74), Методических указаний МУ 2.1.4.2898-11 "Санитарно-эпидемиологические исследования материалов, реагентов и оборудования, используемых для водоочистки и водоподготовки" (утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко от 12.07.2011 г.) и проекта СанПиН "Плавательные бассейны и аквапарки. Гигиенические требования к устройству, эксплуатации и качеству воды. Контроль качества".

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности веществ ФГБУ "НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н. Сысина" Минздрава РФ.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на Пленуме Научного совета "Методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования биологических факторов в гигиене окружающей среды" (Москва, 2009), III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье" (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции "Состояние и перспективы совершенствования научного и практического обеспечения дезинфекционной деятельности в Российской Федерации" (г. Звенигород, 2010), Научно-практической конференции "Санитарно-эпидемиологическое благополучие населения Российской Федерации" VII Всероссийского форума "Здоровье нации - основа процветания России" (Москва, 2011), Пленуме Научного совета по экологии человека и окружающей среды РАМН и МЗСР РФ: "Актуализированные проблемы здоровья человека и среды обитания и пути их решения" (Москва, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире" с международным участием (Москва, 2012).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Отсутствие различий токсико-гигиенических свойств ДХЦК и ТХЦК.

2. Возможность установления единого норматива циануровой кислоты и ее хлорпроизводных в воде.

3. Научное обоснование гигиенического норматива меламина в воде.

4. Рекомендации по контролю за содержанием циануровой кислоты и ее хлорпроизводных при обеззараживании различных видов вод.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, 26 приложений. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 9 рисунками. Библиография включает 144 источника, в том числе 74 иностранных авторов.

Личный вклад автора составляет более 80 % и заключается в выборе методов исследования, проведении экспериментальных исследований, а также в обобщении и интерпретации полученных результатов и подготовке научных публикаций. Часть исследований проведены совместно с сотрудниками лаборатории цитогистологии (д.б.н., проф. Беляева Н.Н.), лаборатории физико-химических исследований (д.б.н., проф. А.Г. Малышева, П.П. Кочетков) и лаборатории санитарной микробиологии и паразитологии (к.б.н. Т.З. Артемова, к.б.н. А.В. Загайнова).

Объекты и методы исследований. Количественная характеристика объектов, материалов и объема исследований представлена в таблице 1.

Объектами исследования служили представители класса сим-триазинов - хлорпроизводные циануровой кислоты (ДХЦК и ТХЦК) и меламин.

Для решения поставленных задач были проведены эксперименты по изучению влияния ДХЦК, ТХЦК и меламина на органолептические показатели воды, эксперименты по изучению влияния меламина на процессы самоочищения водных объектов. Токсичность веществ при энтеральном поступлении с водой изучали в острых и хронических (6-месячных) токсикологических экспериментах: ДХЦК и ТХЦК - в острых опытах, ТХЦК и меламина - в остром и хронических экспериментах. Проведены микробиологические эксперименты с целью изучения сравнительной биоцидной активности ДХЦК и ТХЦК.

Токсикологические эксперименты проводили в соответствии с МУ 2.1.5.720-98. Использовано свыше 25 белых нелинейных крыс.

В острых экспериментах при внутрижелудочном введении испытывали одинаковые дозы ДХЦК и ТХЦК - 500, 1000, 1500, 2000, 2500 мг/кг. Дозы веществ, исследованные в хронических экспериментах, составили: ТХЦК - 25, 5 и 1 мг/кг, меламин - 20, 2 и 0,2 мг/кг.

Изучено 50 показателей, в том числе характеризующие общее состояние организма лабораторных животных (масса тела, содержание эритроцитов и гемоглобина в крови), состояние ЦНС ("норковый" рефлекс, грумминг, количество дефекаций, горизонтальная и вертикальная двигательная активность), почек (диурез, удельный вес мочи, содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови и моче), минерального обмена (содержание фосфора в сыворотке крови и моче, кальция - в сыворотке крови). Проведена оценка гонадотоксического действия веществ (относительная масса семенников, осмотическая резистентность сперматозоидов, время подвижности сперматозоидов). Кроме того, исследовали органотоксическое действие веществ по изменению морфологических и структурно-функциональных показателей печени (относительная масса органа, индекс альтерации (ИА) гепатоцитов, число высокоплоидных гепатоцитов, число клеток РЭС, гемодинамические сдвиги, число крыс с гемодинамическими сдвигами, среднее число микронекрозов, жировая дистрофия, среднее число инфильтратов, доля паренхимы, доля стромы, доля инфильтрации, балочная дискомплексация, фиброзирование и склерозирование), почек (относительная масса органа, ИА почечных клубочков, гипертрофированные почечные клубочки, ИА эпителиоцитов почечных канальцев, гемодинамические сдвиги, число крыс с гемодинамическими сдвигами, инфильтрирование, микронекротические фокусы, фиброзирование и склерозирование), слизистой оболочки желудка (число крыс с истончением слизистой оболочки, ИА эпителиоцитов слизистой оболочки, интенсивность слизеобразования цилиндрического эпителия, число крыс с огрублением соединительной ткани, инфильтрирование). В микробиологических исследованиях изучено влияние ДХЦК и ТХЦК на индикаторные, условно-патогенные и патогенные микроорганизмы (ОМЧ, ОКБ, ТКБ, ГКБ, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, колифаги).

Результаты, полученные в экспериментах, обрабатывали с помощью компьютерной программы "Statistica" for Windows. Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пороговая концентрация ДХЦК по органолептическому показателю вредности (таблица 2) установлена на уровне 12,9 ±1,24 мг/л (6,5 мг/л по циануровой кислоте), лимитирующий показатель - привкус, ТХЦК - 12,0 ±1,22 мг/л (6,6 мг/л по циануровой кислоте), лимитирующий показатель - привкус. Изучение влияния ДХЦК и ТХЦК на запах воды не проводили, так как хлор придает воде запах даже при очень низких концентрациях (>0,5 мг/л).

Таблица 1 - Методы, объекты и объем исследований

Таблица 2 - Величины пороговых концентраций ДХЦК и ТХЦК (по циануровой кислоте) по влиянию на органолептические показатели воды, мг/л

Показатели	ДХЦК	ТХЦК
Пленкообразование	>50 (25,2)	>50 (27,5)
Пенообразование	>50 (25,2)	>50 (27,5)
Привкус	12,9 (6,5)	12,0 (6,6)
рН	>50 (25,2)	>50 (27,5)
Прозрачность	>50 (25,2)	>50 (27,5)

Таким образом, полученные пороговые концентрации ДХЦК и ТХЦК различаются незначительно и практически совпадают с научно обоснованной величиной ПДК циануровой кислоты в воде водных объектов - 6,0 мг/л (лимитирующий показатель вредности - привкус) (ГН 2.1.5.1315-03).

Далее гигиенические и токсикометрические параметры приведены в расчете на циануровую кислоту.

В остром токсикологическом эксперименте картина отравления ДХЦК и ТХЦК не различалась и, в основном, была обусловлена действием хлора. По основным параметрам острого действия (таблица 3) и ДХЦК, и ТХЦК относятся к 3 классу токсичности по смертельным эффектам и ко 2-му классу (сильная степень) по степени кумуляции (МУ 2.1.5.720-98), что свидетельствует о единстве проявления острой токсичности при воздействии исследуемых веществ.

Таблица 3 - Параметры острой токсичности ДХЦК и ТХЦК

Вещество	ЛД 50, мг/кг	Iкум	TL50, часы
ДХЦК	1381±204	0,49	24
ТХЦК	1369±240	0,38	12

Значение ЛД ₅₀ для ДХЦК совпало с величиной, установленной ранее (Баев В.И. и соавт., 1972; Петров В.Н., 1971, 1973; Hammond B.G. et al., 1986).

В хроническом токсикологическом эксперименте введение ТХЦК не приводило к значительным изменениям физиологических, гематологических и биохимических показателей, а все колебания изученных параметров находились в пределах физиологической нормы. Изменений такого показателя минерального обмена, как отношение количества кальция к количеству неорганического фосфора в сыворотке крови, также не наблюдали.

В конце эксперимента не обнаружено изменений относительной массы семенников, времени подвижности и осмотической резистентности сперматозоидов у экспериментальных животных, что свидетельствует об отсутствии гонадотоксического действия ТХЦК.

На вскрытии лабораторных животных макроскопически состояние почек, печени и желудка у подопытных животных не отличалось от контрольных. гигиеническое эпидемиологическое циануровая меламин

По данным литературы (G. Da Costa, 2008; Brown et al., 2007; Puschner et al., 2007; Dobson et al., 2008), циануровая кислота в комплексе "меламин-цианурат" может образовывать камни в почках. Поэтому обращалось внимание на состояние мочевыделительной системы, однако визуально на разрезе почечных лоханок и мочевого пузыря следов песка или камней обнаружено не было.

У животных, получавших максимальную дозу ТХЦК, выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение относительной массы печени. У животных других групп весовые коэффициенты печени, почек, селезенки и надпочечников статистически значимо не отличались от контрольной группы.

При введении ТХЦК в дозе 25 мг/кг в печени крыс обнаружены следующие структурно-функциональные изменения (рис. 1): достоверное повышение индекса альтерации (ИА) гепатоцитов, числа высокоплоидных гепатоцитов, выраженности гемодинамических сдвигов, частоты жировой дистрофии, снижение доли паренхимы. Такого рода повреждения в печени свидетельствуют, что доза ТХЦК 25 мг/кг может быть оценена как уровень выраженного гепатотоксического действия (Беляева Н.Н., 1997, 2001).

Одновременно с изменениями в структуре печени также обнаружены повреждения почек (рис. 1): ИА почечных клубочков достоверно увеличился, как по отношению к контрольной группе крыс, так и по отношению к группе, получавшей ТХЦК в дозе 1 мг/кг; увеличились число гипертрофированных почечных клубочков, выраженность гемодинамических сдвигов и инфильтрирования. Число крыс с гемодинамическими нарушениями достоверно увеличивалось по отношению к контрольной группе - до 100 %.

Первым барьером на пути поступления токсических веществ в желудок являются желудочные поверхностные клетки - цилиндрические эпителиоциты (Бонашевкая Т.И., Беляева Н.Н. и соавт., 1984), ИА которых при воздействии максимальной дозы ТХЦК достоверно увеличился (рис. 1).

Рисунок 1 - Кратность отклонений структурно-функциональных показателей печени, почек и слизистой оболочки желудка крыс от контроля после 180-суточного воздействия ТХЦК: * - p<0,05, 1 - ИА гепатоцитов; 2 - % высокоплоидных гепатоцитов; 3 - Гемодинамические сдвиги в печени; 4 - Жировая дистрофия; 5 - ИА почечных клубочков; 6 - % гипертрофированных клубочков; 7 - ИА эпителиоцитов почечных канальцев; 8 - Гемодинамические сдвиги в почке; 9 - Инфильтрирование почки; 10 - ИА эпителиоцитов слизистой оболочки желудка

Особенностью цилиндрического эпителия является его железистый характер, т.е. постоянное выделение мукоидного (слизеподобного) секрета, интенсивность слизеобразования которого у экспериментальных животных практически не менялась (1 против 1,2 балла у контрольных животных). Однако в экспериментальной группе животных, получавших ТХЦК в дозе 25 мг/кг, наблюдали тенденцию к увеличению числа крыс с истончением слизистой оболочки, которое происходило за счет снижения высоты клеток цилиндрического эпителия и незначительной атрофии железистых структур. Одновременно с этим также отмечали тенденцию к огрублению соединительной ткани. Выявленные морфологические признаки свидетельствуют о начальных стадиях развития гастрита.

Таким образом, совокупность отмеченных структурно-функциональных изменений в печени, почках и слизистой оболочке желудка позволяет оценивать дозу ТХЦК 25 мг/кг как уровень выраженного вредного действия (Fel) (Беляева Н.Н., 1997, 2001).

Введение ТХЦК в меньшей дозе (5 мг/кг) также вызывало в печени увеличение выраженности гемодинамических изменений и жировой дистрофии, а в почках - увеличение индекса альтерации почечных клубочков и числа крыс с гемодинамическими сдвигами (рис. 1). Однако выявленные изменения имели меньшую степень выраженности по сравнению с животными, получавшими 25 мг/кг ТХЦК. Такие повреждения внутренних органов позволяют охарактеризовать дозу 5 мг/кг как вызывающую минимально выраженные токсические эффекты (пороговая доза, LOAEL) (Беляева Н.Н., 1997, 2001).

Воздействие дозы 1 мг/кг не приводило к достоверным изменениям структурно-функциональных показателей печени, почек и слизистой оболочки желудка по сравнению с контрольными животными, что позволяет рассматривать ее в качестве недействующей дозы хронического эксперимента.

Таким образом, полученные данные и анализ зависимости "доза-эффект" позволил рекомендовать в качестве пороговой дозу ТХЦК на уровне 5 мг/кг.

Для расчета МНД хронического действия ТХЦК учитывали соотношение ЛД ₅₀/ПД_хр (1369/5=273,8), которое свидетельствует об умеренной способности препарата к кумуляции (3 класс опасности). С учетом способности ТХЦК к функциональной кумуляции для установления МНД по санитарно-токсикологическому признаку вредности использовали коэффициент запаса, равный 3. Поэтому МНД ТХЦК рекомендуется на уровне 1,7 мг/кг, МНК по санитарно-токсикологическому показателю вредности - на уровне 34 мг/л.

Исходным сырьем для получения циануровой кислоты может являться меламин, остаточное количество которого может попадать в воду при ее обеззараживании хлорциануратами.

Несмотря на то, что меламин изучался ранее в работах Габрилевской Л.Н. и соавт. (1970), его гигиенический норматив в воде не установлен. Поэтому проведен комплекс исследований для изучения его токсичности и опасности в воде.

Результаты изучения органолептических свойств меламина представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Величины пороговых концентраций меламина по влиянию на органолептические показатели воды, мг/л

Показатели
Запах	Пена	Привкус	рН	Мутность
>2000	>2000	1800	>2000	>2000

Пороговая концентрация вещества по органолептическому показателю вредности установлена на уровне 1800±232 мг/л, лимитирующий показатель - привкус. В качестве пороговой концентрации меламина по его влиянию на процессы самоочищения водных объектов установлена величина 100 мг/л.

В хроническом эксперименте изучена токсичность меламина в дозах 20, 2 и 0,2 мг/кг. При выборе доз хронического эксперимента учитывали величину TDI (переносимое суточное поступление) (ВОЗ, 2008).

Воздействие меламина в изученных дозах не приводило к значительным изменениям физиологических, гематологических и биохимических показателей, а все колебания изученных параметров находились в пределах физиологической нормы.

Влияние на функциональное состояние нервной системы, изученное в тесте "открытое поле", а также гонадотоксическое действие меламина не выявлены.

На вскрытии лабораторных животных макроскопически состояние почек и печени у подопытных животных не отличалось от контрольных. Ни в одной из экспериментальных групп не наблюдали значимых отклонений от контроля относительной массы печени, почек, селезенки, надпочечников и семенников.

Из таблицы 5 видно, что воздействие меламина в дозе 20 мг/кг привело к наиболее выраженному повреждению печени по следующим показателям: ИА гепатоцитов вырос в 1,9 раза; в 3,3 раза увеличилось число высокоплоидных гепатоцитов; в 2,1 раза - выраженность гемодинамических сдвигов в печени; в 2,8 раза - жировой дистрофии; в 10 раз - среднее число инфильтратов; в 2,3 раза - доля инфильтратов; в 2,4 раза - степень балочной дискомплексации печени как интегрального показателя, характеризующего повреждение органа. При этом доля паренхимы достоверно уменьшилась на 10 % по отношению к контрольной группе.

Одновременно с изменениями в структуре печени в почках при воздействии меламина в максимальной в дозе отмечены следующие изменения: достоверное увеличение в 2,4 раза ИА почечных клубочков; в 2,1 раза - гемодинамических сдвигов в почке; в 16 раз - количества микронекротических фокусов; в 8 раза - степени инфильтрирования; в 15 раз - степени фиброзирования и склерозирования.

Таблица 5 - Выраженность достоверных структурно-функциональные изменений печени и почек крыс после 180-суточного воздействия меламина (кратность отличий от значений у контрольных животных)

Показатели	Дозы меламина (мг/кг):
	20	2	0,2
Печень
Индекс альтерации гепатоцитов	1,9*	1,9	1,4
Число высокоплоидных гепатоцитов	3,3*	1,6	1,1
Число клеток РЭС на п/з	1,1*	0,85*	1
Гемодинамические сдвиги	2,3 *	2,1*	1,25
Жировая дистрофия	3,1*	2,9*	1,4
Среднее число микронекрозов на 10 п/з	10*	6,6*	3,3
Доля паренхимы	0,94*	0,94*	1
Доля стромы	2,5*	1,8	1,1
Доля инфильтратов	2,4*	2,3*	1,1
Балочная дискомплексация	2,4*	2,4*	0,6
Почки
Индекс альтерации эпителиоцитов почечных канальцев	2,4*	1,8	1
Гемодинамические сдвиги	2,1*	1,6	0,8
Микронекротические фокусы (среднее на 10п/з)	16*	12*	1,2
Инфильтрирование	8*	4,3*	1,1
Фиброзирование и склерозирование	15*	13*	5

Примечание: "*" - р<0,05.

Таким образом, совокупность выявленных изменений позволяет оценивать дозу меламина 20 мг/кг как уровень выраженного гепато- и нефротоксического вредного действия (Fel) (Беляева Н.Н., 1997, 2001).

Воздействие меламина в меньшей дозе (2 мг/кг) вызвало в печени повышение числа клеток РЭС в 1,1 раза, гемодинамических изменений - в 2,3 раза, жировой дистрофии - в 3,1 раза, среднего числа инфильтратов - в 6,7 раза по отношению к контролю. Доля паренхимы печени достоверно снизилась, а доля инфильтратов и балочная дискомплексация достоверно увеличились.

В почках экспериментальных животных, получавших дозу 2 мг/кг, достоверно (в 12 раз) увеличилось число микронекротических фокусов, в 4,3 раз - выраженность инфильтрирования, а также в 13 раз - процессов фиброзирования и склерозирования.

Комплекс выявленных в печени и почке структурно-функциональных изменений позволяет охарактеризовать дозу меламина 2 мг/кг как пороговую.

При воздействии меламина в дозе 0,2 мг/кг не были выявлены достоверные изменения исследованных показателей по отношению к контрольным животным. Эта доза может рассматриваться как недействующая на состояние печени и почек.

Сравнительная оценка характера повреждающего действия меламина и ТХЦК на почки показала, что меламин вызывал воспаление, инфильтрацию, склерозирование и фиброз почечных канальцев, о чем также свидетельствует достоверное увеличение ИА эпителиоцитов почечных канальцев, числа микронекротических фокусов (рис. 2А).

Рисунок 2 - Структурно-функциональные показатели почек крыс после 180-суточного воздействия меламина (А) и ТХЦК (Б)

Эти нарушения, вероятно, возникают вследствие механического повреждения эпителия почечных канальцев образующимися нерастворимыми кристаллами (DHHS/NTP, 1983; Bingham E. et al., 2001; Skinner C.G. et al., 2010; Dalal R.P., 2011; Wang L. et al. 2012). В отличие от меламина ТХЦК оказывает прямое повреждающее действие на эпителий почечных клубочков и, как следствие этого, вызывает гемодинамические нарушения в почках (рис. 2Б). Такие различия могут быть обусловлены наличием в химической структуре меламина NH₂-заместителей в триазиновом кольце.

Обобщая полученные данные, можно сделать вывод о том, что меламин при поступлении в организм подопытных животных в условиях хронического токсикологического эксперимента оказывал воздействие на функциональное и морфологическое состояние почек и печени.

Таким образом, полученные данные и анализ зависимости "доза-эффект" позволил рекомендовать в качестве пороговой дозу меламина на уровне 2 мг/кг.

Согласно отношению ЛД ₅₀/ПД_хр, меламин может быть отнесен ко второму классу опасности (высокоопасные вещества) по кумуляции. Меламин является негенотоксичным канцерогеном, но вследствие механического повреждения стенок мочевого пузыря образующимися камнями проявляет опосредованное канцерогенное действие в высоких дозах (IARC, 1985; OECD, 1999), превышающих МНД в 100 и более раз. Меламин отнесен к 3 группе опасности по классификации МАИР. В связи с этим, отсутствуют основания для введения дополнительного коэффициента запаса в величину ПДК с учетом канцерогенного действия.

Результаты хронического токсикологического эксперимента позволили рекомендовать МНД меламина на уровне 0,2 мг/кг, а МНК 4 мг/л. Обоснование ПДК меламина в воде водных объектов проводилось на основе сравнительной оценки полученных результатов исследований. Сопоставление пороговых и недействующей концентраций по органолептическому, общесанитарному и санитарно-токсикологическому показателям вредности позволяет рекомендовать в качестве ПДК меламина в воде водных объектов величину 4 мг/л, признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 2.

Разработана методика определения меламина в воде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в диапазоне концентраций 0,2-20 мг/л.

Сравнительная оценка биологических свойств хлорпроизводных циануровой кислоты проведена по токсикометрическим параметрам действия на организм млекопитающих и их биоцидной активности.

Как видно из таблицы 7, согласно нашим исследованиям, проведенным в сопоставимых условиях, ДХЦК и ТХЦК в концентрации 2 мг/л по активному хлору проявляют достаточную эффективность в отношении индикаторных, условно-патогенных и патогенных микроорганизмов при исходном уровне их содержания 10³-10⁴ КОЕ/100 мл. Вместе с тем, эффект при воздействии ДХЦК проявляется раньше, чем при воздействии ТХЦК.

Различия во времени наступления 100 % инактивации объясняются более длительным процессом диссоциации ТХЦК, что оправдывает название ДХЦК как "short-chlor", а ТХЦК как "long-chlor".

Таблица 7 - Сравнительная эффективность обеззараживающего действия ДХЦК и ТХЦК на индикаторные, условно-патогенные и патогенные микроорганизмы (концентрация средств 2 мг/л по активному хлору)

Микробиологические показатели	ДХЦК, % инактивации	ТХЦК, % инактивации
	30 минут	1 час	24 часа	30 минут	1 час	24 часа
ОМЧ 37 оС	99,9	100	100	99,44	99,74	99,99
ГКБ	100	100	100	99,93	100	100
ОКБ	100	100	100	99,99	100	100
ТКБ	100	100	100	100	100	100
E coli	100	100	100	100	100	100
Энтерококки	99,71	100	100	92,2	98,4	100
Ps. aeruginosa	100	100	100	100	100	100
St. aureus	100	100	100	100	100	100
Колифаг MS-2	100	100	100	94,8	99,8	100

В таблице 8 представлены основные токсикометрические параметры и пороговые концентрации ДХЦК И ТХЦК по органолептическому показателю вредности в сравнении с аналогичными показателями циануровой кислоты и мононатриевой соли.

Из таблицы 8 видно, что по основным токсикометрическим показателям циануровая кислота и ее хлорпроизводные принципиально не различаются: отличия в величинах МНД в пределах 3 раз могут быть обусловлены межлабораторными ошибками эксперимента и не могут рассматриваться как значимые (Красовский Г.Н., Рахманин Ю.А., Егорова Н.А., 2009). Наиболее низкое значение МНД установлено для ТХЦК в наших исследованиях.

Таблица 8 - Показатели токсичности и опасности циануровой кислоты и ее производных при поступлении с водой

Показатели	ДХЦК	ТХЦК	Мононатриевая соль циануровой кислоты [3]	Циануровая кислота [3]
	по препарату	по циануровой кислоте	по препарату	по циануровой кислоте
ЛД 50, мг/кг	1381± 204*	640,5± 102*	1369± 240*	766,6± 134,4*	>5000	>5000
ПДхр, мг/кг	2,4 [1]	1,4	5*	2,7*	200	30,0
МНД, мг/кг	2 [2]	1,17 [2]	1,7*	0,95*	20	3,0
МНК, мг/л	40 [2]	23,4 [2]	34*	18*	400	60
ПКорг, мг/л	12,9*	6,5*	12,0*	6,6*	25	6,0
ПДК (ОДУ), мг/л	(4) [4]	2,3	-	-	25 [5]	6 [5]

Примечания: [1]- Мальцев М.В., 1991; [2] - ВОЗ, 2008; [3] - Мазаев В.Т., 1962; [4] - ГН 2.1.5.2307-07; [5] - ГН 2.1.5.1315-03; "*" - результаты собственных исследований.

Более низкие значения пороговых и максимальных недействующих доз хлорированных циануратов, скорее всего, связаны с комбинированным действием хлора и циануровой кислоты, о чем свидетельствуют различия в морфологических изменениях внутренних органов после воздействия ТХЦК и меламина.

В отличие от циануровой кислоты, ее хлорпроизводные (в наших исследованиях - ТХЦК) в максимальной из исследованных доз приводили к развитию морфологических нарушений слизистой оболочки желудка, которые в клинической интерпретации могут быть охарактеризованы, как "гастрит". Аналогичные изменения в слизистой желудка отмечены при хроническом поступлении высоких доз активного хлора (Губарь М.А. и соавт., 1969). Эти данные позволяют обосновать единый норматив по наименьшей величине недействующей дозы, установленной для хлорпроизводных циануровой кислоты, т.е. в наших исследованиях - для ТХЦК.

В то же время, у циануровой кислоты и ее хлорпроизводных отсутствуют принципиальные различия по влиянию на органолептические свойства воды: во всех случаях они обусловлены способностью циануровой кислоты, образующейся при гидролизе хлорциануратов, придавать воде горьковатый привкус.

Таким образом, получены новые данные об отсутствии различий токсикометричесих и гигиенических свойств циануровой кислоты и ее хлорпроизводных.

При рассмотрении вопроса о зависимости токсичности сим-триазинов от их химической структуры сопоставлены токсикологические параметры циануратов с другими сим-триазинами, применяемыми в качестве гербицидов (таблица 9). К наиболее распространенным относятся атразин, симазин, пропазин, прометрин. Об их токсичности судили по допустимым суточным дозам (ДСД) (ГН 1.2.2701-10). Эти величины для большинства веществ находятся в диапазоне доз от 0,0004 до 0,005 мг/кг. Наименее опасным является симазин, что, по-видимому, объясняется его чрезвычайно низкой растворимостью в воде соединение, ДСД которого составляет 0,1 мг/кг.

С одной стороны, из-за высоких коэффициентов запаса, применяемых при обосновании ДСД пестицидов (МУ 4263-87) и отличающихся от принятых в гигиене воды, прямое сопоставление этих величин с МНД, установленных в наших экспериментах, является не вполне корректным.

С другой стороны, даже при условии, что для обоснования ДСД были использованы коэффициенты запаса, равные 100, уровни пороговых доз этих пестицидов, как минимум, в 100 раз ниже величин, установленных для циануратов.

Более того, показано, что наиболее важным свойством, определяющим опасность атразина, пропазина и симазина, является их влияние на эндокринную систему, что позволяет отнести их к "эндокринным разрушителям" (Bergman A. et al., 2013). Они индуцируют активность ароматазы - фермента, осуществляющего превращение андрогенов в эстрогены, вызывают развитие опухоли молочной железы у крыс. Атразин приводит также к прекращению овуляции, снижению уровня тестостерона и воспалению предстательной железы (U.S. EPA, 2002). Подобные эффекты не наблюдаются при воздействии циануратов.

Согласно данным Горбатовой О.Н. и соавт. (2006), на гербицидную активность сим-триазиновых пестицидов оказывает влияние характер заместителя в триазиновом кольце, в особенности наличие алкиламино-групп, которые отсутствуют в циануратах. Очевидно, что и на характер токсического действия оказывает влияние этот же фактор, что приводит к более низкой токсичности циануратов.

Таблица 9 - Токсикологическая характеристика некоторых сим-триазиновых пестицидов

Вещество	Химическое название	Структурная формула	ПД (ДСД) (ГН 1.2.2701-10), мг/кг
Циануровая кислота	1,3,5-Триазин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион		30
Мононатриевая соль циануровой кислоты	1,3,5-Триазин-2,6-дион натриевая соль		200
Дихлоризоциануровая кислота	2,4-дихлор-1,3,5-триазин		2,4
Трихлоризоциануровая кислота	2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина		5
Атразин	6-Изопропил-амино-2-хлор-4-этиламино-1,3,5- триазин		/0,0004
Симазин	2-Хлор-4,6-бис(этиламино)-1,3,5-триазин		/0,1
Пропазин	4,6-Бис(изо-пропиламино)-2-хлор- 1,3,5-триазин		/0,001
Прометрин	4,6-Бис (изопропиламино)-2-метилтио-1,3,5-триазин		/0,005

Таким образом, циануровая кислота и ее производные по своим токсикологическим свойствам отличаются от других сим-триазинов. Учитывая совпадение характера токсического действия и опасности циануровой кислоты, ее натриевых солей и хлорпроизводных, механизма диссоциации и гидролиза хлорированных циануратов, а также принцип "единство норматива и метода его контроля" представляется целесообразным обосновать единый гигиенический норматив для циануровой кислоты, ее мононатриевой соли, ДХЦК и ТХЦК в воде водных объектов на уровне 6 мг/л (по циануровой кислоте), лимитирующий показатель вредности - органолептический (привкус), класс опасности - 3.

В то же время, факторы экспозиции в условиях плавательных бассейнов существенно отличаются от принятых при обосновании ПДК в воде водных объектов (Р 2.1.10.1920-04; U.S. EPA, 2003). В связи с этим, предложено (Жолдакова З.И., Синицына О.О. и соавт., 2007, 2010) при обосновании допустимого уровня содержания средств обеззараживания воды и продуктов их трансформации в воде плавательных бассейнов использовать реальные факторы экспозиции, принятые в методологии оценки риска здоровью, но выбранные с учетом принципа аггравации: объем заглатываемой жидкости (с учетом объема воды, абсорбируемой сублингвально и интерназально) - 0,1 л/час; продолжительность сеанса купания (с учетом пловцов-спортсменов) - 3 часа; средний вес тела человека (с учетом детей) - 45 кг. В этом случае допустимый уровень содержания циануровой кислоты в воде плавательного бассейна может составлять 135 мг/л.

Эта величина незначительно превышает уровень циануровой кислоты, рекомендуемый ВОЗ по влиянию на здоровье (100 мг/л) (ВОЗ, 2006). Однако, учитывая, что она накапливается в воде бассейнов при регулярном использовании хлорциануратов, а в высоких концентрациях препятствует выделению активного хлора, вызывая т.н. "хлор-блок", ВОЗ рекомендует поддерживать концентрацию циануровой кислоты в диапазоне 50-100 мг/л. В условиях открытых бассейнов и интенсивной инсоляции этот эффект может наблюдаться при более низких ее концентрациях. Поэтому в странах с жарким климатом (Австралия, Тайланд) допустимым считается содержание циануровой кислоты в пределах 30-80 мг/л (Rohrig B., Pinto G., 2003; Jesus C. et al., 1998). В связи с этим, представляется целесообразным гармонизировать допустимый уровень циануровой кислоты в воде плавательных бассейнов с наиболее строгими международными рекомендациями, и принять его равным 30 мг/л.

Приемлемость этого уровня в отношении привкуса воды подтверждена нами в эксперименте с участием опытных дегустаторов, которым было предложено определить ту воду, случайное попадание которой в процессе плавания в ротовую полость не вызвало бы у них отрицательного отношения к использованию такого плавательного бассейна.

Исходя из вышеизложенного, контроль содержания ДХЦК и ТХЦК при использовании для обеззараживания различных видов вод необходимо осуществлять по двум показателям - содержанию активного хлора и циануровой кислоты (таблица 10).

Таблица 10 - Показатели для контроля безопасности при обеззараживании воды хлорциануратами в зависимости от видов водопользования (мг/л)

Виды водопользования	Циануровая кислота	Свободный хлор	Меламин
Вода плавательных бассейнов	? 30	0,3-0,6	? 4
Вода водных объектов	? 6	отсутствие
Питьевая вода (индивидуальные запасы)	? 6	? 1,5

ВЫВОДЫ

1. По показателям острой токсичности ТХЦК является умеренно опасным веществом; ЛД ₅₀ составляет 1369±240 мг/кг, относится ко 2 классу опасности по степени кумуляции; при длительном воздействии на организм животных оказывает нефро- и гепатотоксические эффекты, не обладает гонадотоксическим действием. Пороговая доза по общетоксическому действию составляет 5 мг/кг, МНД - 1,7 мг/кг, МНК - 34 мг/л.

2. Характер токсического действия циануровой кислоты и ее хлорпроизводных совпадает и заключается в преимущественном влиянии на почки. Отсутствуют различия в параметрах острой токсичности и органолептических свойств, а различия в степени выраженности хронической токсичности находятся в пределах 3 раз в расчете на циануровую кислоту: МНД циануровой кислоты составляет 3 мг/кг, ДХЦК - 1,17 мг/кг (по циануровой кислоте), ТХЦК - 0,95 мг/кг (по циануровой кислоте).

3. По биоцидной активности ДХЦК и ТХЦК сходны. В концентрации 2 мг/л по активному хлору оба препарата обладают 100 % эффективностью в отношении индикаторных, условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Вместе с тем, эффект при воздействии ДХЦК проявляется раньше, чем при воздействии ТХЦК. Различия во времени наступления 100 % инактивации объясняются более длительным процессом диссоциации ТХЦК.

4. Пороговая доза меламина в хроническом эксперименте составляет 2 мг/кг, пороговая концентрация по органолептическому показателю вредности - 1800 мг/л, по общесанитарному - 100 мг/л. Научно обоснована ПДК меламина на уровне 4 мг/л, лимитирующий показатель вредности - санитарно-токсикологический, 2 класс опасности. Разработана методика его определения в воде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в диапазоне концентраций 0,2-20 мг/л.

5. Наличие в химической структуре меламина NH₂-заместителей в триазиновом кольце обусловливает отличие его свойств от производных циануровой кислоты по характеру нефротоксического действия: цианураты оказывают прямое повреждающее действие на эпителий почечных клубочков и, как следствие этого, развиваются гемодинамические нарушения в почках, а меламин вызывает воспаление, инфильтрацию, склерозирование и фиброз почечных канальцев вследствие механического повреждения почечных канальцев образующимися нерастворимыми кристаллами.

6. Совпадение характера токсико-гигиенических свойств циануровой кислоты и ее производных, механизма диссоциации и гидролиза хлорированных циануратов, а также принцип "единство норматива и метода его контроля" позволяет обосновать единую ПДК ДХЦК, ТХЦК, циануровой кислоты и натриевой соли циануровой кислоты в воде водных объектов и питьевой воде при обеззараживании индивидуальных запасов хлорциануратами на уровне 6 мг/л (по циануровой кислоте), лимитирующий признак вредности - органолептический (привкус), класс опасности - 3.

7. При обосновании допустимого уровня содержания циануровой кислоты в воде плавательных бассейнов следует учитывать реальные факторы экспозиции (объем заглатываемой воды с учетом абсорбируемой сублингвально и интерназально - 100 мл/ч, продолжительность сеанса купания (с учетом пловцов-спортсменов) - 3 часа; средний вес тела человека (с учетом детей) - 45 кг), накопление циануровой кислоты в процессе дополнительного внесения ДХЦК или ТХЦК для поддержания обеззараживающих концентраций активного хлора в воде (0,3-0,6 мг/л свободный хлор, 0,8 мг/л - связанный хлор), а также способность циануратов изменять органолептические свойства воды. Гармонизация с наиболее жесткими международными требованиями позволяет рекомендовать допустимый уровень содержания циануровой кислоты в воде плавательных бассейнов - 30 мг/л.

8. При обеззараживании различных видов вод контроль за содержанием ДХЦК и ТХЦК необходимо осуществлять по 2-м показателям - содержание активного хлора и циануровой кислоты. При сбросе сточных вод, содержащих хлорцианураты, в водные объекты необходимо обеспечить в их составе отсутствие активного хлора.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В ведущих журналах, рекомендованных ВАК:

1. Тульская Е.А., Жолдакова З.И., Мамонов Р.А., Хренова И.А., Харчевникова Н.В., Полякова О.В., Лебедев А.Т. Сравнение реакционной способности дезинфицирующих агентов по отношению к ароматическим химическим соединениям в воде //Ж. Дезинфекционное дело. - 2010. - № 4 - С. 37-41.

2. Жолдакова З.И., Хренова И.А., Синицына О.О., Тульская Е.А., Беляева Н.Н., Мамонов Р.А., Ламентова Т.Г., Максимкина Т.Н. Сравнительная оценка безопасности и эффективности хлорпроизводных циануровой кислоты как средств обеззараживания воды //Ж. Дезинфекционное дело. - 2012. - № 2 - С. 17-22.

3. Хренова И.А., Синицына О.О., Беляева Н.Н., Мамонов Р.А., Тульская Е.А., Одинцов Е.Е., Баранов Ю.Б. Новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ: Меламин (1,3,5-триазино-2,4,6-триамин) //Ж. Токсикологический вестник. - 2012. - № 4 - С. 58-60.

В других изданиях:

4. Тульская Е.А., Жолдакова З.И., Синицына О.О., Кустова Е.В., Мамонов Р.А., Хренова И.А. Государственная регистрация средств обеззараживания воды //Ж. Методы оценки соответствия - 2009. - № 11. - С. 27-28.

5. Тульская Е.А., Жолдакова З.И., Мамонов Р.А., Хренова И.А., Лебедев А.Т. Сравнительная оценка опасности средств дезинфекции воды по критерию образования продуктов трансформации //Материалы Пленума Научного совета по теме: "Методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования биологических факторов в гигиене окружающей среды", Москва, 16-17 декабря 2009 г. - М. - 2009. - С. 305-306.

6. Хренова И.А. Гигиеническая характеристика меламина //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье", г. Москва, 28 июня-1 июля 2009 г. - Москва. - 2009. - С. 298-299.

7. Тульская Е.А., Жолдакова З. И, Мамонов Р.А., Хренова И.А., Лебедев А.Т. Сравнительная оценка опасности средств дезинфекции воды по критерию образования продуктов трансформации //Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Состояние и перспективы совершенствования научного и практического обеспечения дезинфекционной деятельности в Российской Федерации", г. Звенигород, 22-23 сентября 2010 г. - Москва. - 2010. - С. 95-96.

8. Хренова И.А. Обоснование единого безопасного уровня хлорциануровых соединений в воде. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Состояние и перспективы совершенствования научного и практического обеспечения дезинфекционной деятельности в Российской Федерации", г. Звенигород, 22-23 сентября 2010 г. - Москва. - 2010. - С. 98-99.

9. Жолдакова З. И, Хренова И.А., Тульская Е.А., Мамонов Р.А., Синицына О.О. Сравнительная оценка опасности хлорциануровых соединений, используемых для обеззараживания воды //Материалы научно-практической конференции "Санитарно-эпидемиологическое благополучие населения Российской Федерации" VII Всероссийского форума "Здоровье нации - основа процветания России", 15-17 сентября 2011 г. - Москва. - 2011. - С. 185-187.

10. Хренова И.А., Беляева Н.Н. Мамонов Р.А. Тульская Е.А. Одинцов Р.А. Зайцев Н.А. Баранов Ю.Б. Изучение токсичности и опасности меламина при энтеральном поступлении в организм //Материалы Пленума Научного совета по экологии человека и окружающей среды РАМН и МЗСР РФ: "Актуализированные проблемы здоровья человека и среды обитания и пути их решения", 14-15 декабря 2011 г. - Москва. - 2011. - С. 422-426.

11. Хренова И.А. Изучение токсичности меламина в хроническом токсикологическом эксперименте //Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире" с международным участием, 27-28 сентября 2012 г. - Москва. - 2012. - С. 334-336.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДХЦК - дихлоризоциануровая кислота

ГКБ - глюкозоположительные колиформные бактерии

ИА - индекс альтерации

ЛД ₅₀ - среднесмертельная доза вещества

МНД - максимальная недействующая доза

МНК - максимальная недействующая концентрация

ОКБ - общие колиформные бактерии

ОМЧ - общее микробное число

ПД_хр - пороговая доза хронического опыта

ПДК - предельно допустимая концентрация вещества в воде

ПК_орг. - пороговая концентрация по органолептическому признаку вредности

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

ТКБ - термотолерантные колиформные бактерии

ТХЦК - трихлоризоциануровая кислота

ЦНС - центральная нервная система

I_кум - индекс кумуляции

Fel - уровень выраженного вредного действия

LOAEL - минимальная доза, приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов

TDI - допустимая суточная доза

TL₅₀ - величина среднего времени гибели животных.

Размещено на Allbest.ru

...