Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

регламент технологический кальций инъекция

Регламент является основным технологическим документом, устанавливающим технологические методы, технологические средства, нормы и нормативы для осуществления процесса производства определенной продукции, обеспечивающим безопасность работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей.

В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ технологические регламенты подразделяются на следующие типы:

• лабораторные;

• опытно-промышленные;

• пусковые;

• промышленные;

• типовые промышленные.

Лабораторный регламент является технологическим документом, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

Наработка нового лекарственного вещества для клинических испытаний или экспериментальных партий (образцов) продукции немедицинского назначения для исследовательских испытаний осуществляются по лабораторному регламенту.

По лабораторному регламенту изготавливаются образцы препарата с целью изучения их стабильности и разработки проектов фармакопейных статей (ФС).

Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного и испытательного оборудования.

Лабораторный регламент должен включать в себя следующие части:

• характеристика конечной продукции;

• химическая схема производства;

• технологическая схема производства;

• аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

• характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

• изложение технологического процесса;

• материальный баланс;

• переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

• контроль производства и управление технологическим процессом;

• охрана труда и техника безопасности;

• производственные инструкции;

• технико-экономические нормативы;

• охрана окружающей среды;

• информационные материалы.



1.Характеристика конечной продукции

Sol. Calcii gluconatis 10% pro injectionibus (раствор кальция глюконата 10% для инъекций )

Состав: кальция глюконата 100 г. воды для инъекций до 1 л

Таблица 1. Характеристика исходного сырья

Фармакоп. статья	Техническое и торг. название	Содержание, %
ГФ РБ Т.3, с 316	Кальция глюк. для инъекций	Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% C12H22CaO14*H2O
ГФ РБ Т.2, с.99	Вода очищенная	Прозрачная, бесцветная жидкость pH 5,0-7,0 апирогенная

Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 10 мл и стерилизуют в автоклаве при 110 °С в течение 1 часа.

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость.

Подлинность. 1 мл препарата, разведенный водой до 10 мл, дает вторую реакцию подлинности, указанную в статье „Calcii gluconas"(cм. п. 5.1), и характерную реакцию А на кальций.

Количественное определение. 20 мл препарата вносят в мерную колбу емкостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки. В 20 мл полученного раствора проводят определение, как указано в статье „Calcii gluconas"(cм. п. 5.1). 1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,02242 г C₁₂H₂₂CaO₁₄.H₂O, которого в 1 мл препарата должно быть 0,097-0,103 г рН 6,0-7,5.

Хранение. В хорошо укупоренной таре

Транспортировка в соответствии с ГОСТ 17768-90

Срок годности: 3 года.



2. Химическая схема производства

В процессе производства раствора кальция глюконата 10% химических превращений не происходит, поэтому данный раздел отсутствует.

3. Технологическая схема производства

Схема



Схема: 1-мерник для обессоленной воды. 2-реактор для приготовления инъекционных растворов. 3-друк-фильтр. 4-сборник чистого инъекционного раствора 5-автомат отрезки капилляров ампул. 6-душирование ампул. 7-установка для озвучивания ампул. 8-вакуум-моечный полуавтомат. 9-шкаф для сушки ампул. 10-аппарат для наполнения ампул. 11-аппарат продавливания раствора из капилляров ампул. 12-автомат системы Резерпина для запайки ампул. 13-камера Крупина для стерилизации ампулированных растворов. 14-ванна для проверки ампул на герметичность. 15-душирование ампул. 16-стол для просмотра ампул. 17-автомат для печатания надписи на ампулах. 18-упаковочная линия. 19-насос для воды. 20-колонка фильтрующая катионитная. 21-башенный удалитель углекислоты. 22-колонка фильтрующая анионитовая. 23-монтежю обессоленной воды.

4. Характеристика сырья, материалов и полупродуктов

Calcii gluconas. Кальция глюконат

Схема

Описание. Белый зернистый или кристаллический порошок без запаха и вкуса.

Растворимость. Медленно растворим' в 50 ч. воды, растворим в 5 ч. кипящей воды, практически нерастворим в спирте и эфире.

Подлинность. Раствор препарата (1:50) дает характерные реакции на кальций (ГФ РБ Т.1 стр.191).

5 мл того же раствора с 2 каплями раствора хлорида окисного железа дают светло-зеленое окрашивание.

Прозрачность раствора. 0,1 г препарата помещают в коническую колбу емкостью 50 мл, приливают 10 мл воды, нагревают на водяной бане до 30°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 минут при взбалтывании; мутность полученного раствора не должна превышать эталон №3.

Кислотность или щелочность. 0,5 г препарата растворяют при подогревании в 25 мл свежепрокипяченной воды; раствор должен быть нейтральным (раствор лакмуса).

Хлориды. Полученный раствор, если нужно, фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0.01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Тяжелые металлы. 0,5 г препарата растворяют при подогревании е смеси из 2 мл разведенной соляной кислоты и 8 мл воды. Полученный раствор должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0.001% в препарате).

Мышьяк. 0,25 г препарата должны выдерживать испытание на мышьяк (не более 0,0002% в препарате).

Декстрин, сахароза. 0,5 г препарата растворяют при нагревании в смеси из 2 мл разведенной соляной кислоты и 10 мл воды и кипятят 2 минуты. К охлажденному раствору приливают постепенно 8 мл раствора карбоната натрия и через 5 минут, фильтруют. 5 мл фильтрата кипятят в течение 1 минуты с 2 мл реактива Фелинга; не должно наблюдаться образование красного осадка. Количественное определение. Около 0,4 г препарата (точная навеска) растворяют при подогревании в 20 мл воды. По охлаждении прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора, около 0.1 г индикаторной смеси или 7 капель раствора кислотного хром темно-синего и титруют 0,05 М раствором трилона Б до сине-фиолетового окрашивания.

1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,02242 г C₁₂H₂₂CaO₁₄ H₂O, которого в препарате должно быть не менее 99,5% и не более 103,0%.

Хранение. В хорошо укупоренной таре.



5.Aqua pro injectionibus (Вода для инъекций)

Описание: бесцветная, прозрачная жидкость, без запаха и вкуса. рН от 5,0 до 7,0. Сухой остаток не более 0,001%. Вода не должна содержать хлоридов, сульфатов, ионов кальция и тяжелых металлов, восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов, диоксида углерода. Содержание аммиака допускается не более 0.00002%.

Вода для инъекций должна быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

Применение: используют свежеприготовленную воду для инъекций или хранят при определенных условиях.

Хранение: хранят при температуре от .5° до 10°С или от 80° до 95°С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических загрязнений. Хранят не более 24 часов.

На этикетках емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначение, что содержимое не простерилизовано (ФС РБ 0867-04).

6. Изложение технологического процесса, Вспомогательные работы (ВР 1). Вскрытие капилляров (ВР 1.1.)

Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края.

Вскрытие ампул проводят на полуавтоматах роторного типа. В качестве транспортера применяется ротор с гнездами для ампул, они перемещаются к вращающемуся дисковому ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться за счет трения ее о неподвижную пластину, укрепленную на корпусе. Дисковый нож делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампула поступает в бункер для набора в кассеты.

7.Мойка ампул (ВР 1.2.). Наружная мойка ампул

Кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют деминерализованной водой с температурой 60°С. Во время мойки кассета с ампулами совершает вращательное движение под давлением струй воды, что способствует одинаковой очистке всей наружной поверхности.

Внутренняя мойка ампул

Осуществляется пароконденсационным способом, автоматически. Кассета с ампулами, капиллярами вниз, помещается в рабочую емкость, крышка закрывается и в аппарате проводится продувка паром через холодильник и рабочую емкость в течение б секунд. Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель подается холодная вода с температурой 8-10°С под давлением 147038,75 Па. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разряжение повторяется. Рабочая емкость заполняется деминерализованной водой с температурой 80-90°С через трубопровод до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 секунд, а за тем в распылитель - холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится паром под давлением.

Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного потока устремляется внутрь ампулы. При возникающем разряжении вода бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. В одной и той же порции моющей воды может совершиться до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция воды (80-90°С); циклы повторяются до полной очистки ампул. В последнем цикле проводится ополаскивание водой очищенной с четырьмя гидроударами. Затем в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. Из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка.

8.Получение и подготовка растворителя (ВР 1.3). Получение воды деминерализованной

Деминерализация воды проводится с помощью ионного обмена, основанного на использовании ионитов. Катионит в Н-форме обменивает все катионы, содержащиеся в воде, анионит в ОН-форме - все анионы.

В качестве катионита используется сильнокислотный сульфокатионит КУ-2, ани-онита - сильноосновный АВ-171.

Ионообменная установка состоит из 3 пар катионитных и анионитных колонок. Водопроводная вода поступает в катионитную колонку, проходит через слой катионита, затем анионита, подается на фильтр е размером пор не более 5-10 мкм (для удаления частиц разрушения ионообменных смол), нагревается в теплообменнике до температуры 80-90°С.

Регенерация ионитов

Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов: 1, 0,7 и 4% растворами кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в 3 приема: 2,6, 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида.

После обработки растворами реагентов, колонки промывают водой до заданного значения рН.



9.Получение воды для инъекций

Вода для инъекционных препаратов получается методом перегонки деминерализованной воды в трехкорпусном аквадистилляторе „Финн-аква". Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления в конденсор-холодильник, проходит теплообменники камер предварительного нагрева - III, II, I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения, в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

В испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью - 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя к выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата. Избыток питающей воды через трубку из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется собственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из II корпуса по трубе поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник, где поддерживает температура от 80° до 95°С. На выходе из него в дистилляте замедляется удельная электропроводность. Если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она отбрасывается в канализацию.

Полученная вода поступает в систему для сбора и хранения. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром к насосу, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с.

Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменникам. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3°. Максимальный срок хранения воды для инъекций - 24 часа (в асептических условиях).

10.Подготовка помещений (ВР 1.4)

В соответствии с требованиями к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.

Таблица 2. Классы производственных помещений в зависимости от чистоты воздуха.

Класс чистоты	Содержание частиц	подпор воздуха мм Hg
	мех. частиц в 1 л воздуха	микробных клеток в1 м3 воздуха
	0,5	4	5
	мкм	мкм	мкм
1	10	--	--	--	--
2	350	15	10	50	3-4
3	3500	50	25	100	1,5-2
4	--	--	--	___	не нормируется

Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

Между помещениями различных классов чистоты создается подпор воздуха и устанавливаются шлюзовые соединения. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливается воздушный душ.

В „чистых"помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность в соответствии с ГОСТ 12.1.005-76. использовать бактерицидные лампы. Помещение должны быть герметизированы. Воздух подается через фильтр предварительной очистки и затем - через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-1.

Требования к одежде персонала:

• воздухопроницаемость;

• пыленепроницаемость;

• отсутствие статического электричества;

• возможность стерилизации.

Обработка помещений приводится: 6% раствор пероксида водорода с моющими средствами „Прогресс".

11.Подготовка фильтров (ВР 1.5). Подготовка фильтра ХНИХФИ

Фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали.

На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м.

Регенерация фильтра ХНИХФИ

Регенерация фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной патрубок в течение 1,5 часов.

Мембранный фильтр

Используется мембранный фильтр „Владипор" МФА-А на основе ацетил целлюлозы. Размер пор - 1 мкм. Целостность мембраны контролируется „тестом появления пузырьков" - определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать о указанным в технической документации для данного фильтра.

12.Приготовление раствора (ТП 1). Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости - 3-30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

106 155 г кальция глюконата помещают в реактор и заливают водой для инъекций (1008473 мл), кипятят 3 часа с обратным холодильником.

13.Фильтрование раствора (ТП 1.2)

Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Подлежащая фильтрации жидкость из емкости при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется. Давление фильтрации около 1 м водного столба, объемная скорость фильтрации при этом - 2-3 м³/м². Фильтрование раствора кальция глюконата осуществляют в горячем состоянии, т. к. при охлаждении образуется осадок

14.Ампулирование раствора (ТП 2). Наполнение ампул (ТП 2.1)

Наполнение ампул проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики.

Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения и запайки ампул типа 541 шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.

Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.

15.Запайка ампул (ТП 2.2)

Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Контроль качества запайки проходят все ампулы. Проверка герметичности ампул осуществляется 3 методами:

1) заполненную кассету ставят в вакуум-аппарат капиллярами книзу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры, а также трещины в донышке и пульке отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.

2) кассеты с ампулами помещают в 0,0005% раствор метиленового синего, создают давление 100 кПа и выдерживают 25минут при комнатной температуре. Окрасившиеся в синий цвет растворы в ампулах, бракуют как негерметичные;

3) ампулы помещают в высокочастотное 20-50 МГц электрическое поле. В герметичных ампулах в зависимости от давления наблюдается визуально фиолетовое или другого цвета свечение.

Для проверки герметичности ампул будет использована установка для обнаружения и отделения негерметичных ампул швейцарской фирмы «Sandoz». Оценка герметичности ампул проводиться детектором, работающим при частоте 500 Гц и напряжении 16-25 КВ. Детектор позволяет по изменению величины электрического сопротивления ампулы (11-16 МОм) обнаружить не только дефектные ампулы, но и ампулы с утонченными стенками, которые представляют опасность при хранении и обработке.

16.Стерилизация (ТП 3). Стерилизация (ТП 3.1)

Ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при давлении и температуре 110±2°С (при стерилизации 120 ⁰С происходит карамелизация глюконата кальция) в паровом стерилизаторе АП-7. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания.

Продолжительность стерилизации - 60 минут (ГФ РБ).

17.Контроль качества (ТП 4)

Все инъекционнные растворы подвергаются испытаниям на:

отсутствие механических включений;

стерильность;

апирогенность.

Проверка на механические включения.

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

Проверка стерильности.

Всей партии, загруженной в автоклав, присваивается определенный номер серии. Эта партия так и называется - стерильная серия. Из простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды.

Для контроля стерильности используют тиогликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов - 3-40.

1 мл испытуемого раствора высевает в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30-35°С, а в среде Сабуро - 20-25°С. Продолжительность инкубации - 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется.

Проверка на апирогенность.

Существует два метода проверки на апирогенность:

1.определение на кроликах .

Испытание проводят на здоровых кроликах массой 2-3,5 кг. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Колебания температуры не могут превышать ± 3?С.

В течение недели, предшествующей опыту, кролики не должны терять в массе. Взвешивание проводят до дачи корма не менее 3 раз в день. В течение 3 суток перед испытанием у каждого кролика измеряют температуру утром с точностью до 0,1?С. Исходная температура кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5?С.

Не позднее чем за 18 часов до опыта кроликов переводят в помещение с постоянной температурой, не отличающейся от температуры помещения, в котором содержались до опыта, более чем на ±2?С. До и во время опыта животные корма не получают.

Для испытания отбирают по 3 ампулы из каждой партии. Из отобранных ампул готовят общий раствор. Испытуемый раствор, подогретый до 37?С, проверяют на 3 кроликах. Перед введением раствора у кроликов дважды с интервалом 30 минут измеряют температуру. Различия в показателях температуры не должны превышать 0,2?С. Раствор вводят кроликам в ушную вену не позднее чем через 15-30 мин после последнего измерения температуры. Последующее измерение температуры проводят 3 раза с промежутком в один час. Раствор считают непирогенным, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4?С. Если эта сумма превышает 2,2?С, то раствор лекарственного средства считают пирогенным. В случаях, когда сумма повышений температуры у 3 кроликов находится в пределах от 1,5?С до 2,2?С, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае раствор лекарственного средства считают непирогенным, если сумма повышений температуры у всех 8 кроликов не превышает 3,7?С. Если же эта сумма равна 3,8?С или больше, раствор лекарственного средства считают пирогенным.

18.ЛАЛ-тест

В основе лежит процесс физико-химического взаимодействия эндотоксинов с лизатом клеток крови мечехвостов. Этот метод более чувствительный и позволяет определить качество и количество пирогенов. В результате образуется гель различной консистенции. Количество пирогенов определяют по степени помутнения нефелометрическим способом. Но данный метод чувствителен только к эндотоксинам- продукт жизнедеятельности Гр(-) микроорганизмов и их клеточная стенка.

19.Маркировка, упаковка (УМО 1). Маркировка (УМО 1.1)

На ампулах методом глубокой печати быстрозастывающей краской по ТУ 64-7-88-86 указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, „Стерильно", регистрационный номер. Номер серии, упаковки и срок годности наносят на торцевую часть коробки методом тиснения.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14-192-77.

20.Упаковка (УМО 1.2)

По 10 мл в ампулы нейтрального стекла АС-3 по ГОСТ 64-2-435-85.По 10 ампул в коробки из картона по ГОСТ 7333-89. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул по ТУ 64-0405-05-92. На коробку наклеиваю этикетку из бумаги этикетной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87. Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90.

7. Материальный баланс

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора 0,10%

Ампулирование 0,30%

Стерилизация 0,20%

Контроль качества 0,40%

Этикетирование 0,10%

КУО кальция глюконата 0,5 мл/г

На 1 л пропись следующая:

Кальция глюконат 100 г

Воды для инъекций 950 мл

Ампулы 100 шт.

На 1000 л пропись следующая:

Кальция глюконат 100 000 г

Воды для инъекций 950 000 мл

Ампулы 100 000 шт.

Т.к. номинальный объем заполнения ампул - 10 мл., а фактический - 10,5 мл, пропись нужно изменить:

На 1000 л пропись следующая:

Кальция глюконат 105 000 г

Воды для инъекций 997 500 мл

Ампулы 100 000 шт.

Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:

W = т_о ? и

где: W -- материальные потери на данной стадии;

m_о -- масса вещества в начале стадии;

и -- потери в долях от единицы.

Результаты расчетов приведены в таблице 3

Табл. 3. Материальные потери

Ингредиент	Взято	Получено	Потеря
Приготовление раствора (ТП.1)
Кальция глюконата	105 000 г	104 895 г	105 г
Вода для инъекций	997500 мл	996503 мл	997 мл
Ампулирование раствора (ТП. 2)
Кальция глюконата	104 895 г	104 580 г	315 г
Вода для инъекций	996503 мл	993513 мл	2990 мл
Ампулы	100000 шт.	99700 шт	300 шт
Стерилизация раствора (ТП. 3)
Кальция глюконата	104 580 г	104371 г	209 г
Вода для инъекций	993513 мл	991526 мл	1987 мл
Ампулы	99700 шт.	99500 шт	200 шт
Контроль качества (ТП. 4)
Кальция глюконата	104371 г	103954 г	417 г
Вода для инъекций	991526 мл	987 560мл	3966 мл
Ампулы	99500шт.	99101шт	399шт
Этикетирование (ТП. 5)
Кальция глюконата	103 954 г	103 850 г	104 г
Вода для инъекций	987 560мл	986572 мл	988 мл
Ампулы	99101 шт.	99000 шт	101 шт

- Уравнение материального баланса для кальция глюконата: mн = mк + mп ; где mк--масса конечного продукта, mп--масса потерь, mн-масса исходного продукта.

105 000 = 103 850 +1150 (г);

- Технологический выход для кальция глюконата: з=mк/mн*100 %; где mн-масса исходного продукта,

з =103 850 / 105 000 * 100 % = 98,90 %

- Технологическая трата для кальция глюконата: У=mп / mн * 100 % ;

У=1150/105000 * 100 % = 1,1 %

- Расходный коэффициент для кальция глюконата: К = mн / mк; К = 105000 / 103850 = 1,011

-Уравнение материального баланса для воды для инъекций: 997 500 = 986 572+10928 (мл);

-Технологический выход з=98,90 % , технологическая трата У = 1,1 %,

расходный коэффициент К = 1,011 справедлив для воды для инъекций, т.к. её траты происходили на тех же стадиях, что и для кальция глюконата.

- Уравнение материального баланса для ампул:

m_н = m_к + m_п ; 100000 = 99000 + 1000;

- Технологический выход для ампул:

з =m_к/m_н*100 %; 99000 / 100000 * 100 % = 99,00 %;

- Технологическая трата для ампул:

У =m_п / m_н * 100 %; =1000 / 100000 * 100 % = 1,00 %;

- Расходный коэффициент для ампул :

К = m_н / m_к ; К = 100000 / 99000 = 1,01;

Расходная пропись:

Кальция глюконата 105000*1,011=106 155 г

Воды для инъекций: 997500*1,011=1008473 мл;

Ампул: 1?01*100000=101000 шт;

Таблица

8.Переработка и обезвреживание некондиционной продукции

В ходе производства вредных отходов не образуется

9.Контроль производства и управление технологическим процессом

Обязанность по контролю и управлению технологическим процессом возлагается на главного инженера соответствующим приказом руководства.

10.Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

Правила по технике безопасности, пожарной безопасности, а так же производственной санитарии утверждаются соответствующими СНиП, правилами по технике безопасности.

11. Охрана окружающей среды

В процессе производства не образуется продуктов, загрязняющих окружающую среду.

12.Перечень производственных инструкций

Со всеми работниками, участвующими в производственном процессе, а так же участвующими во вспомогательных работах должен быть проведен обязательно первичный инструктаж по всем нормам и правилам и, при необходимости, повторный. Без соответствующего инструктажа работник не имеет право занимать свое рабочее место

13. Технико-экономические нормативы

Вся техника, участвующая в процессе производства, должна иметь паспорт соответствия завода-производителя по технико-экологическим нормативам.



Литература

1.ГФ РБ Т.3. Мн.;2009 г. - 725с.

2.ГФ РБ, Т.1/Мн.;2006 г. - 1133-1136с.

3.Ищенко В.И./ «Промышленная технология ЛС» /Витебск 2003. -

4.Ищенко В.И. /»Методические указания»/ Витебск 2003. - 59-65 с.

5.Тенцова Л. В. /Руководство к лабораторным занятиям/ М.; Медицина 1986. 105-130 с.

6.Иванова Л.А. /Технология ЛФ, Т. 2/ М.; Медицина 1991 г. - 271-353 с.

7.ГОСТ 18122-72

8.ФС РБ 0867-04

Размещено на Allbest.ru

...