Національний університет “Львівська політехніка”, завідувач кафедри хімічної технології переробки пластмас

вченої ради Д 35.052.07,

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Полімерні гідрогелі знаходять широке практичне застосування у біомедичній галузі як матеріали для ендопротезування, контактних лінз, напівпроникних (гемо)діалізних мембран, ізолюючих пов'язок тощо. Вони набрякають, але не розчиняються у воді та фізрозчині. Завдяки своїй структурі, яка нагадує структуру живих тканин, гідрогелі відзначаються доброю біосумісністю, що дозволяє використовувати їх при безпосередньому контакті з живим тілом.

Однією з перспективних галузей застосування полімерних рідкоструктуро-ваних гідрогелів є фармацевтичне виробництво, зокрема, виробництво систем направленого і контрольованого вивільнення ліків, іммобілізації ферментів тощо. Найбільш вигідною і ефективною формою таких систем є полімерні сферичні частинки заданих розмірів та полідисперсності з селективними сорбційно-десорбційними властивостями. Полімерні матеріали у формі мікросфер є також перспективними в імунодіагностиці та гемофільтрації.

Серед широкого спектру гідрогелевих полімерів, відомих на даний час, з наукової і практичної точки зору значний інтерес викликають полімери на основі 2-оксиетиленметакрилату (ОЕМА), а також його кополімери з полівінілпіролідоном (ПВП), оскільки вони є біосумісними та відзначаються селективною сорбційною здатністю, що визначає їх використання в тому числі для іммобілізації ліків після катіонних, аніонних, хелатних та інших модифікацій.

І якщо блочна полімеризація і полімеризація в розчині таких систем досить детально вивчена, то відомості про закономірності і технологічні особливості синтезу гранульних (ко)полімерів є малоінформативними і несистематичними. У зв'язку з цим дослідження закономірностей синтезу і розроблення основ технології одержання сферичних полімерних частинок на основі (мет)акрилатів є актуальним завданням в галузі технології полімерних і композиційних матеріалів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася відповідно до напрямку наукових досліджень кафедри хімічної технології переробки пластмас Національного університету “Львівська політехніка” “Дослідження шляхів створення гідрогелевих проникних співполімерів біомедичного призначення” та Державної науково-технічної програми 05.08/07278 “Біоматеріали” (проект №2/570-97 “Синтез та дослідження полімерних матеріалів для біосумісних імплантантів і клеїв”, № держ. реєстрації 0197U017253).

Мета і задачі досліджень. Метою даної роботи було розробити технологічні основи одержання гранульних сорбційноздатних (ко)полімерів на основі метакрилатів, придатних для застосування як полімерні носії біологічно-активних сполук та систем контрольованого вивільнення ліків, встановлення впливу умов одержання на їх структуру і сорбційно-десорбційні властивості.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити наступні наукові та практичні завдання:

визначити основні технологічні режими одержання монодисперсних полімер-них мікрочастинок шляхом дисперсійної полімеризації метакрилових мономерів у присутності феромагнітного наповнювача зародка полімеризації;

дослідити закономірності гранульної гомополімеризації метакрилових естерів та їх кополімеризації з ПВП;

встановити взаємозв'язок технологічних умов синтезу, структури та влас-тивостей (ко)полімерів;

дослідити сорбційно-десорбційні властивості (ко)полімерів відносно модель-них сполук і конкретних лікарських форм;

визначити можливі напрямки практичного застосування синтезованих гра-нульних кополімерів і розробити основи технології їх синтезу.

Об'єкт дослідження: дисперсійна полімеризація метакрилових естерів.

Предмет дослідження: технологічні аспекти та закономірності одержання (ко)полімерних сферичних частинок на основі метакрилатних композицій.

Методи дослідження: органічний синтез, кінетичні, сорбційно-десорбційні методи, електронна мікроскопія, фотоколориметрія, ІЧ спектроскопія, термогравіметричний (ТГ) та диференційний термічний (ДТА) аналізи.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше виявлено вплив основних технологічних параметрів на структуру, середній розмір та полідисперсність гранульних матеріалів на основі як гомо-, так і кополімерів ОЕМА та гліцидилметакрилату (ГМА) в присутності гетерогенного феромагнітного наповнювача в середовищі органічних розчинників різної природи.

Показано, що визначальними факторами впливу на форму, дисперсність та розмір частинок при нуклеаційній полімеризації ОЕМА і ГМА є параметр розчинності суміші мономерів і розчинників та природа і кількість стабілізатора, на основі чого вибраний оптимальний склад реакційного середовища (для полімеризації ГМА - суміш етанолу з водою, для полімеризації ОЕМА та кополімеризації його з ГМА - суміш 2-метилпропан-1-олу з толуолом).

Встановлені технологічні умови одержання гранульних полімерів з мінімальною полідисперсністю методом суспензійної полімеризації полімер-мономерної системи ОЕМАПВП в органічних розчинниках і визначені технологічні фактори впливу на розмір і склад одержаних гранул.

Встановлена залежність розміру гранульних полімерних частинок при нуклеаційній і суспензійній полімеризації від полярності середовища, температури, природи і кількості мономерів та ініціаторів.

Визначена залежність сорбційно-десорбційних властивостей гранульних (ко)полімерів на основі метакрилатів і ПВП від умов синтезу та запропоновано можливий механізм іммобілізації ними конкретних лікарських засобів, зокрема парааміносаліцилової кислоти (ПАСК), гепарину та ферменту пероксидази.

Практична цінність одержаних результатів. Розроблено технологічні умови одержання (ко)полімерів правильної сферичної форми, необхідного розміру та мінімальної полідисперсності на основі метакрилатів, які містять феромагнітний наповнювач і на основі полімер-мономерних композицій з ПВП. Встановлена залежність гранулометричного складу, структури і властивостей гранульних матеріалів від температури, інтенсивності перемішування, концентрації і природи стабілізатора, ініціатора, мономера та полярності середовища.

Встановлена можливість регулювання дисперсних характеристик одержаних гранульних матеріалів і їх іммобілізаційних властивостей відносно конкретних лікарських препаратів.

В АТ “Галичфарм” проведені випробування дослідних зразків кополімерів ОЕМА з ПВП у вигляді гранул, які підтверджують добру сорбційно-десорбційну здатність синтезованих зразків відносно таких лікарських форм, як гепарин та ПАСК. Синтезовані кополімери можуть бути використані для виготовлення полімерних систем контрольованого виділення ліків. Встановлено, що величину і швидкість сорбції-десорбції можна змінювати підбором складу кополімерів і умовами процесу.

Особистий внесок дисертанта. Організація та проведення досліджень, результати яких вміщені в дисертації, здійснені за безпосередньої участі автора на всіх етапах роботи. Здобувач особисто здійснила обробку та теоретичне обґрунтування одержаних результатів експериментів. У співавторстві з проф., д.х.н. Суберляком О.В. та доц., к.х.н. Скороходою В.Й. приймала участь у формулюванні мети, задач та основних висновків роботи, а також у проведені випробувань дослідних зразків (ко)полімерів.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях: другій науково-технічній конференції “Поступ в нафтогазопереробній і нафтохімічній промисловості” (Львів,1999), І всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ,2000), дев'ятій українській конференції з високомолекулярних сполук (Київ,2000), Українсько-польській конференції “Polymers of special applications” (Radom, Poland,2000), 4^th International conference on Polymer-solvent complexes and intercalates (Prague,2002).

Публікації. Основний зміст роботи опубліковано у 4 статтях у фахових виданнях і 5 тезах доповідей наукових конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається з вступу, 5 розділів, основних висновків, списку використаних джерел, що містить 178 посилань, і додатка. Матеріали основної частини викладені на 138 сторінках друкованого тексту, містять 11 таблиць і 52 рисунки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

У другому розділі наведено основні характеристики вихідних речовин та методи їх очистки. Описано методики проведення експериментів, а саме методики синтезу магнітних наночастинок шляхом хімічного осадження та оксидацією солей заліза, методики одержання полімерних сферичних частинок на основі метакрилатів методом дисперсійної (ко)полімеризації в присутності феромаг-нітного наповнювача в реакторі з мішалкою якірного типу та суспензійною полімеризацією мономер-полімерної системи ОЕМАПВП. У розділі наведені методики кінетичних досліджень, а також методи визначення розмірів та полідисперсності синтезованих полімерів з використанням скануючого електронного мікроскопа (JEOL JSM 6400), їх структури, фізико-хімічних і собційно-десорбційних властивостей. Вибрані методики обробки експериментальних даних.

У третьому розділі дисертаційної роботи розглянуто основні закономірності дисперсійної полімеризації метакрилатів у присутності феромагнітного наповнювача для одержання монодисперсних сферичних частинок мікронного розміру та вплив основних реакційних параметрів на розмір полімерних частинок та їх полідисперсність. Застосування феромагнітного наповнювача дає змогу покращити сепарацію та очищення частинок в малому об'ємі.

Використовуючи магнітний колоїд як наповнювач, здійснені дослідження гомо- і кополімеризації метакрилатних мономерів (гідрофільного ОЕМА та гідрофобного ГМА) в інертному середовищі. Як середовище використовували суміш розчинників 2-метилпропан-1-олу та толуолу.

Феромагнітний наповнювач як стабільний колоїд феромагнітних частинок, покритий стабілізатором, запропоновано одержувати двома способами: хімічним осадженням солей заліза та методом оксидації осадження. У першому способі як стабілізатор покриття колоїду була використана олеїнова кислота. Синтез поводили при співвідношенні солей заліза Fe(III):Fe(II)= 2:1, температурі 90 єС та інтенсивному перемішуванні протягом 5 годин. При цьому спостерігалася задовільна дисперсність феромагнітних частинок та їх диспергування в суміші толуолу/2-метилпропан-1-олу. У присутності даного стабілізатора були отримані магнітні наночастинки розміром 5...15 нм.

З метою одержання феромагнітного колоїду, що легко диспергується в етанолі, який є в основному найкращим середовищем для дисперсійної полімеризації ГМА, як стабілізатори магнітного колоїду були випробувані гідрофільні речовини декстран, поліакрилова кислота та карбоксиметилцелюлоза. Встановлено що, магнітні частинки, покриті даними стабілізаторами, погано диспергувалися в етанолі. Внаслідок цього, більш детально було досліджено одержання магнітного колоїду, який покритий поліетиленгліколем (ПЕГ) з мм 6·10³, та ПВП (мм 3,6•10⁵). Концентрацію стабілізаторів змінювали в межах 12…15 мас.%. ПЕГ- іммобілізовані магнітні наночастинки добре диспергувалися у водному розчині етанолу. Із підвищенням концентрації ПЕГ з 5 до 15мас.% стабільність магнітних властивостей наночастинок підвищується.

Одержаний оксид заліза за методом оксидації - осадження, який полягає у взаємодії FeSO₄ з H₂O₂ (стабілізатор дисперсії - ПЕГ, рН=8...10, Т=50 єС, тривалість реакції 6 год.), через короткий проміжок часу оксидує на повітрі, втрачаючи поступово свої магнітні властивості. Тому для подальших досліджень був вибраний перший спосіб.

Досліджено вплив магнітного колоїду в композиції на розмір полімерних частинок. Збільшення його кількості у мономерній фазі з 4 до 25 мас. % приводить до зростання розмірів частинок. Оптимальним для одержання магнітних сферичних частинок виявився вміст магнітного наповнювача на основі оксиду заліза 8...10 мас.%.

Встановлено вплив одного із ключових параметрів, а саме показника розчинності , що визначає полярність середовища, на основні характеристики полімерних частинок та розраховані його значення для сумішей розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол. Виявлено, що збільшення кількості толуолу в композиційній суміші, що є термодинамічно гіршим розчинником для полі(ОЕМА) порівняно зі спиртами, призводить до зниження .

Експериментальні результати показали, що розмір полі(ОЕМА) частинок пропорційно зростає з показником розчинності полімеризаційної композиції. Чим менший вміст гідрофобного компонента (толуолу), тим більший середній діаметр частинок поліОЕМА як з феромагнітним наповнювачем різної природи, так і без нього. Причому найбільший вплив спостерігається вже при значеннях параметра розчинності =20,1 (МПа)^1/2, що відповідає співвідношенню толуол:2-метилпропан-1-ол 2:1 мас.ч.

Встановлена роль стабілізатора у формуванні стабільних частинок. З цілого кола стабілізаторів, таких як полівініловий спирт (ПВС), полівінілацетат, гідроксипропіл целюлоза, Kraton G, для дисперсійної полімеризації ОЕМА в присутності магнітного колоїду придатними виявились стабілізатори етилцелюлоза (ЕЦ) та ацетобутират целюлози (АБЦ). Окремі частинки утворюються при використанні АБЦ в кількості 2...3 %, проте спостерігається підвищена полідисперсність частинок. Аналогічна картина спостерігається і при використанні як стабілізатора ЕЦ. Залежність діаметра полімерних частинок від кількості стабілізатора має традиційний характер (рис.1) - із збільшенням кількості стабілізатора зростає кількість утворених частинок і зменшується їх діаметр при однаковому вмісті мономерної фази. При низькій концентрації стабілізатора утворюються агломерати. Виявлено, що в присутності АБЦ, порівняно з ЕЦ, формуються частинки більшого діаметру, а вплив кількості стабілізатора на середній діаметр частинок є більш відчутним.

Рис.1. Вплив природи і концентрації стабілізатора С на розмір (dn) магнітних (,) та немагнітних (, ) частинок полі ОЕМА .

Дисперсійне середовище - толуол - 2-метилпропан-1-ол

Вплив концентрації ОЕМА на середній діаметр полімерних частинок та показник полідисперсності PDI має екстремальний характер з мінімальним значенням d_n=0,42 м при вмісті мономеру 10...12 мас.%. В інтервалі концентрацій мономеру до 10% спостерігається зменшення діаметра полімерних частинок з підвищенням концентрації мономеру. Вміст мономеру понад 10% вже достатній для покриття усіх наночастинок. Подальше збільшення розмірів частинок відбувається за рахунок полімерної складової. При малих концентраціях ОЕМА одержані частинки з вузьким PDI, який близький до 1. Не вдалося сформувати окремі полімерні частинки при концентрації мономеру понад 20%.

Проведеними дослідженнями встановлено, що найбільш якісні сферичні полімерні частинки на основі ОЕМА одержуються шляхом дисперсійної полімеризації при таких концентраціях реагентів: ОЕМА - 10...15 мас.%, стабілізатора - 3...4 мас.%, ініціатора - 2 мас.%.

З метою порівняння впливу природи мономера досліджена полімеризація гідрофобного ГМА в суміші розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол у присутності АЦБ як стабілізатора та пероксиду бензоїлу (ПБ) як ініціатора. Умови проведення полімеризації були наступними: [ГМА]=5...23 мас.%, [АБЦ]=4 мас.%, [ПБ]=2 мас.%, температура - 65...85 єС.

Підвищення параметру розчинності композиції приводить до зменшення діаметру полімерних частинок на основі ГМА, що дещо відрізняється від результатів, одержаних при дисперсійній полімеризації ОЕМА. Проте зміна параметру розчинності не має суттєвого впливу на форму частинок, а лише на їх полідисперсність. Вплив на PDI має екстремальний характер. Близькі до одиниці значення РDІ одержані при значенні = 19,7 (МПа)^1/2.

Рис.2. Залежність діаметра полі(ГМА) частинок d_nвід параметру розчинності . Дисперсне середовище - вода/етанол. Стабілізатор - ПВП мм 3,6•10⁵.Полімерні частинки: 1 - полі(ГМА); 2 - полі(ГМА), що містять Fe₃O₄.

При малих концентраціях мономеру діаметр частинок залежить від діаметра магнітних наночастинок. Підвищення концентрації ГМА у композиції викликає зростання розмірів полімерних частинок, оскільки із збільшенням вмісту мономера зменшується кількість стабілізатора відносно мономеру і збільшується ступінь агрегації. З точки зору продуктивності процесу непрактично використовувати концентрацію мономеру в композиції меншу 5 мас.% через низький вихід кінцевого продукту (50...60 % при тривалості синтезу 17 год. і температурі 70 С).

Проведені дослідження впливу температури синтезу на розмір частинок, які виявили екстремальний характер залежності з мінімальним значенням при температурі 70...75 С. Вище даної температури спостерігається пропорційне зростання середнього діаметра частинок.

Найкращим дисперсним середовищем для полімеризації ГМА виявилася суміш етанолу і води. Для даної системи проведенні дослідження впливу показника розчинності на діаметр та полідисперсність полімерних частинок. Додавання води до спирту викликає зростання розміру полі (ГМА) частинок (рис.2), досягаючи максимуму при значенні =29,1 (для частинок, наповнених оксидом заліза) та 28,2 (для полі(ГМА) частинок без наповнювача). Підвищення вмісту води у реакційному середовищі також приводить до відхилення від сферичної форми частинок, зокрема при співвідношенні етанол:вода=4:1 мас.ч. формуються частинки овальної форми, а при подальшому збільшенні вмісту води утворюється гелеподібна маса. Сферичні частинки з мінімальним показником полідисперсності, близьким до одиниці, одержані при співвідношенні етанол:вода=7,5:1 мас.ч. та використанні як стабілізатора високомолекулярного ПВП. З метою можливої подальшої модифікації синтезованих матеріалів, проведені дослідження кополімеризації ОЕМА з ГМА.

Співвідношення мономерів в дослідах змінювали в межах ОЕМА:ГМА=3:1... 1:1 мас.ч., утворення (ко)полімеру підтверджували результатами ІЧ спектроскопії.

Збільшення кількості ГМА в мономерній суміші призводить до зростання розмірів кополімерних частинок, відтворюючи тенденцію зміни розмірів частинок зі зміною показника розчинності, яка була одержана для гомополіОЕМА. Практично монодисперсні магнітні полімерні частинки були отримані для співвідношення мономерів 1:1 мас.ч..

Залежність діаметра полімерних частинок від кількості стабілізатора має традиційний характер (рис.5). Зміна концентрації стабілізатора в межах 1...5 % практично не впливає на форму частинок. При низькій концентрації АЦ, меншій за 1%, утворюються агломерати. У випадку АБЦ формуються частинки більшого діаметру, а вплив кількості цього стабілізатора порівняно з ЕЦ на середній діаметр та форму частинок є більш відчутний.

Рис.5. Залежність діаметра (dn) полі(ОЕМА-ко-ГМА) частинок та показника полідисперсності PDI від концентрації стабілізатора С. [ПБ]=2 мас.%, Т=70 С.

Монодисперсні сферичні частинки (d_n=2,9 m і PDI=1,04) вдалося сформувати при температурі 70С (рис.6). Підвищення температури полімеризації понад 80С приводить до утворення полімерних частинок несферичної форми з більшим показником полідисперсності.

Вплив концентрації мономерів на геометричні розміри полімерних частинок має аналогічний характер до залежності, отриманої в дисперсійній полімеризації ГМА в середовищі розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол. Підвищення концентрації суміші ОЕМА-ГМА понад 15% дозволяє формувати сферичні частинки з PDI=1,04 і d_n=2,85m. Для порівняння проведені дослідження процесу одержання гранульних частинок у присутності трьох різних ініціаторів - ПБ, динітрилу азо-біс-ізомасляної кислоти (ДАК) та азо-біс-ціанопентанової кислоти (АЦП).

Рис.6. Залежність діаметра dn полі(ОЕМА-ко-ГМА) магнітних частинок від температури Т.[ПБ]=2 мас.%, [АБЦ]=4 мас.%

При використанні ДАК та АЦП кінцевий продукт у більшості випадків агломерує і одержуються полімерні частинки несферичної форми. Для таких систем ефективним ініціатором виявився ПБ. Проте збільшення концентрації ПБ, порівняно з ДАК та АЦП, не має суттєвого впливу на середній діаметр частинок (рис.7). Одержуються частинки розмірами 2...4 м. У випадку ДАК та АЦП спостерігається значний ріст розмірів полімерних частинок із збільшенням концентрації ініціатора. На основі одержаних результатів розроблена принципова технологічна схема одержання магнітних сферичних частинок, яка включає проведення дисперсійної полімеризації в присутності попередньо синтезованого магнітного колоїду, сепарації, промиванні, сушінні та пакуванні готових полімерних матеріалів.

У четвертому розділі вміщено результати досліджень закономірностей суспензійної полімеризації композицій ОЕМА-ПВП, яка є оптимальним методом для одержання сферичних частинок з діаметром від 0,1 до 2 мм, придатних для сорбування ліків з подальшим контрольованим їх вивільненням.

Рис.7. Залежність діаметра (d_n) магнітних полі(ОЕМА-ко-ГМА) частинок (а) та показника полідисперсності PDI (б) від концентрації ініціатора С. Ініціатор: 1 - ДАК; 2 - АЦП; 3 - ПБ Дисперсне середовище - толуол/2-метилпропан-1-ол. Стабілізатор - АБЦ (4 мас.%).

біомедичний полімерний гранульний гідрогель

Проведено дослідження дисперсійної полімеризації в органічному розчиннику композицій ОЕМА, що містить невелику кількість (1…5%) зшиваючого агента - етилен-глікольдиметакрилата (ДМЕГ) або триетиленглікольдиметакрилата (ТГМ-3), у присутності ПВП з молекулярною масою 10...28^.10³. Як ініціатор використовували ПБ.

Використання води як дисперсного середовища ускладнюється можливим розчиненням у ній мономеру (ОЕМА). У цьому зв`язку були проведені дослідження з вибору розчинника, який, з одного боку, розчиняв би водорозчинний мономер, а, з іншого, не змішувався або обмежено розчинявся б у воді і запобігав дифузії компонентів мономер-полімерної композиції у водну фазу, для якого коефіцієнт розподілення мономеру був би набагато вищий, ніж для води. Такими розчинниками виявились вищі спирти, зокрема, циклогексанол, нонанол, деканол та їх суміш.

Для запобігання злипання частинок в агломерати на пізніх стадіях синтезу були проведенні дослідження з підбору природи і кількості стабілізатора суспензії. ПВС, ПВП (ММ=10…40^.10³), карбоксиметилцелюлоза виявилися непридатними для проведення такої гранульної полімеризації, оскільки через певний час спостерігалась коалесценція крапель і утворення суцільного полімерного блоку. Дисперсійну полімеризацію здійснили при використанні як дисперсного середовища водного розчину високомолекулярного ПВП (мм - 3,6^.10⁵) або його суміші з ПВС.

Дослідження кінетики дифузії мономеру виявили незначний перехід його у водну фазу, причому через 1...1,5 години після обмеженого розчинення дифузія практично припиняється. Введення в систему ПВП зменшує швидкість дифузії ОЕМА з органічної у водну фазу. Серед вибраних розчинників найбільше розчинення мономеру спостерігається при використанні як органічної фази деканолу, найменше - для суміші циклогексанолу з деканолом. Отримані результати добре узгоджуються з дослідженнями з визначення міжфазового натягу в системі органічний розчинник (циклогексанол, деканол, їх суміші) - вода, які виявили збільшення міжфазового натягу з 10,2 (циклогексанол : вода) до 15,6 Н/м при додаванні до суміші деканолу.

Однією з ключових характеристик при проведені суспензійної полімеризації є показник розчинності, тому для досліджуваних систем розраховані показники розчинності, які додатково обґрунтовують вибір суміші розчинників.

На основі проведених дифузійних досліджень, а також міжфазового натягу і розрахованого показника розчинності, для проведення суспензійної полімеризації нами була вибрана як інертний розчинник для дисперсної фази суміш деканолу з циклогексанолом.

Розроблення технології прогнозованого синтезу полімерів, регулювання структури і властивостей базуються, в основному, на кінетичних залежностях їх полімероутворення, які, в кінцевому результаті, дають змогу науково обґрунтувати режими синтезу і направлено регулювати властивості полімерів.

З метою визначення впливу ПВП на полімеризацію ОЕМА досліджували кінетику суспензійної полімеризації при різному співвідношенні мономер:ПВП. Як показали проведені дослідження, вплив ПВП на характер кінетичних кривих аналогічний блочній і розчинній полімеризації - із збільшенням його кількості початкова швидкість зростає, а т.зв. “гранична” конверсія мономеру зменшується, при цьому слід відзначити також зменшення або практично відсутність індукційного періоду.

Досліджена кінетика процесу полімеризації при різних температурах, концентраціях ініціатора і розчинників. Проведення синтезу при Т = 85 С дозволяє досягнути граничних перетворень мономеру в межах 94..96 % уже через 4 год, тоді як при 70 С тривалість полімеризації зростає до 7-8 год. Ініціювання полімеризації здійснювалось ПБ, який був вибраний як найбільш ефективний, його кількість в дослідженнях змінювали в межах 0,5...1,5 мас.%.

У результаті обробки одержаних даних, а також даних про кінетику полімери-зації досліджуваних композицій при різних концентраціях ініціатора і мономера, було виведене кінетичне рівняння суспензійної полімеризації композицій ОЕМА:ПВП = 8:2 мас.ч. в розчині суміші деканолу з циклогексанолом. Встановлено, що така полімеризація описується рівнянням: V=К•[ПБ]^0,7•[ОЕМА]^2,0, а сумарна ефективна енергія активації складає 513 кДж/моль. Відхилення порядків реакції за ініціатором свідчить про високу ефективність ініціювання та можливі реакції передачі ланцюга, зокрема на макромолекулу ПВП, а вищий за одиницю порядок реакції за мономером, очевидно, може бути наслідком асоціативних ефектів.

Із збільшенням концентрації ініціатора загальна швидкість суспензійної полімеризації зростає, тривалість липкої стадії закономірно буде скорочуватись, що і є основною причиною зменшення середнього діаметра полімерних частинок (рис.8).

*- граничне значення; **- у % від граничного значення

Як видно з приведених результатів, полімерні частинки, які містять ланки ПВП, відзначаються підвищеною іммобілізаційною здатністю відносно гепарину, яка лише незначно зменшується при заміні частини ОЕМА на гідрофобний ГМА, що свідчить про визначальний вплив ПВП на іммобілізацію гепарину. Причому слід відзначити, що найбільш ефективно сорбція відбувається в перші 2-4 год (90%); в подальшому швидкість її суттєво зменшується аж до рівноважного значення. Граничне значення досягається через 24 год.

Запропонована схема іммобілізації гепарину через комплексоутворення його з ПВП. Утворений в результаті комплекс ПВП-гепарин виявився настільки стійким, що при витримуванні полімерів в розчинах з різним рН протягом 24 год гепарин практично не виділявся; щодо поліОЕМА частинок, то в кислому і нейтральному середовищі спостерігається незначне виділення антикоагулянта, тоді як в лужному воно зростає до 86%. Як синтезовані кополімери, так і гомополімер ОЕМА відзначаються значно вищою іммобілізаційною здатністю щодо гепарину порівняно з модифікованою целюлозою.

Одержані результати показують, що адсорбований поверхнею гідрогелевих полімерних частинок, які містять ПВП, гепарин стійкий до дії фізрозчину протягом тривалого часу, що передбачає їх стабільні антитромбогенні властивості.

Також проведені дослідження процесів сорбування і десорбування іншого лікарського препарату - парааміносаліцилової кислоти (ПАСК) - полімерними матеріалами у вигляді частинок на основі композицій різного складу: ОЕМАПВПТГМ-3; ОЕМАПВП; ОЕМА. Для порівняння досліджено вплив концентрації ПАСК на сорбційно-десорбційні властивості модельної речовини - силікагелю. Результати досліджень показали, що максимальне значення сорбційної здатності синтезованих гідрогелів відносно ПАСК досягається вже в перші 4 години, причому на характер сорбції-десорбції впливає природа і склад кополімеру, а також розмір полімерних сферичних частинок. Кополімери, що містять у своєму складі зшиваючий агент ТГМ-3, мають меншу сорбційну здатність, що зумовлено як зменшенням гідрофільності кополімерів, так і вільного об`єму між вузлами зшивки, який заповнюється водою або водним розчином розчиненого інгредієнту. Полімерні частинки з меншим діаметром володіють кращою сорбційною здатністю щодо ПАСК. Кількість сорбованої ПАСК і швидкість її вивільнення знаходились у межах терапевтичних доз.

Оскільки пролонгуючі системи експлуатуються після рівноважного набрякання їх у воді чи фізрозчині, то в зв'язку з цим проведені дослідження кінетики набрякання полімерних частинок у воді. Під час експериментів визначали водовміст гідрогелів, коефіцієнт набрякання, константу і швидкість набрякання. Виявлене підвищене водопоглинання кополімерів ПВП порівняно з поліОЕМА викликане як гідрофілізацією кополімеру, так і збільшенням вільного об'єму в ньому внаслідок вимивання частини ПВП, що не вступив у реакцію прищеплення.

Досліджена іммобілізація ферменту пероксидази полімерними частинками, що синтезовані дисперсійною полімеризацією в присутності феромагнітного наповнювача. Виявлено, що підвищення кількості гідрофобного ГМА у вихідній полімеризаційній композиції призводить до зменшення ефективності прищеплення пероксидази.

Досліджено хімічну стійкість синтезованих сферичних частинок в агресивних середовищах, таких як 0,05н. розчини НСl, H₂SO₄, NaOH, 0.9% NaCl, 3 i 33% розчини Н₂О₂. Встановлено, що маса досліджуваних зразків у гідратованому стані практично не змінюється у розчинах кислот, пероксиду водню, у фізрозчині, тобто полімерні частинки, синтезовані гранульною полімеризацією, хімічно стійкі відносно цих середовищ. У лужних середовищах маса їх дещо зростає, що, очевидно, пов'язано із збільшенням ступеню його набрякання.

За розробленими технологічними режимами методом суспензійної полімеризації синтезовані експериментальні зразки (ко)полімерів. Випробуваннями, проведеними в АТ “Галичфарм”, підтверджена їх придатність для використання як систем контрольованого вивільнення ліків.

ВИСНОВКИ

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У ТАКИХ ПРАЦЯХ

Автором здійснено вибір ефективного дисперсійного середовища для проведення нуклеаційної полімеризації метакрилатів у присутності феромагнітного наповнювача та встановлено вплив параметру розчинності, природи і кількості стабілізатора, ініціатора та мономера на розмір полімерних частинок та їх полідисперсність.