Понятие микрокапсулы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Микрокапсулы

Микрокапсулирования - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах: от 1 до 6500 мкм, т. е. до размера мелких гранул или капсул (6,5 мм). Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочками называют нанокапсулами, а процесс их производства - нанокапсулированием.

Капсулы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - обычно неправильную, поскольку пленка тонкая и фиксирует все неровности частичек. Содержание лекарственных веществ может варьировать в пределах от 15 до 99% массы микрокапсул.

В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х - начала 60-х годов текущего столетия, в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности- несколько раньше.

Микрокапеулированием достигаются:

а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.);

б) маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;

в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы);

г) пролонгирование действия. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в оперкулиро-ванную капсулу в сочетании с гранулированным или порошкообразным, веществом, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;

д) совмещение в одном вместилище несовместимых между собой в чистом виде {использование разделительных покрытий);

с) «превращение» жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Технология микрокапсулирования

Существующие методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические.

Физические методы

Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдосжи-женном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ.

Использование того или иного метода находится в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом. микрокапсулирование лекарственный желатиновый химический

Метод дражирования. Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Последние в виде однородной кристаллической массы (с требуемым размером частиц) во вращающемся дражировочном котле опрыскивается из форсунки раствором пленжообразо-вателя. Образующиеся пленки высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина оболочки .микрокапсулы зависит от температуры, концентрации и скорости пульверизации раствора пленко-образователя. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражирования, называются также микродраже.

Метод распыления. Применяется обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. При получении таких микрокапсул, обычно имеющих жировую оболочку, ядра суспендируются в растворе или расплаве жировых веществ (воск, цегиловый спирт, моно- или дисгеа-рат глицерина и др.) с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм.

Методы диспергирования в несмешивающихся жидкостях. Применим для капсулирования жидких веществ. В частности, капельный способ (см. с. 583), применяемый для получения мягких капсул, может быть использован и для микрокапсул. Для этого скорость потока струи воды в наружной трубе должна быть настолько велика (например, 4,73 л/мин) по сравнению со скоростью движения жидкого лекарственного вещества и расплавленного пленкообразователя (например, 30 мл/мин), чтобы поток воды отрывал капельки требуемого размера.

Обычно этот способ технологически осуществляется следующим образом. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют рт жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат. Размер микрокапсул, получаемых таким способом, обычно колеблется в пределах 100-150 мкм.

Метод «напыления» в псевдосжиженном слое. Этот метод применяется в аппаратах, принципиальная конструкция которых сходна с СП-30 и СГ-30, применяемых в таблеточном производстве или гранулировании.

Наиболее просто процесс напыления протекает при микрокапсулирования твердых лекарственныхвеществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха или другого газа и «напыляют» на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно,

В случае микрокапсулирования жидких лекарственных веществ последние эмульгируют (если они нерастворимы в воде) или растворяют (если они водорастворимы) при нагревании в водном растворе пленко-образователя (например, желатины). Нагретую эмульсию (раствор) разбрызгивают с ломощъю форсунки в псевдосжиженную систему с гидрофобизированным крахмалом. Капельки, представляющие собой жидкие микрокапсулы, попадая в эту систему, покрываются мельчайшими частицами крахмала, прилипающими к желатиновой оболочке, и быстро высыхают.

Метод микрокапсулирования с помощью центрифугирования. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. Плен-кообразователями применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул.

Электростатический метод микрокапсулирования. Один из новых и оригинальных методов, разработанный в США. Предложен ряд приборов. Размер получаемых микрокапсул от 5 до 20 мкм.

Физико-химические методы

Основным физико-химическим методом является микрокапсулирование с использованием явления коацервации.

В настоящее время процесс коацервации высокомолекулярных соединений рассматривается как образование двухфазной системы в результате расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного вещества в растворителе, вторая-раствор растворителя в высокомолекулярном веществе. Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацер-вата. При дальнейшем обезвоживании коацерваты переходят в осадок. Впоследствии оболочки капель подвергают затвердению для повышения механической прочности микрокапсул, которая осуществляется различными способами (охлаждением, испарением растворителя и др.).

Необходимо различать простую и сложную коацервацию. Первая имеет место при взаимодействии раствора одного полимера и лекарственного (низкомолекулярного) вещества. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной или комплексной.

Метод простой коацервации. Процесс образования микро-капсул простой коацервации протекает следующим образом (рис. 206).

Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных препаратов) эмульгируют в растворе желатина при 50°С. Получается эмульсия М/В с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм (рис. 206, а).

В раствор пленкообразователя (последний в данной системе является внешней средой) при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества (рис. 206,6), состоящая из двух фаз - обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества (желатин). Например, в 3% растворе желатина образуются две фазы с разным содержанием желатина: в коацерватном слое 2,02%, а в остальной - равновесной жидкости 0,98%.

Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье» из микрокапель коацервата (рис. 206, в). Затем микрокапли сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина (рис. 206, г) -образуется микрокапсула.

Для застудневания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата {18-20°С).

Отфильтровывают микрокапсулы и промывают водой с целью удаления раствора натрия сульфата. Эта операция может быть проведена на .нутч-фильтрах, рамных фильтрпрессах или с помощью центрифуг. Оболочки микрокапсул содержат 70-80% воды. Сушка микрокапсул может быть тепловая (полочные конвенктивные сушилки, аппараты с виброкипящим слоем) или она может быть осуществлена с помощью адсорбентов (силикагельные сушилки), обработкой водоотни-мающими жидкостями (крепкий этанол) и другими способами.

Методом простой коацервации можно микрокапсулировать также твердые, водонерастворимые лекарственные вещества (сульфаниламиды, антибиотики, люминал и др.).

Метод сложной коацервации. Сложная коацервация сопровождается взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Сложные ко-ацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпо-нентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и частицы обоих являются амфионами (имеют равное количество положительных и отрицательных зарядов, амфо-терные частицы). В этих системах положительные заряды одного амфиона притягиваются к отрицательным зарядам другого амфиона и наоборот. В двухкомпонентных коацерватах оба полимера являются разными соединениями и несут противоположные заряды: положительные макроионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы.

В этих системах взаимодействие происходит между соединениями мик-рокатион+макроанион. Трехкомпонентные коацерваты образуются при смешении амфиона, макроиона (макрокатиона или макроаниона) и солевых добавок, содержащих микроионы {катионы и анионы).

Разберем на примере коацерватов, состоящих из желатина и гуммиарабика, т. е. на примере двухкомпонентной коацервации, процесс образования микрокапсул с лекарственными веществами методом сложной коацервации.

Приготавливают 10% раствор желатина (рН 8,0). В 11 % растворе гуммиарабика эмульгируют масло или масляный раствор лекарственного вещества. Обе жидкости смешивают мешалкой (температура смеси 50°С во избежание гелеобразования). Добавляют раствор едкого натра до рН смеси 6,5, при котором электрические заряды обоих полимеров становятся противоположными. Смесь разбавляют водой и 10% раствором уксусной кислоты, рН снижают приблизительно до 4,5. При этом значении рН макрокатионы желатина притягиваются к макроанионам гуммиарабика, капли коацервата обволакивают капельки капсулируемого масла и образуют оболочки. Для дубления оболочек микрокапсул добавляют 37% раствор формальдегида. После затвердения оболочек температуру смеси понижают до 10°С, а рН увеличивают до 9,0 для еще большей прочности оболочки. После этого микрокапсулы сушат и подвергают просеву для выделения фракции необходимого размера.

В случае микрокапсулирования водорастворимых лекарственных веществ используют выделение новой фазы в среде органического растворителя, а ,в качестве материала оболочки - эфиры целлюлозы, си-локсанивые полимеры, поливинилхлорид и некоторые другие полимеры.

Разберем в качестве примера микрокапсулирование витаминов С и В. Тонко измельченные препараты диспергируют в растворе пленко-образователя: аскорбиновую кислоту в растворе этилцеллюлозы в ме-тилэтикетоне или ацетилцеллюлозы в ацетоне, тиамина хлорид - в растворе ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона и гексана. При медленном добавлении в эти системы высокомолекулярного осадителя (полисилоксановая жидкость) выделяется новая дисперсная фаза, которая в виде микрокапель локализуется вокруг кристалликов аскорбиновой кислоты, сливаясь затем в сплошную оболочку. Последующие операции обычные: отверждение оболочек микрокапсул, отделение микрокапсул от дисперсионной среды, промывка и сушка.

Химические методы

Получение микрокапсул химическим методом основано на реакции полимеризации и поликонденсации на границе раздела фаз вода - масло. Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55°С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 ч для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат.

Применение микрокапсул

В настоящее время в виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т. д. Помимо того, микрокапсулы могут быть использованы в виде спансул, а также в форме таблеток, суспензий и в ректальных капсулах. В настоящее время исследуется возможность применения микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, имплантационных таблетках. Большой интерес представят пластырные ленты с нанесенным тончайшим слоем микрокапсулированных лекарственных веществ.

Микрокапсули.рование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Иллюстрацией возможностей кап-сулирования является применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Мик-рокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме. Особенно эффективно сочетание обычного (быстровсасывающегося) нитроглицерина совместно с микрокапсу-лированным.

Испытание и хранение капсул

При взбалтывании в течение 15 мин желатиновой капсулы (как вместилища) с 10 мл воды, нагретой до 35-40 °С, жидкость должна быть прозрачной, без постороннего запаха и вкуса. Капсулы с крышечками должны быть упругими, нехрупкими, .прозрачными, не содержать пузырьков воздуха, наплывов и механических загрязнений. Допустимые отклонения в массе содержимого капсулы: при массе до 0,1 г при массе более 0,1 г ±5%.

Капсулы должны распадаться (освобождать лекарственные вещества) не более чем через 15 мин (по методике, указанной при описании таблеток). Если капсулы являются кишечно-растворимыми, они не должны распадаться в течение 2 ч в искусственном желудочном соке и в течение 1 ч в искусственном кишечном соке (методику см. при описании таблеток). Пустые и заполненные капсулы необходимо хранить в сухом помещении при температуре 15-20 °С.

Перед приемом капсулы желатиновые, гелодуратовые и с покрытиями на несколько секунд погружают в холодную воду, после чего проглатывают, запивая несколькими глотками воды. Капсулы принимать значительно удобнее и проще, чем облатки; кроме того, они прочнее.

Пленочные покрытия

В связи с расширением номенклатуры препаратов, разрушающихся в кислой среде, вместо глютоидных капсул (более применимых в аптечном производстве), фармацевтическая промышленность пошла по линии использования кислотоустойчивых пленочных покрытий. Для этой цели твердые желатиновые капсулы обрабатывают 5% раствором ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона со спиртом - 3:1 или добавляют ацетофталат в желатиновую массу. Для получения капсул, устойчивых к влаге, пленки приготавливаются из стеариновой кислоты, поливинилацетата, ацетилированных моноглицеридов.

Желатиновые капсулы с крышечкой (Capsulae gelatinosae operculatae)

Эти капсулы состоят из двух коротких, закрытых с одной стороны и плотно входящих друг в друга полых желатиновых цилиндриков - донышка и крышки (рис. 204). Они могут быть получены как погружением, так и прессованием. В СССР их получают по первому методу, причем процесс производства протекает примерно так же, как и производство мягких капсул. Головки форм имеют цилиндрические очертания. Уровень их погружения в макальную ванну обусловливается номером капсулы. Перевернутые затем рамки помещают на ленту сушильного транспортера, движущегося в токе воздуха, нагретого до 30 °С. Высушенные капсулы очень хрупки и при снятии ломаются, поэтому по той же ленте рамки с отлитыми капсулами поступают в камеру, овлажненную паром (температура 10-20 ⁰С), влажность 75-85%). После овлажпения капсулы легко снимаются с форм. Далее цилиндрики проходят тщательный просмотр и одновременно обрезаются до стандартной длины. Готовые (собранные) капсулы насыпают по 100 шт. в коробки.

Капсулы с крышечками выпускаются 7 емкостей (номеров), из которых первые четыре (наиболее ходовые) имеют следующие размеры (табл. 22)

Таблица 22

Размеры капсул с крышечками (в миллиметрах)

Наполнение капсул

Капсулы с крышечками используют для капсулирования твердых лекарственных веществ и их смесей как в аптечных, так и в заводских условиях.

Вручную в аптеках желатиновые капсулы заполняют следующим образом. Открытым концом донышко погружают в порошок, повторяя это движение до тех пор, пока вся доза порошка с листка бумаги полностью не «набьется» в капсулу. После этого на донышко надевают крышечку, предварительно слегка смочив водой внутренний ее край.

Вместо крайне несовершенного ручного метода предложены приборы для заполнения желатиновых капсул. Один из них, разработанный в ВНИИФ, изображен на рис. 205. Основные детали прибора: корпус 1 с заключенным в нем вибратором, постоянно закрепленная на корпусе нижняя панель 2 с выталкивателямиД, направляющими шты-

рями Б и упорами В для фиксации средней панели 3 (средняя панель имеет центрирующие отверстия Г для капсул и разделительные упоры А), верхняя панель 4 с воронками Е для засыпки порошка. Система панелей держится на пружинах 5. Средних панелей в приборе несколько- с отверстиями различного диаметра для разных номеров капсул.

На описанном приборе капсулы заполняют следующим образом. Устанавливают среднюю панель с наружными отверстиями, в отверстия панели вставляют донышки капсул. Устанавливают верхнюю панель, поворачивают в рабочее положение упор, включая вибратор и, наконец, в каждую воронку всыпают порошок, дозы которого заранее отвешены на бумажные капсулы или непосредственно из ложек - дозаторов ТК-3. По окончании засыпки снимают верхнюю панель, донышки капсул закрывают крышечками, после чего отводят в сторону упоры В, наклоняют прибор и, нажимая средней панелью на выталкиватели Д,выбрасывают готовые капсулы.

Па промышленных фармацевтических предприятиях для наполнения оперкулированньгх капсул используют автоматизированные установки производительностью 30 000 и более капсул в час. Капсулы, закрытые чашечками, подаются на машины автоматически из хранилищ. Автоматы отбраковывают нестандартные капсулы, ориентируют остальные в положении, удобном для наполнения, открывают крышечки, наполняют капсулы порошкообразными или гранулированными лекарственными веществами, закрывают их, приклеивают крышечки к донышку капсулы (подплавленной лентой желатина или раствором поливинилового спирта), отбраковывают пустые (легко отсасываются, как имеющие меньшую массу) и отправляют на фасовку и упаковку. Дозирование осуществляют по объему с помощью поршневых, вакуумных, винтовых или вибрационных дозаторов (точность дозирования ±5%).

Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает в разъемных капсулах гранулированные антибиотики, препараты для лечения стенокардии и др.

Защита и покрытие капсул

Гелодуратовыс, или глютоидные, капсулы (capsulae geloduratae, capsulae glutoi'dales) отличаются от желатиновых тем, что они обработаны спиртовым раствором формалина или парами формальдегида. При этом желатин переходит в глютин и теряет способность растворяться в воде и кислотах, растворяясь в щелочных жидкостях. Такие капсулы проходят желудок без изменения и распадаются в щелочном содержимом кишечника («кишечные» капсулы). Обработка капсул может быть проведет в эксикаторе, на дно которого кладут кусочек ваты, пропитанной официнальным раствором формальдегида .из расчета 1 мл раствора на 1 л объема эксикатора. Капсулы помещают на фарфоровой вкладке на кусочке марли и выдерживают в парах формальдегида 20-22 ч. Известны и другие способы обработки (например, в 4% спиртовом растворе формалина). Необходимо пользоваться свежеприготовленными капсулами, поскольку со временем глютоидные капсулы могут потерять способность растворяться в кишечном соке и, следовательно, будут проходить желудочно-кишечный тракт в неизмененном виде.

Мягкие желатиновые капсулы

Различают три вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие (Capsulae gelatinosae molles), полумягкие (Perlac gelatinosae), полутвердые (Capsulae gelatinosae durae elasticae).

Состав их следующий (в процентах):

Изготовление мягких желатиновых капсул производится тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом.

Технологическая схема производства капсул способом погружения

Производство мягких желатиновых капсул путем погружения форм в желатиновую массу (макание) является давно применяемым и наиболее простым способом. Поскольку по своей сути - это ручной способ, он относительно мало производителен.

На Горьковском химико-фармацевтическом заводе производственный процесс по этому способу складывается из следующих операций (рис. 203): 1) приготовления желатинового раствора; 2) приготовления оболочек капсул открытых с одного конца; 3) наполнения; 4) запайки; 5) контроля капсул; 6) сушки капсул; 7) шлифовки и промывки капсул; 8) регенерации отбракованных капсул.

Приготовление желатинового раствора. Отвешивают (1) вес необходимые ингредиенты по прописи. В закрытый реактор 2, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температуры, якорной и лопастной мешалкой, вводят воду и глицерин. Температуру смеси доводят до 70-75 °С, добавляют рассчитанное количество консервантов (нипагин и нипазол) и растворяют их при включенной мешалке. Доводят температуру раствора до 82-84 °С, добавляют желатин и перемешивают содержимое реактора до полного растворения желатины. При температуре S3-84 °С при постоянном перемешивании выдерживают массу в течение 2 ч.

По окончании варки для отсоса воздуха из массы к реактору присоединяют вакуум-насос 3. Отсос ведут вначале осторожно, периодически включая и выключая вентиль на вакуум-линии во избежание сильного вспенивания массы, а в последние несколько минут кран на вакууме открывают полностью. Операция удаления воздуха из массы длится 15-30 мин, затем вакуум выключают и в реактор пускают воздух. При этом масса оседает на дно реактора. Готовую массу сливают в специальный термостат 4 и оставляют для выстаивания при 45 °С на 24 ч. По истечении этого срока определяют физико-химические свойства массы (5). Затем массу передают .на линию изготовления желатиновых капсул.

Изготовление оболочек капсул. Проверенная по физико-химическим свойствам желатиновая масса из термостата поступает в ванну макания, смонтированную на транспортере-холодильнике 6, где с помощью ограничителя поддерживается постоянный уровень массы. Избыток массы стекает в другой термостат, который после его наполнения меняют местами с первым, и масса из него вновь поступает на макание. Оба термостата и ванна для макания снабжены водяными рубашками с элсктрообогревом, где заданная температура (38-47 °С) поддерживается автоматически с помощью терморегуляторов.

Желатиновые оболочки изготовляются с помощью макальных рамок-форм. Формы представляют собой дюралюминиевые колышки овальной формы (высотой 21 мм, диаметром 10 мм)¹, укрепленные на рамке в количестве 28 шт. на расстоянии 50 мм друг от друга.

Перед маканием рамку с формами помещают в холодильник и выдерживают 5-6 мин при температуре 3-8°С. Охлажденную рамку, предварительно смазанную тонким слоем персикового масла, плавно опускают в макальную ванну, заполненную нагретой массой, затем плавно вынимают, дают стечь избытку массы и, перевернув колышками вверх, вновь ставят в холодильник для желатинизации на 10- 15 мин (при этом рамки двигаются по транспортеру).

Общая высота оболочки с шейкой должна быть не больше 26- 28 мм. Она определяется ограничителями, установленными в ванне. Во время желатинизации оболочка теряет 1,5-2,3% воды, становится упругой и эластичной. От температуры, при которой происходит макание, вязкости рабочей массы, температуры охлаждения и желатинизации зависят толщина и масса оболочки. Масса оболочки должна быть в пределах 0,85-0,90 г, толщина сырой оболочки-0,5-0,6 мм. Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают оболочки вручную (7) и устанавливают их на алюминиевую доску, имеющую 12 гнезд. Во время снятия и установки отбраковывают оболочки с натеками, воздушными пузырьками, а также рваные. Бракованные капсулы идут в специальную центрифугу 16 для дальнейшей регенерации. Установленные на доску оболочки поступают на заполнение [9).

Наполнение капсул. С этой целью применяется электронный дозатор, предложенный В. Раковым (Горьковский фармацевтический завод). Дозатор предназначен для розлива жидкостей различной вязкости, приготовляемых в чаше 8.

Дозатор представляет собой поршневой насос с регулятором объема рабочего цилиндра и электронным регулятором паузы. В качестве основного рабочего узла дозатора использован медицинский шприц емкостью 20 см³, который снабжен системой клапанов (всасывающий и нагнетающий) и системой регулировки отсечки.

При всасывающем ходе поршня дозатора жидкость из распределительного бачка 8а по резиновой трубке в необходимом количестве через входной клапан попадает в шприц. При обратном ходе (поступательном) она выталкивается в резиновую трубку через выходной клапан. Резиновая трубка заканчивается пинеткой, которую фасовщица и вводит в пустые оболочки. После наполнения желатиновые капсулы тотчас поступают на запайку (производительность заполнения желатиновых капсул с помощью дозатора 5000 шт. в час).

Запайка капсул. Зту операцию производят непосредственно на установочной доске 13 с помощью электропаяльника. Нагретый до 55- 65 °С паяльник вручную вращают по кругу отверстия шейки капсулы, что приводит к местному расплавлению желатиновой массы в момент соприкосновения с паяльником. Подплавленная масса герметически закрывает шейку капсулы в виде жидкой округлой шейки. Количество пайки зависит от температуры паяльника, вязкости желатиновой массы, температуры желатинизации оболочек. При дальнейшей обработке капсул запайка оказывает влияние на их качество, поэтому операцию необходимо выполнять тщательно, не допускать при запайке воздушных пузырей, острых краев, неровностей, шероховатостей и т. д.

Контроль капсул. Браковку капсул производят следующим образом. Визуально проверяют качество запайки, определяют прочность, наполнение (недолив, перелив). Бракуют капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами), имеющие стенки различной толщины, механические загрязнения, воздушные пузыри внутри. Дефектные капсулы собирают в специальные емкости, взвешивают и пускают на регенерацию {16). Качественные капсулы укладывают одним слоем на решетки, выстланные пергаментом, и передают на сушку.

Сушка капсул. Сушку производят в шкафу 10 с принудительной циркуляцией воздуха при температуре 23-26 °С в течение 20 ч (влажность воздуха не более 65%). С целью обеспечения равномерной сушки капсулы необходимо время от времени перемешивать. Высушенная оболочка имеет от 10 до 12% влаги. Капсула принимает определенную (овальную) форму, твердеет; при этом нарастает прочность желатиновой оболочки. Высушенные капсулы подвергаются браковке и шлифовке. Повторно бракуют капсулы неправильной формы с неровностями, загрязнениями, течами. Дефектные капсулы собирают в специальные емкости, взвешивают и отправляют на регенерацию (16).

Шлифовка капсул. Операцию осуществляют с целью получения гладкой и ровной поверхности капсул и придания им соответствующего внешнего вида. Для этого высушенные капсулы высыпают из решеток в гранулятор 11 и перемешивают. Капсулы трутся друг о друга, поверхности у них становятся гладкими. По окончании шлифовки капсулы ссыпают в специальные емкости и передают на промывку.

Промывка капсул. Промывку производят с целью удаления масел и различных механических загрязнений с поверхности капсул. Для этого капсулы помещают в емкость 12, заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5-10 мин. Затем капсулы выгружают в сетку, дают стечь растворителю, пересыпают на сетку, выстланную пергаментом, и сушат в шкафу 10. Эта вторая сушка преследует цель удаления растворителя и дальнейшего удаления влаги из оболочек капсул в течение 4 ч с .принудительной .циркуляцией воздуха при температуре 23-26 °С и относительной влажности воздуха не больше 65%. После этого снова производят визуальный осмотр капсул: брак направляют на регенерацию {16), остальные капсулы-на ополаскивание. Капсулы ополаскивают с целью стерилизации их в емкости 14, Для этого туда заливают трихлорэтилен или изопропиловый спирт и 2-3 мин перемешивают. Затем чистые капсулы высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом, и сушат в шкафу 10. Третья сушка предусматривает удаление растворителя и окончательное доведение процента влажности оболочек до 8-'10% в течение l'/г ч при температуре 20-22°С и относительной влажности воздуха не больше 65%. Высушенные капсулы фасуются в баночки по 14 шт.

Регенерация отбракованных капсул. Дефектные капсулы, выявленные в разных стадиях технологического процесса, разрезают и отделяют раствор препарата от оболочек центрифугированием 16. Полученный раствор препарата идет на анализ, а после фильтрования вновь возвращается в производство для наполнения капсул 9.

Оболочки, освобожденные от препарата, тщательно промывают три-хлорэтиленом в емкости 17, загружают в реактор 18, предназначенный для регенерации массы, и доливают воду из расчета, что содержание ее в массе должно достигать 67% Содержание влаги в оболочке после промывания ее трихлорэтиленом 15-18%.

Смесь в реакторе плавят, перемешивают до получения однородной массы и подвергают вакуумированию с помощью насоса 3. По окончании вакуумирования проверяют физико-химические свойства массы 5 и используют ее для приготовления желатиновых оболочек. Регенерированную массу обычно пускают в производство капсул отдельно, не смешивая с основной.

Технологическая схема производства капсул способом прессования

На Горьковском химико-фармацевтическом заводе также функционирует полностью автоматизированная линия (фирмы «Leiner», Англия), позволяющая получать все виды мягких желатиновых капсул путем прессования. Технологический процесс производства капсул на этой линии складывается из следующих операций: 1) приготовления желатиновой массы; 2) приготовления лекарств для наполнения (масла, масляные растворы, суспензии и др.); 3) изготовления желатиновых капсул (отливки, заполнение, прессование); 4) промывки и сушки капсул; 5) контроля и фасовки капсул; 6) регенерации отходов.

Желатиновые капсулы, получаемые прессованием, легко узнать по шву, проходящему по всему параметру капсулы. На Лайнеровской автоматической линии возможно также заполнение капсул порошковидными веществами. В этом случае изменяется конструкция дозатора и валиков - пресс-форм.

Технологическая схема производства капсул капельным способом

Этот метод основан на явлении образования сферической желатиновой капли с одновременным заключением в нее жидкого лекарственного вещества. Для этого из концентрической трубчатой форсунки искусственно выдавливаются два концентрических потока: наружный - нагретый раствор желатина, внутренний - жидкое лекарственное вещество. Двухфазный поток, претерпевая круговую пульсацию, поступает в охлаждающее масло. При этом происходит образование шариков, благодаря естественному поверхностному натяжению желатина. Масса капсул, зависящая от ритма пульсации потока, варьирует от 0,75 г до массы микрокапсул (см. ниже). Производительность автоматов 7000- 28 000 капсул .в час. Капельный метод обеспечивает высокую точность дозирования лекарственного вещества, гигиеничность производства и экономичный расход желатина.

Капельный метод оказался очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е и К. Капсулы, получаемые таким методом, легко узнать по отсутствию на них шва.

Номенклатура капсулированных лекарств

В мягких капсулах того или иного вида отечественная промышленность выпускает ряд лекарств, в том числе:

Касторовое масло. По 1,5 г в каждой капсуле, 8 капсул в коробке (на один прием).

Экстракт мужского папоротника. По 0,5 г в каждой капсуле, 10 капсул в коробке.

Олиметин (Olimentinum). Комплексный препарат, содержащий масляный раствор смеси эфирных масел и серы, масла мятного 0,017 г, масла терпентинного 0,0341 г, масла аирного 0,0250 г, масла оливкового 0,9205 г, серы очищенной 0,0034 г. Состав препарата дан из расчета на 1 г. В капсулах по 0,5 г. Препарат применяется при лечении и про* филактике желчнокаменной болезни.

Действие препарата основано на спазмолитическом, желчегонном и некотором мочегонном и противовоспалительном эффекте эфирных масел, что может способствовать отхождению мелких камней.

Желатиновые капсулы (Capsulae Gelatinosae)

Впервые желатиновые капсулы были предложены в 30-х годах прошлого столетия во Франции. С тех пор они получили вначале распространение в аптечной практике, а затем - в промышленном производстве «капсулированных» лекарств.

В желатиновых капсулах можно отпускать индивидуальные лекарственные препараты, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как это имеет место в производстве таблеток. По этой причине они оказались особенно пригодными для отпуска антибиотиков. Желатиновые капсулы удобны для отпуска красящих и пачкающих веществ.

Оболочка их желатины предохраняет лекарство от воздействия воздуха, света, влаги, пыли, механических внешних воздействий, колебаний температуры.

Капсулы могут быть окрашены в разные цвета, быть прозрачными и непрозрачными.

Желатиновые капсулы весьма перспективны в педиатрии, так как позволяют скрыть горький вкус лекарства, его неприятный запах и т. д. Желатиновые капсулы легко растворимы, проницаемы для пищеварительных соков, и фармакологическое действие лекарственного вещества проявляется быстро (в среднем через 4-5 мин).

При автоматическом способе заполнения капсул обеспечивается высокая точность дозирования помещаемых в них лекарственных веществ.

Путем введения в состав желатиновых стенок вспомогательных веществ, их дубления или покрытия специальными пленками удается получать капсулы с различной скоростью высвобождения и локализацией действия лекарственного вещества.

Помимо приема внутрь, ряд лекарственных средств - порошков, эмульсий, суспензий, растворов - назначается в капсулах для ректального и вагинального введения. В желатиновых капсулах могут отпускаться все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин.

Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул - прекрасная среда для размножения микроорганизмов - предотвращается добавлением в массу консервантов: нипагина (0,4%), нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1-0,2%), р-нафтола (0,06%) и др.

Выпускаемые в настоящее время желатиновые капсулы подразделяются на следующие типы: 1) мягкие (наполненные) желатиновые капсулы; 2) твердые желатиновые капсулы с крышечками (вместилища); 3) желатиновые ректальные и вагинальные капсулы (рассматриваются в главе «Суппозитории»).

Консистенция капсул зависит от соотношения трех основных компонентов студня: желатина, глицерина и воды. Глицерин может частично заменяться другими пластификаторами - сорбитом, сахарным сиропом, раствором гуммиарабика.

Размещено на Allbest.ru