Производство суспензий и эмульсий в промышленных условиях

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Эмульсионные и суспензионные лекарственные формы являются перспективными для применения в медицинской практике. В их состав можно вводить гидрофильные и лиофильные вещества, совмещать несмешивающиеся жидкости, маскировать неприятный вкус, регулировать биодоступность лекарственных веществ и устранять их раздражающее действие на кожу и слизистые.

Суспензиями (взвесями) называются микрогетерогенные системы, в которых дисперсная фаза твердая, а дисперсионная среда - жидкая. Размер твердых частиц в суспензиях может варьировать в весьма широких пределах: в тонких суспензиях - в пределах 0,1-1 мкм, в более грубодисперсных суспензиях - более 1 мкм.

Эмульсиями называются микрогетерогенные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда образована жидкостями, взаимно нерастворимыми или весьма мало растворимыми друг в друге. Эмульсии являются грубодисперсными системами. Размер частиц (капелек) в них обычно колеблется в пределах от 1 до 50 мкм.

Цель курсовой работы:

- изучение технологического процесса производства суспензий и эмульсий для наилучшего усвоения материала.

Задачи курсовой работы:

- ознакомиться с общей характеристикой и видами эмульсий и суспензий;

- изучить технологическую и аппаратурную схему производства эмульсий и суспензий.

1. Эмульсии

1.1 Общая характеристика

Эмульсия -- однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонкодиспергированных жидкостей, предназначенная для:

- внутреннего,

- наружного,

- парентерального применения.

Эмульсиями называются микрогетерогенные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда образована жидкостями, взаимно нерастворимыми или весьма мало растворимыми друг в друге. Эмульсии являются грубодисперсными системами. Размер частиц (капелек) в них обычно колеблется в пределах от 1 до 50 мкм.

Однако могут быть приготовлены и высокодисперсные эмульсин. Наибольшее практическое значение имеют эмульсии, в которых одна фаза является водой, а другая - маслом. Понятие «масло» условное, ибо эта фаза может быть образована как истинными жидкими жирами или минеральными маслами, так и другими неполярными жидкостями, в химическом отношении ничего общего не имеющими ни с жирами, ни с минеральными маслами (бензол и т.п.). Различают два основных типа эмульсий:

- 1-го рода - масло в воде (м/в) (прямые);

- 2-го рода - вода в масле (в/м) (обратные)

Тип эмульсии определяют следующими методами:

- парафиновой пластинки;

- разбавления;

- окраски.

Метод парафиновой пластинки.

При нанесении испытуемой капли на стеклянную пластинку, покрытую слоем парафина, капля растекается, если дисперсионной средой служит масло (эмульсия В/М), и не растекается, если таковой является вода (эмульсия М/В).

Метод разбавления. Эмульсии типа М/В сохраняют устойчивость при разбавлении их водой и становятся негомогенными при добавлении масла; эмульсии обратного типа сохраняют устойчивость при добавлении масла, но становятся негомогенными при добавлении воды. Каплю испытуемой эмульсии помещают на предметное стекло рядом с каплей воды. Слияние капель произойдет лишь при условии, если эмульсия- масло в воде. В другом опыте рядом с каплей эмульсии наносят каплю масла: капли сольются, если испытуемая эмульсия - вода в масле.

Метод окраски. Дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой либо в воде, либо в масле. На каплю испытуемой эмульсин наносят крупинку краски, растворимой в воде, например крупинку метиленовогосинего, и наблюдают под микроскопом. В случае эмульсии масло в воде дисперсионная среда окрасится в голубой цвет и будут видны неокрашенные «глазки» - капли масла. В случае эмульсии обратного типа крупинки метиленового синего останутся лежать на поверхности капли, так как краска не сможет проникнуть в капельки воды, а в масле она нерастворима.

1.2 Преимущества и недостатки эмульсий

Преимуществами эмульсий перед другими лекарственными формами являются:

- удобство применения лекарственной формы для пациентов (детей), которые не могут глотать таблетки или капсулы;

- коррекция вкуса лекарств;

- относительная стабильность лекарственных средств по сравнению с растворами. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм с жирорастворимыми веществами. Кроме того, в данном случае достигается некоторое пролонгирование действия в сравнении с растворами.

Недостатками эмульсии являются:

- физическая неустойчивость (агрегативная и конденсационная), поэтому пациент должен перед применением сильно перемешивать эмульсии для восстановления однородного состояния;

- микробиологическая неустойчивость и, следовательно, неудовлетворительно малый срок годности - 3 суток (приказ M3 РФ № 214).

При разработке составов и технологии эмульсий необходимо учитывать общие свойства ингредиентов, способ получения, реологические, электрические и диэлектрические свойства, а также стабильность при хранении.

Проблема физической стабильности является центральной в технологии эмульсий. Различается несколько видов неустойчивости эмульсий.

Термодинамическая неустойчивость -- свойственна эмульсиям как дисперсным системам со значительной поверхностью раздела фаз, обладающей избытком свободной энергии. При этом выделяются отдельные фазы эмульсии. При слиянии отдельных капель дисперсной фазы в агрегаты наблюдается флокуляция, соединение всех укрупненных капель в одну большую является коалесценцией.

Кинетическая неустойчивость может проявляться в виде осаждения частиц дисперсной фазы (седиментация) или их всплывание (кремаж) под влиянием силы тяжести согласно закону Стокса.

Третий вид нестабильности -- обращение (инверсия) фаз, т.е. изменение состояния эмульсии от м/в и в/м, или наоборот. Надо отметить, что несмотря на быстрое развитие техники эмульгирования, теория эмульгирования и суспендирования до сих пор явно отстает от практики и приготовление эмульсий остается эмпирической областью. Основы знаний об эмульсиях относятся чаще к идеализированным моделям или к простым системам (например, бензол--вода). В промышленном производстве в основном готовятся эмульсии, имеющие сложный состав.

1.3 Эмульгаторы

С целью повышения агрегативной устойчивости в суспензии и эмульсии вводят стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители, которые:

- понижают межфазное поверхностное натяжение на границе раздела двух фаз,

- образуют прочные защитные оболочки на поверхности частиц,

- повышают вязкость дисперсионной среды.

Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости.

Введение поверхностно-активных веществ позволяет ускорить резорбцию лекарств, они выполняют роль пластификаторов, улучшая структурно-механические свойства дисперсных систем. При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий рекомендуется учитывать:

- механизм их стабилизации,

- токсичность,

- величину рН,

- химическую совместимость с лекарственными веществами.

Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в широком диапазоне концентраций от 0,1 до 25% . По способности стабилизировать эмульсии их подразделяют на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса:

- вещества с дифильным строением молекул,

- высокомолекулярные соединения,

- неорганические вещества.

По способу получения они могут быть:

- синтетические,

- полусинтетические,

- природные.

Последние подразделяются на эмульгаторы:

- животного происхождения;

- растительного происхождения.

К высокомолекулярным эмульгаторам относятся желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды. На поверхности раздела фаз они образуют трехфазную сетку с определенными параметрами. Стабилизация в данном случае происходит за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды.

Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ, которые по способности к ионизации в воде подразделяют на 4 класса:

- анионные,

- катионные,

- неионогенные,

- амфолитные.

Из первой группы наиболее часто используют мыла и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных кислот (натрия лаурилсульфат).

Из второй группы рекомендованы соли четвертичных аммониевых и пиридиновых соединений, которые обладают еще и бактерицидным действием (бензалконий хлорид, этоний, цетилпиридиний хлорид и др.).

Их рекомендуют включать в состав эмульсий также в качестве консервантов и антисептиков.

Из третьей группы наибольшее применение нашли ПАВ, относящиеся к высшим эфирным спиртам и кислотам -- это сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот и спенов, жиросахара, твин-80, препарат ОС-20, пентол, эмульгаторы Т-2, спирты синтетические жирные первичные фракции С16--С21).

Для четвертой группы ПАВ характерно содержание в молекуле нескольких полярных групп; в воде они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Обычно эти ПАВ содержат одновременно аминогруппу с сульфоэфирнойкарбоксильной или сульфонатной группами (бетаин, лецитин).

В последние годы большое распространение получило применение неионогенных ПАВ. Они не оказывают раздражающего действия, повышают резорбцию лекарственных препаратов, устойчивы к воздействию кислот, щелочей и солей, хорошо смешиваются с органическими растворителями и совместимы с большинством лекарственных веществ.

Выбор вида и концентрации ПАВ является одним из главных вопросов технологии эмульсий. Для более точного выбора эмульгатора была предложена величина ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) ПАВ, которая служит критерием их оценки и классификации. Эта величина основана на количественном соотношении в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной частей. Она прямо пропорциональна весовому содержанию гидрофильной части молекулы ПАВ и уменьшается с увеличением ее липофильности. Эти значения располагаются в пределах от 1 до 40:

Значение ГЛБ можно вычислить по формуле:



где Е -- % массовое содержание гидрофильной части; у-- поверхностное натяжение (н/м).

Исходя из значений ГЛБ установлено, что для каждой масляной фазы, диспергированной в воде, имеется некоторое оптимальное значение, которое позволяет получать эмульсию наиболее стабильной. Это значение было названо оптимальным, или критическим значением ГЛБ масла.

Критическое значение ГЛБ оказывает влияние на свойства эмульсий. При значениях ГЛБ ниже критического, эмульсионные системы обладают сильно выраженной тиксотропией, с повышенным пределом текучести. Эмульсии, полученные при критическом ГЛБ, как правило, жидкие и по своему типу течения приближаются к ньютоновским жидкостям. Предел текучести вниз не выше 7 дн/см2, вязкость -- около 10 спз (при 25 °С). При значениях ГЛБ выше критических эмульсии обладают пластической вязкостью, предел текучести и тиксотропные свойства их могут быть низкими. Свойства эмульсий и суспензий зависят и от способа приготовления. Быстрое перемешивание, или гомогенизация, позволяет уменьшить величину частиц дисперсной фазы.

Важным фактором является и температура эмульгирования, с повышением которой понижается межфазное натяжение, увеличивается растворимость ПАВ, изменяется энергетический фактор.

Для повышения химической стабилизации эмульсий и суспензий их рекомендуется хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат и др.

Природа и полярность масляной фазы также влияют на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, содержащие длинноцепочечные алканы, более устойчивы; эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными.

Соотношения между маслом, водой и ПАВ влияет на тип эмульсий, реологические свойства и стабильность.

В технологии выделяют так называемые микроэмульсии, образуемые при определенных соотношениях между ингредиентами. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла и воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизированные ПАВ, при этом диаметр капель составляет от 10 до 200 нм. В отличие от обычных эмульсий, они являются термодинамически стабильными системами и могут храниться годами, не расслаиваясь.

Для повышения стабильности эмульсий м/в рекомендуется способ приготовления, основанный на инверсии фаз. Оба эмульгатора сплавляют с масляной фазой при температуре 70--75 °С, добавляют часть горячей воды и эмульгируют (образуется эмульсия в/м). Затем приливают остальную воду, при этом происходит инверсия фаз.

Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при 70--75 °С с последующим введением масляной фазы (при 60 °С) и охлаждением смеси до комнатной температуры.

2. Суспензии

2.1 Общая характеристика

Суспензионные лекарственные формы в дисперсологической классификации лекарственных форм относят к свободнодисперсным системам с жидкой дисперсионной средой. В коллоидной химии понятие дисперсности включает широкую область размеров частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным глазом, т.е. от 10-7 до 10-2 см. Системы с размерами частиц менее 10-7 см не относятся к коллоидным системам и образуют истинные растворы. Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 10-7 до 10-4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае,высокодисперсные системы называют золями (от лат.S olutio -- раствор). Грубодисперсные системы носят название суспензий и эмульсий, в зависимостиот характера дисперсной фазы -- размер их частиц более 1 мкм. Суспензии представляют собой микрогетерогенные дисперсные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела фаз в таких системах видна невооруженным глазом. Размеры частиц в суспензиях не превышают 100 мкм. В фармацевтических суспензиях размер частиц колеблется в пределах 30-50 мкм. В ГФ XI представлены общие статьи, описывающие суспензии (Suspensiones).

С точки зрения биофармации, суспензии как лекарственная форма, имеют преимущества по сравнению с другими лекарственными формами, вследствие реализации ряда фармацевтических факторов, таких как: физическое состояние лекарственного вещества, вспомогательные вещества и другие. Физическое состояние лекарственного вещества, в частности, степень его измельчения и вспомогательные вещества влияют на скорость растворения, биодоступность, метаболизм лекарственных веществ. В лекарственных веществах в форме суспензий лекарственные вещества находятся в сильно измельченном виде и в присутствии ряда в спомогательных веществ, что дает суспензиям ряд преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами (порошками и таблетками). Введение нерастворимых веществ в мелкодисперсном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект. Например, сульфадиметоксинмикронизированный (3-12 мкм), вводимый животным в виде 2% водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающем требованиям нормативно-технической документации. Его максимальная концентрация через 1- 2 ч составляла 18,5-21,9 мг/л, в то время как в контрольной группе максимальный уровень сульфадиметоксина в крови достигался через 4 ч и составлял 5 мг/л. Лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. В качестве примера можно привести такой лекарственный препарат, как суспензия цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический эффект в течение 24-36 ч по сравнению с растворами инсулина, действие которых заметно только в течение не более 6 ч. В некоторых случаях при назначении лекарственных веществ в форме суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества.

2.2 Устойчивость суспензионных препаратов при хранении.

Суспензии, как и другие гетерогенные системы, характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью. Кинетическая (седиментационная) устойчивость -- это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными растворами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации, т.е. опускаются на дно или всплывают, в зависимости от относительной плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды. Кинетическая устойчивость в дисперсных системах характеризуется законом Стокса.

Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы имеют сферическую форму. В суспензиях, где частицы не имеют сферической формы и процесс седиментации более сложен, закон Стокса описывает процессе диментации лишь в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату радиуса частиц, разности плотностей фазы и среды, а также обратно пропорциональна вязкости среды. Следовательно, для уменьшения скорости седиментации, т.е. для повышения седиментационной устойчивости суспензии можно использовать следующиеметоды: 1. Выбор дисперсионной среды с плотностью, равной или близкой к плотности лекарственного вещества; 2. Уменьшение размеров частиц за счет более тонкого измельчения лекарственного вещества; 3. Выбор дисперсионной среды с высокой вязкостью.

В условиях заводского производства выбор дисперсионной среды, близкой по плотности к плотности лекарственного вещества, выбор среды с высокой вязкостью зачастую невозможен, так как состав лекарственного препарата строго регламентирован соответствующими нормативными документами (Государственная Фармакопея, фарм. статьи, временные фарм. статьи, технические условия). Обычно для повышения седиментационной устойчивости суспензий используется второй метод -- уменьшение размеров частиц лекарственного вещества за счет более тонкого его измельчения.

Малый размер частиц лекарственного вещества обусловливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии. Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (2-ойзакон термодинамики). Из следствия этого закона, свободная поверхностная энергия частицы стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации (слипания, объединения) частиц.

Агрегативная (конденсационная) устойчивость -- это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационная устойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхности электрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.). Препятствуют агрегации также наличие на частицах оболочки из ВМС, ПАВ, сольватной оболочки. При большом запасе поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (осаждения дисперсной фазы в виде конгломератов -- флокул), при котором вследствие уменьшения агрегативной устойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Восстановить дисперсную систему в таком случае удается путем взбалтывания. Флокулы по своей физико-химической структуре могут быть аморфные (плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые) и кристаллические. В последнем случае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается. Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимо обеспечить наличие на поверхности частиц лекарственного вещества электрических зарядов, что достигается добавлением в суспензию вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ при получении суспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные вещества (ВМС), поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного вещества и, вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия полярной и неполярной частей в молекуле) и наличия диполей (положительного и отрицательного заряда) в молекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на границе раздела фаз таким образом, что своей полярной (или заряженной) частью они обращены к полярной фазе, а неполярной частью -- к неполярной, образуя, таким образом, на границе раздела фаз мономолекулярный слой. Вокруг этого слоя ориентируются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом снижаются силы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к повышению агрегативной устойчивости суспензии. Для повышения устойчивости при хранении изготавливаемых в условиях заводского производства суспензий, таким образом, можно использовать два способа: максимальное измельчение лекарственного вещества и введение специально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов).

3. Способы приготовления суспензий и эмульсий в заводских условиях

При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмульсий находят применение следующие способы:

- смешение,

- размалывание в жидкой среде,

- раздробление с помощью ультразвука.

Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристаллические взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др.

3.1 Смешение фаз

Простым смешением фаз могут быть получены лишь легко образующиеся эмульсии. Они, как правило, грубо- и полидисперсны и для повышения устойчивости нуждаются в дополнительной гомогенизации.

Для этих целей используют различные мешалки общего типа -- лопастные, планетарные, пропеллерные и другие.

Лопастные мешалки используются для перемешивания жидкостей с небольшой плотностью. Лопастная мешалка состоит из двух плоских лопастей, укрепленных на валу перпендикулярно к нему. Вал вращается электродвигателем с помощью зубчатой или червячной передачи и совершает от 20 до 120 об/мин. В зависимости от высоты слоя перемешиваемой жидкости на валу устанавливают соответствующее количество рядов таких лопастей. Диаметр лопастей составляет 0,5-0,6 диаметра аппарата, а ширина лопастей - 0,12-0,22 их диаметра.



Рис. 1. Аппарат с лопастной мешалкой: 1 - привод; 2 - корпус; 3 - вал; 4 - лопасть; 5 -- подпятник

Эффективность перемешивания увеличивается с интенсивностью числа оборотов и образованием вихревых потоков в жидкости, что приводит к углублению воронки на поверхности размешиваемой массы, последнее уменьшает рациональное использование всего объема аппарата. Вследствие этого вынуждены находить оптимальное число оборотов мешалки для каждого варианта опытным путем.

Чтобы создать вихревые потоки, в жидкости устанавливают отражательные перегородки (рис. 2).

Рис. 2. Перемешивание жидкости в сосуде с перегородками: 1 - отражательная перегородка

Для перемешивания суспензий с твердыми частицами используют мешалки с наклонными к плоскости вращения лопастями (рис.3), что способствует усилению вертикальных токов жидкости и поднятию частицы со дна аппарата.

Рис. 3. Различный наклон лопастей.

Стандартные лопастные мешалки имеют диаметр лопасти: 400, 500, 550,700, 850, 950, 1000 и 1400 мм.

Эффективное перемешивание суспензий и вязких сред во всем объеме аппарата достигается использованием рамной мешалки (рис. 4), состоящей из вертикальных, горизонтальных и наклонных лопастей.

Рис. 4. Аппарат с рамной мешалкой

Планетарные мешалки применяются для перемешивания крайне густых жидкостей вязкостью до 20 кгс * с/м2.

В фармацевтическом производстве планетарные мешалки применяют при получении мазей, суспензий, эмульсий, которые легко образуются из их компонентов. В производстве каучукового пластыря планетарной мешалкой перемешивают пасту антистарителя, цинковую основу и резиновый клей до однородного распределения компонентов в течение 6 ч. Планетарная мешалка (рис. 5) состоит из емкости 1, в которую помещена мешалка, имеющая центральный вал 2 и два боковых вала 3 с насаженными на них лопастями 4. Центральный вал жестко соединен с центральным зубчатым колесом 5, приводимым в движение через редуктор 6. В зацепление с центральным зубчатым колесом входят два малых зубчатых колеса 7, жестко соединенных со своими валами. При вращении центральной мешалки приходят во вращение вокруг своей оси и вокруг оси центрального вала боковые мешалки. Лопасти боковых мешалок находятся в других плоскостях в отличие от центральной мешалки.

Рис. 5. Схема планетарной мешалки: 1 - емкость; 2 - центральный вал; 3 - боковые валы; 4 - лопасти; 5 - центральное зубчатое колес; 6 - редуктор; 7 -- малые зубчатые колеса

Планетарная мешалка другой конструкции (рис. 6) имеет вал 1, проходящий через неподвижное зубчатое колесо 2. На валу 1 укреплено водило 3, ведущее вал 4. На валу 4 закреплены зубчатое колесо 5, входящее в зацепление с неподвижным зубчатым колесом 2, и лопасти мешалки 6.



Рис. 6. Схема планетарной мешалки: 1 -- вал; 2 -- неподвижное зубчатое колесо; 3 - водило; 4 - вал; 5 - подвижное зубчатое колесо; 6 - лопасти

При вращении вала 1 водило 3 увлекает за собой вал 4 и зубчатое колесо 5, которое катится по колесу 2, заставляя при этом вращаться вокруг своей оси вал 4 и насаженные на нем лопасти 6. Лопасти совершают сложное движение, вращаясь вокруг оси вала 4 и вместе с ней - вокруг вала 1. Каждая точка лопасти описывает при этом сложную кривую, форма которой зависит от положения точек на лопасти и непрерывно меняется. Меняются направление и величина скоростей. Благодаря непрерывному, изменению скорости и направления движения частичек перемешиваемых материалов происходит эффективное и равномерное распределение их во всем объеме.

Для механического диспергирования применяют пропеллерные и турбинные мешалки закрытого и открытого типов (рис. 7, 8). Пропеллерные мешалки создают круговое и осевое движение жидкости со скоростью 150-- 1000 об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления пузырьков воздуха, которые понижают устойчивость системы.



Рис. 7. Пропеллерные мешалки

Рис. 8. Пропеллерные мешалки с диффузором: а -- эксцентричное расположение вала мешалки по оси аппарата; б -- вал мешалки по оси аппарата; 1 -- диффузор

Тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных установок (рис. 11). В турбинном распылителе дисперсная фаза подается по трубе 2 снизу, а дисперсионная среда 3 сверху. При вращении турбины 1 обе фазы перемешиваются, с большой скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 и образуют эмульсию.

Мешалки открытого типа представляют собой турбинки (рис. 9а, б) с прямыми, наклонными под разными углами или криволинейными лопастями.

Мешалки закрытого типа -- это турбинки, установленные внутри неподвижного кольца с лопастями, изогнутыми под углом 45--90° (рис. 9 в). Жидкость входит в мешалку в основании турбинки, где расположены круглые отверстия, и под действием центробежной силы выбрасывается из нее через прорези между лопастями кольца, интенсивно перемешиваясь во всем объеме реактора. Скорость вращения турбинки 1000--7000 об/мин.



Рис. 9. Устройство турбинных мешалок, а, б -- открытого; в -- закрытого типа

Рис. 10. Турбинные мешалки закрытого типа: 1 - турбинка; 2 - направляющий аппарат (статор)

Рис. 11. Схема турбинного распылителя для получения эмульсий

Кроме мешалок общего типа, в некоторых случаях применяются различные конструкции специальных мешалок, например дисковые, барабанные.

Дисковые мешалки представляют собой конструкцию из двух дисков, укрепленных на небольшом расстоянии друг от друга на вертикальном валу и вращающихся с большой скоростью в направляющих цилиндрах (рис.12). Каждый из дисков снабжен отверстиями специальной формы и представляет собой сплошной плоский или сужающийся к периферии диск, диаметр которого составляет 1/0,1--0,15 от диаметра аппарата. Для того чтобы устранить вращение жидкости, на крышке сосуда, в котором ведут перемешивание, укреплены три вертикальные перегородки. При вращении дисков слои жидкости, находящиеся под нижним диском, поднимаются с большой скоростью по оси нижнего направляющего цилиндра, а слои жидкости, находящиеся выше верхнего диска, опускаются вниз по оси верхнего направляющего цилиндра. Столкновение потоков вызывает завихрения во всем объеме жидкости, что соответствует интенсивному перемешиванию. Окружная скорость очень велика -- 5--35 м/сек. Эти мешалки применяются для перемешивания частиц твердых материалов с вязкими жидкостями, или жидкостей с разным удельным весом.

Рис. 12. Дисковая мешалка

Барабанная мешалка (рис. 13) представляет собой барабан типа беличьего колеса. Такие мешалки создают интенсивное перемешивание жидкостей при соблюдении следующих соотношений -- диаметра барабана к диаметру сосуда от 1:4 до 1:6, диаметра барабана к высоте -- 2:3. Для приготовления эмульсий и суспензий высоту заполнения сосуда принимают десятикратной диаметру барабана.

Следует подчеркнуть, что эти мешалки применяются для приготовления эмульсий и суспензий с твердыми частицами, имеющими большой удельный вес. Барабанный смеситель является аппаратом периодического действия. Он прост по устройству, но требует значительного времени для смешивания, что является его недостатком.

Рис. 13. Барабанная мешалка

Вибрационные мешалки имеют вал с закрепленными на нем одним или несколькими перфорированными дисками (рис. 14). Диски совершают возвратно-поступательное движение, при котором достигается интенсивное перемешивание содержимого аппарата. Энергия, потребляемая мешалками этого типа, невелика, поэтому они используются для перемешивания жидких смесей и суспензий преимущественно в аппаратах, работающих под давлением. При использовании вибрационных мешалок время, необходимое для растворения, гомогенизации и диспергирования, значительно сокращается, поверхность жидкости остается спокойной, воронки не образуется. Вибрационные мешалки изготовляются диаметром до 300 мм и применяются в аппаратах емкостью не более 3 м3.

Рис. 14. Устройство дисков вибрационных мешалок

Размалывание в жидкой среде.

Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих твердые вещества, применяются роторно-пульсационные аппараты и коллоидные мельницы различных конструкций.

При получении дисперсных систем РПА могут быть погружены в реактор с обрабатываемой средой или вне реактора.

В промышленной технологии суспензионных и эмульсионных препаратов широкое распространение нашли РПА. При получении дисперсных систем РПА могут быть непосредственно погруженными в реактор с перемешиваемой средой, иногда в дополнение к имеющейся в нем мешалке. РПА погружного типа имеют ротор и статор с концентрически расположенными на них зубцами или цилиндрами с отверстиями и по форме напоминают мешалки (рис. 16). РПА проточного типа устанавливается вне реактора (рис. 15). Ротор и статор его заключены в корпус, имеющий входной и выходной патрубки. Обрабатываемая смесь поступает по осевому патрубку внутрь аппарата и под действием центробежной силы выбрасывается через выходной патрубок. Движение жидкости в аппарате осуществляется от центра к периферии. Существуют РПА, в которых движение обрабатываемой среды имеет противоположное направление, от периферии к центру, и диспергированная жидкость выходит через осевой патрубок.

В процессе работы РПА развиваются интенсивные механические воздействия на частицы дисперсной фазы, вызывающие турбулизацию и пульсацию смеси. Для повышения эффективности диспергирования разработаны конструкции РПА с раздельной подачей компонентов обрабатываемой среды по специальным каналам в теле статора, с дополнительными рабочими элементами в виде лопастей на роторе или статоре, с диспергирующими телами (шары, бисер, кольца), свободно размещенными в полостях ротора, с роликовыми подшипниками в обоймах. Диспергирование в РПА такого типа происходит за счет соударения свободно размещенных тел с вращающимися и неподвижными элементами, а также путем раздавливания и истирания материала в местах контакта роликов с вращающимися и неподвижными обоймами. Распространены РПА с рифлеными поверхностями рабочих частей с различного рода зазорами между ними (рис. 17). Чем меньше зазор между вращающимися и неподвижными цилиндрами, тем выше степень дисперсности. Наиболее приемлем для получения мелко измельченных дисперсий радиальный зазор в 0,15-- 0,3 мм.

Рис. 15. Устройство РПА проточного типа: 1 -- приводной вал; 2 -- ротор; 3 -- патрубок выхода суспензии; 4 -- крышка-статор; 5 -- патрубок входа



Рис. 16. Схема РПА погружного типа: 1 -- ротор; 2 -- статор; 3 -- радиальные лопасти; 4 -- лопасти; 5 -- входной патрубок

Рис. 17. Конструктивные модификации рабочих органов РПА: а -- радиальная прорезь; б -- овальное отверстие; в -- овальное отверстие цилиндрической стенки с рифленой поверхностью; г -- острокромчатая прорезь переменного сечения; д -- ступень РПА с переменным радиальным зазором; е -- цилиндрическая поверхность без перфорации; а1 - а2 - размер отверстия ротора и статора соответственно; h -- высота отверстия (прорези)



Рис. 18. Технологические схемы применения РПА: а -- циркуляционная схема; б -- схема перегрузок; в -- схема с различной разностью циркуляции фаз; 1 -- РПА; 2, 2а -- емкостный аппарат; 3 -- ложное дно; 4 -- шнек

Рис. 19. РПА роликового типа: 1 -- корпус; 2 -- ротор; 3 -- обойма с перфорацией; 4 -- крышка; 5 -- неподвижная перфорированная обойма; 6 -- сепаратор; 7 -- ролики; 8 -- радиальные лопасти; 9 -- упругая втулка

Применение РПА в химико-фармацевтической промышленности дает возможность получения высококачественной продукции, повышения производительности труда, сокращения непроизводительных расходов и т.д.

Для получения суспензий и эмульсий применяют коллоидные мельницы, работающие по принципу истирания твердых частиц, фрикционные, удара или истирания и удара, кавитации.

Измельчение осуществляется в основном в жидкой среде. Рабочие поверхности мельниц гладкие или рифленые, по форме в виде усеченного конуса -- ротора, вращающегося в коническом гнезде -- статоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподвижен; или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены пальцы или имеются канавки.

При работе фрикционной мельницы (рис. 20) ротор вращается со скоростью до 20 000 об/мин, диспергируемая смесь засасывается в щель между ротором и статором, размер которой регулируется микровинтом и составляет 0,025--0,05 мм. Смесь многократно прогоняется через щель до получения суспензии с очень небольшим размером частиц.

Рис. 20. Устройство фрикционной коллоидной мельницы: 1 -- основание с коническим гнездом; 2 -- отверстие в гнезде; 3 -- ротор; 4 -- микрометрический винт

В коллоидную мельницу (рис. 21), работающую по принципу удара, смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насаженными на них пальцами. При вращении диска частицы дисперсной фазы подвергаются мощному гидравлическому воздействию, возникающему в результате бесчисленных ударов пальцев по жидкости, образуя тонкую суспензию или эмульсию.



Рис. 21. Устройство коллоидной мельницы ударного типа: 1 - корпус; 2 - диск; 3-4 - пальцы

Наибольший интерес для фармацевтической промышленности представляют бильные и виброкавитационные мельницы.

В роторно-бильной коллоидной мельнице (рис. 22) суспензия, подлежащая измельчению, подается через штуцер 8 в корпус 1, где проходит между билами 3, укрепленными на роторе 4, вращающемся на валу 5, и контрударниками6, закрепленными неподвижно в корпусе. Ряды бил ротора расположены между рядами контрударников корпуса. Измельченный материал выходит из штуцера 9. Если степень измельчения недостаточна, суспензия пропускается через мельницу вторично. Корпус измельчителя можно охлаждать. Предназначенная для этого жидкость поступает через штуцер 2 и выводится через штуцер 7.

Вследствие высокой скорости движения бил и частиц и их встреч с контрударниками в мельнице развивается значительный кавитационный эффект, поэтому такие мельницы иногда называют кавитационными измельчителями. Они могут также использоваться для получения и гомогенизации эмульсий. Производительность такой мельницы с диаметром ротора 200 и 800 мм и скоростью вращения 3000--12000 об/мин составляет до 100 кг суспензии в час.

Виброкавитационная коллоидная мельница изображена на рис. 23. Измельчитель состоит из статора 2 и ротора 3, находящихся в корпусе 1. На поверхности статора и ротора нанесены канавки 4, направленные вдоль них. Суспензия через штуцер 5 поступает в кольцевой зазор между статором и ротором и выходит через штуцер 6. При вращении ротора на валу 8 со скоростью 18000 об/мин частицы суспензии, двигаясь от канавок ротора к канавкам статора, совершают колебания большой частоты, близкие к ультразвуковым, и измельчаются да размера 1 мкм. Мельницу можно охлаждать; охлаждающая жидкость проходит через штуцеры 7 и 9. Производительность виброкавитацион-ной коллоидной мельницы с диаметром ротора 500 мм составляет 500--700 кг суспензии в час.

Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные аппараты-гомогенизаторы, имеющие разное устройство. В гомогенизаторах одного типа грубодисперсная эмульсия под высоким давлением продавливается через узкие каналы и щели. В гомогенизаторах другого типа эмульсия под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, продавливается через щели в этом диске, распыляясь до состояния тумана. Эмульсия подается через полую ось.

Рис. 22. Устройство роторно-бильной коллоидной мельницы: 1 -- корпус; 2 -- штуцер для ввода суспензии; 3 -- ротор; 4 -- биллы; 5 -- контрударники; 6 -- штуцер для вывода готовой продукции



Рис. 23. Устройство виброкавитационной коллоидной мельницы: 1 -- корпус; 2 -- статор; 3 -- ротор; 4 -- канавки дна поверхности ротора и статора; 5 -- штуцер для ввода суспензии; 6 -- штуцер для вывода готовой продукции

Конусная коллоидная мельница (рис. 24) имеет статор 5 и конусный ротор 2, заключенные в корпус 3. Ротор и статор имеют на поверхности наклонные канавки 6. Канавки ротора и статора направлены в противоположные стороны. Статор закреплен в корпусе при помощи гайки 4. Материал поступает в аппарат через воронку 7 в крышке 8. Он попадает в зазор между статором и ротором, измельчается и выводится через штуцер 9. Зазор между статором и ротором может регулироваться при помощи гайки 4. Величина зазора может доходить до 0,05 мм. Ротор вращается с окружной скоростью до 105 м/с.



Рис. 24. Схема конусной коллоидной мельницы: 1 -- вал; 2 -- ротор; 3 -- корпус; 4 -- накидная гайка; 5 -- статор; 6 -- канавки; 7 -- загрузочная воронка; 8 -- крышка; 9 -- выходной штуцер

Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные аппараты-гомогенизаторы, имеющие различное устройство. Так, грубодисперсная эмульсия под высоким давлением может продавливаться через узкие каналы и щели гомогенизатора, либо под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, находящегося в гомогенизаторе другого типа, проходить через его щели, распыляясь до состояния тумана.

3.2 Ультразвуковое диспергирование

При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации, т. е. ультразвуковые волны обладают собственным давлением на жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое давление. Если в жидкость распространяется звуковая волна, оказывающая давление в 1 атм, то в момент сжатия суммарное давление в жидкости будет равно 2 атм. Жидкости устойчивы против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям, поэтому в момент разрежения в них образуется большое количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена, например, у посторонних твердых частиц. Эти полости, называемые кавитационными пузырьками, сохраняются неизменными некоторое время, после чего «захлопываются». В это время развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька.

Ультразвуковая кавитация достигается с помощью источников звука:

- механических,

- электромеханических

Электродинамические, в свою очередь, делятся на:

- электродинамические

- магнитострикционные

- электрострикционные.

Механические излучатели.

Для получения мощного ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и разбивающейся о край пластинки. Он работает в диапазоне от 400 до 30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт (рис. 25).

Рис. 25. Жидкостной свисток: 1 -- сопло; 2 -- вибрационная пластинка

Электромеханические излучатели.

Из электромеханических излучателей наиболее перспективны магнитострикционные излучатели. Магнитострикция -- свойство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнитного поля. Если магнитное поле непостоянно по величине и изменяется с определенной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находящегося в этом поле. Изменение магнитного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук.

Магнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты (рис. 26). Материалами для стержня могут быть никель, нержавеющая сталь и некоторые сплавы. Мощность стержня зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя.

Магнитострикционный излучатель состоит из сосуда для наполнения его маслом, водой и эмульгатором. В дно сосуда с помощью резиновой трубки вмонтирован никелевый стержень с обмоткой, через которую пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания стержня передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой.

Рис. 26. Устройство магнитострикционного излучателя: 1 -- сосуд; 2 -- никелевый стержень; 3 -- муфта; 4 -- обмотка для пропускания переменного тока

Электрострикционные (пьезоэлектрические) излучатели.

Электрострикционные (пьезоэлектрические) излучатели представляют собой устройства, действие которых основано на пьезоэлектрическом эффекте, используются при получении ультразвука высокой частоты, от 100 до 500 кГц. Пьезоэлементами служат пластинки, изготовленные из кварца или других кристаллов, колеблющихся по толщине. Эти пластинки имеют прямоугольную форму, размер их не менее 10 X 15 X 1 мм3. Одна из граней пластинки должна быть параллельна оптической оси кристалла, другая -- одной из его электрических осей. Для создания резонанса частот пластинка с обеих сторон снабжается металлическими обкладками. При сжатии или растяжении таких пластинок вдоль электрической оси, на их поверхности возникают противоположные электрические заряды. Это явление называется пьезоэффектом. При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при отрицательном заряде) или сжатия (при положительном заряде), т.е. в переменном электрическом поле прьезокварцевая пластинка совершает резонансные колебания (обратный пьезоэлектрический эффект). Для повышения интенсивности излучателя изменяют форму пластинки и применяют вогнутые, сферические и цилиндрические излучатели.

Схема диспергирования с помощью электрострикционного излучателя представлена на рис. 27. Пьезоэлектрический элемент (1) устанавливается в масляной бане на специальном механизме (2) (масло играет роль изолирующего агента и является хорошим проводником акустической энергии). Над ним на расстоянии около 5 мм закрепляется колба с диспергируемыми веществами. К пьезоэлементу (металлическим обкладкам пластинки) подводится источник переменного тока высокой частоты через газотронный выпрямитель и генератор, чтобы направление тока совпало с электрической осью элемента. Чередующиеся сжатия и разрежения в масле от пьезоэлемента передаются через стекло колбы в диспергируемую систему. Для предохранения от перегрева содержимого колбы вокруг нее размещают змеевик для пропускания холодной воды.



Рис. 27. Устройство электрострикционного излучателя

Применение ультразвука дает возможность получить монодисперсные системы с размером частиц дисперсной фазы в интервале 0,1 --1,0 мкм и менее 0,1 мкм. Однородность и высокая степень дисперсности обеспечивает их более высокую биологическую доступность. Суспензии и эмульсии, полученные с помощью ультразвука, отличаются большей устойчивостью при хранении, чем полученные путем механического диспергирования. Озвученные эмульсии называются реверсибильными -- возвращенными. В случае расслаивания они легко ресуспендируются при встряхивании.

Благодаря бактерицидному действию ультразвука, полученные эмульсии и суспензии стерильны.

3. Стандартизация суспензий и эмульсий. Хранение

Стандартизация.

Оценка качества готовой продукции проводится путем оценки уровня требований, заложенных в НТД по содержанию действующих веществ. Регламентируется также показатель значения рН среды, степень дисперсности частиц твердой фазы в суспензиях и капель эмульсий, скорость оседания частиц дисперсной фазы суспензий. Контролируется термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С в течение 8 ч отделившийся масляный слой не должен превышать 25% общей высоты эмульсии. При охлаждении до 20 °С в течение 10 ч и после отстаивания при комнатной температуре не должно быть расслоения. К суспензиям для парентерального введения предъявляются дополнительные требования, указанные в статье ГФ XI «Инъекционные лекарственные формы».

Хранение.

Суспензии и эмульсии хранят в стеклянных флаконах или банках темного стекла, плотно закрытых крышкой, в прохладном, защищенном от света месте, с указанием на этикетке срока действия препарата. Суспензии и эмульсии выпускаются фармацевтической промышленностью как самостоятельные лекарственные формы, а также входят в состав линиментов (жидких мазей).

Заключение

лекарственный суспензия тонкодиспергированный эмульгатор

По проведенной работе мы можем сделать следующие выводы, что эмульсионные и суспензионные лекарственные формы являются перспективными для применения в медицинской практике. Широкое распространение суспензий и эмульсий объясняется рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами: более выраженный фармакологический эффект по сравнению с порошками и таблетками. Пролонгированное действие суспензий для парентерального введения при сравнении с растворами для инъекций; возможность маскировки неприятного вкуса лекарственного вещества, что удобно для применения в детской практике и ряд других, не менее важных свойств. Однако, несмотря на множество преимуществ эмульсий и суспензий, они имеют и ряд недостатков, в частности: неустойчивость при хранении и вследствие этого низкий срок годности; высокая зависимость степени фармакологического эффекта от технологии изготовления и др. Основной задачей в совершенствовании технологии эмульсий и суспензий в настоящее время является повышение уровня степени дисперсности и, как следствие, повышение фармакологического эффекта, а также повышение устойчивости получаемых суспензий.

Для целенаправленного влияния на биодоступность необходимо учитывать гидрофильность и лиофильность лекарственных веществ; фазу локализации лекарственного вещества (вода, масло и др.). В зависимости от этих факторов необходимо подбирать технологические приемы приготовления эмульсий и суспензий.

При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмульсий находят применение следующие способы:

- смешение,

- размалывание в жидкой среде,

- раздробление с помощью ультразвука.

Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристаллические взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др.

Использование РПА на фармацевтических заводах позволяет значительно повысить эффективность производства и сократить длительность приготовления эмульсий и суспензий. Как показывают результаты микроскопического анализа, степень дисперсности и устойчивость этих лекарственных форм, полученных на РПА значительно выше, чем изготовленных по существующей технологии с использованием аппарата с мешалкой и коллоидной мельницы.

Таким образом, применение РПА позволяет при повышении качества изготавливаемой продукции существенно интенсифицировать приготовление эмульсий и суспензий и резко сократить затраты времени, энергии, количество применяемого оборудования и число промежуточных операций. Применение ультразвука дает возможность получать монодисперсные системы с очень малым размером частиц дисперсной фазы (0,1-1,0 мкм). Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием, поэтому эмульсии и суспензии, изготовленные с применением ультразвукового диспергирования, стерильны. Стерилизация суспензий и эмульсий обычными путями зачастую невозможна вследствие неустойчивости их при нагревании и изменении свойств дисперсионной среды. Однако требование стерильности лекарственных форм относится к инъекционным и детским лекарственным формам. Поэтому, для изготовления суспензий для инъекционного применения и для использования эмульсий и суспензий в детской практике, зачастую единственным оптимальным способом изготовления является ультразвуковое диспергирование. Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственного вещества со вспомогательными веществами (стабилизаторы, консерванты и др.), чаще в виде гранул. Одной из важных задач технологии суспензий является поиск новых, эффективных стабилизаторов, а также разработка композиционных стабилизаторов с целью уменьшения количества применяемого стабилизатора при изготовлении суспензий.

Поставленные цели достигнуты, задачи выполнены.

Литература

1. Ажихин И.С. Технология лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. -- М.: Медицина, 1980. -- 440с.

2. Балабудкин М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности. - М., 1983, с. 92-100; 130-142

3. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. Технология лекарственных форм. - М.: «Медицина», 1991, т. 2, с. 491-503.

4. Ю.И. Дытнерский Ю.И.. Процессы и аппараты химической технологии: Учебник для вузов. Изд 2-е. В 2-х кн. Ч. 1,2. 1995.

...