Технология изготовления суппозиториев из хвои ели обыкновенной с использованием разных вспомогательных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru

СОДЕРЖАНИЕ:

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Характеристика изучаемой лекарственной формы

1.1 Характеристика ректального способа введения лекарственных веществ

1.2 Классификация и краткая характеристика ректальных лекарственных форм

1.3 Суппозитории, характеристика, требования

1.4 Вспомогательные вещества в производстве суппозиториев

1.5 Методы получения суппозиториев

1.6 Технология производства суппозиториев в промышленных условиях

1.7 Оценка качества суппозиторий по ГФ XIII

2. Требования GMP к технологии производства лекарственных форм

3. Краткая характеристика сырья

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ



ВВЕДЕНИЕ

Технология лекарственных форм довольно молодая наука, которая сформировалась в 20-х годах прошлого века и перестала быть областью эмпирических знаний.

Суппозитории относятся к числу древнейших лекарственных форм. Первые упоминания о них были в Древнем Египте и других странах Древнего Востока до нашей эры. Указание на их использование с лечебной целью встречаются в папирусе Эберса. Они широко использовались Гиппократом, Авиценной, Галеном. В качестве основы использовали ланолин, который получали из шерсти овец, выполняя при этом ряд последовательных операции - кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, его отбеливание на солнце.

Более 90% лекарственных препаратов, поступающих в аптечное учреждение, выпускает фармацевтическая промышленность. Большинство фармацевтических заводов относится к категории крупносерийных производств. Для них характерны применение поточного метода, максимальные механические производственные процессы и в ряде случаев полная автоматизация производства.

В последние годы в мире увеличился промышленный выпуск и номенклатура суппозиториев, которая имеет тенденцию к более широкому использованию их в медицинской практике. Выпускаются суппозитории с ихтиолом, экстрактом красавки, нистатином, метилурацилом, пироксикамом, димедролом. В суппозиториях назначают стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, различные витамины, антибиотики, алкалоиды, производные фенотиазина, пиразолона и др.

Возросло значение ректальных суппозиториев как средства быстрой доставки лекарственных веществ в случаях, угрожающих жизни. Выпускаются суппозитории для купирования гипертонических кризов, спазма кровеносных сосудов и бронхов, быстрого восстановления сердечного ритма и расстройства дыхания. В ряде случаев лекарственные вещества, введенные в виде суппозиториев, поступают в кровь быстрее, чем при подкожном введении, и оказывают терапевтический эффект в меньших дозах (эстрогенные гормоны). Перспективность этой лекарственной формы становится более очевидной, если учесть, что некоторые лекарственные вещества, принятые внутрь, инактивируются пищеварительными соками, травмируют желудочно-кишечный тракт. Суппозитории находят особенно широкое применение в детской практике, заменяя инъекционные формы, при этом практически не уменьшая их биодоступность и скорость попадания в кровоток.

Д?л?я да?н?но?й ку?рсо?во?й работ?ы в качест?ве об?ъе?кта исс?ле?до?ва?н?и?я б?ы?ла в?ыб?ра?на хвоя ели обыкновенной в в?и?ду на?л?ич?и?я с?ы?р?ь?я на ба?зе кафе?д?р?ы и л?ич?но?го п?ре?д?почте?н?и?я а?вто?ра. Ле?ка?рст?ве?н?но?й фо?р?мо?й д?л?я исс?ле?до?ва?н?и?я тех?но?ло?г?и?и и?з?гото?в?ле?н?и?я б?ы?ли выбраны суппозитории с разными вспомогательными веществами. На ос?но?ве хвои ели обыкновенной не су?щест?вует н?и о?д?но?их и?з?вест?ных и за?ре?г?ист?р?и?ро?ва?н?ных сцппозиториев (?н?и на одной из существующих основ), по?это?му це?лесооб?ра?з?но б?ы?ло и?зуч?ит?ь е?го ха?ра?кте?р?ист?и?к?и, как качест?ве?н?н?ые, та?к и ко?л?ичест?ве?н?н?ые.

Це?л?ью ку?рсо?во?й работ?ы я?в?л?яетс?я а?на?л?и?з и?з?гота?в?л?и?вае?мо?й ле?ка?рст?ве?н?но?й фо?р?м?ы на ос?но?ве в?ыб?ра?н?но?го ЛРС и и?зуче?н?ие необхо?д?и?мо?й л?ите?рату?р?ы и но?р?мат?и?в?но?й до?ку?ме?нта?ц?и?и.

Да?н?на?я це?л?ь дост?и?гаетс?я путё?м ре?ше?н?и?я с?ле?дую?щ?их за?дач:

1. И?зуче?н?ие л?ите?рату?р?ы по те?ме ку?рсо?во?й работ?ы;

2. У?г?луб?ле?н?ие и рас?ш?и?ре?н?ие з?на?н?и?й по фа?р?ма?це?вт?ичес?ко?й тех?но?ло?г?и?и ф?ито?п?ре?па?рато?в;

3. Качест?ве?н?н?ы?й и ко?л?ичест?ве?н?н?ы?й а?на?л?и?з и?з?гото?в?ле?н?но?й ле?ка?рст?ве?н?но?й фо?р?м?ы;

4. А?на?л?и?з и обоб?ще?н?ие ре?зу?л?ьтато?в по п?ро?де?ла?н?но?й работе;

5. По?д?ве?де?н?ие ито?го?в в в?и?де г?ра?мот?но?го за?к?люче?н?и?я на ос?но?ве по?луче?н?н?ых да?н?н?ых п?ра?кт?ичес?ко?й част?и работ?ы.

Об?ъе?кто?м исс?ле?до?ва?н?и?я я?в?л?ются суппозитории из хвои ели обыкновенной с использованием разных вспомогательных веществ.

П?ре?д?мет исс?ле?до?ва?н?и?я - тех?но?ло?г?и?я и?з?гото?в?ле?н?и?я ЛФ, ста?н?да?рт?и?за?ц?и?я по качест?ве?н?н?ы?м и ко?л?ичест?ве?н?н?ы?м па?ра?мет?ра?м.

В да?н?но?й ку?рсо?во?й работе а?вто?р ис?по?л?ь?зо?ва?л с?ле?дую?щ?ие мето?д?ы: мето?д с?исте?м?но?го а?на?л?и?за, мето?д с?ра?в?н?ите?л?ь?но?го исс?ле?до?ва?н?и?я, мето?д?ы э?м?п?и?р?ичес?ко?го исс?ле?до?ва?н?и?я (?наб?лю?де?н?ие, о?п?иса?н?ие и т.?д.), а та?к?же об?ще?ло?г?ичес?к?ие мето?д?ы и п?р?иё?м?ы.

Мате?р?иа?л в?з?ят и?з науч?н?ых стате?й, учеб?н?ых пособ?и?й, но?р?мат?и?в?но?й до?ку?ме?нта?ц?и?и и мето?д?ичес?к?их у?ка?за?н?и?й. Тео?рет?ичес?ко?й ос?но?во?й ку?рсо?во?й работ?ы я?в?л?яютс?я т?ру?д?ы отечест?ве?н?н?ых учё?н?ых.

ректальный лекарственный суппозиторий



ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Характеристика изучаемой лекарственной формы

1.1 Характеристика ректального способа введения лекарственных веществ

Ректальные лекарственные формы имеют общий признак - вводятся в организм в прямую кишку (perrectum).

Преимущества ректального способа введения:

1. Поступление большей части лекарственного вещества в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт.

2. Высокая скорость всасывания ЛВ, сопоставимая с внутримышечным путем введения.

3. Отсутствие раздражающего действия лекарственных веществ на слизистую желудочно-кишечного тракта.

4. Местный и резорбтивный характер действия лекарственных веществ.

5. Снижение уровня аллергических реакций.

6. Удобство использования в психиатрической практике, больным в бессознательном состоянии, в педиатрии и гериатрии.

7. Независимость эффекта всасывания лекарственных веществ от заполненности пищеварительного тракта.

Недостатки ректального способа введения лекарственных веществ:

1. Возможное раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

2. Некоторая неэстетичность введения лекарственных препаратов.

3. Недостаточные знания о механизме всасывания лекарственных веществ из прямой кишки.



1.2 Классификация и краткая характеристика ректальных лекарственных форм

1. Суппозитории (см. далее).

2. Ректальные капсулы -- желатиновые капсулы, заполненные лекарственными веществами в виде порошка, раствора, суспензии, эмульсии и т.д. При введении в прямую кишку оболочка набухает и разрушается под давлением мышечных стенок, а лекарственные вещества активно всасываются, как правило, быстрее, чем из суппозиториев. Ректальные капсулы удобны в применении, транспортировке, хранении.

3. Ректальные мази -- мягкая лекарственная форма с различным типом мазевой основы, выпускаемая в тубах с наконечником или вводимая с помощью специальных шприцев с длинным наконечником.

4. Клизмы -- ректальная лекарственная форма, предназначенная для введения растворов лекарственных, веществ в толстую кишку через анус. Различают клизмы лечебные (лекарственные и питательные) и диагностические.

5. Микроклизмы для одноразового применения (ректиоли или ректальные пипетки) представляют собой эластичный баллончик вместимостью 3-5 мл с раствором лекарственного вещества, снабженный наконечником и защитным колпачком. Дают более быстрый терапевтический эффект, чем суппозитории.

6. Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый стержень, обернутый ватой с адсорбированным на ней лекарственным веществом.

7. Ректальные аэрозоли используют с целью оказания общего и местного действия.

1.3 Суппозитории, характеристика, требования

Суппозитории (Suppositoria) по определению ГФXI издания -- это твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы. Применяют для введения в полости тела. Лекарственные вещества выделяются из суппозиториев, всасываясь через слизистую оболочку, попадают в геморроидальную вену и в общий ток крови большого круга кровообращения, минуя защитный барьер печени. По быстроте действия лекарственных веществ суппозитории могут конкурировать с лекарственными формами для инъекций.

Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки.

Размещено на http://www.allbest.ru

а - ректальные формы:

1-цилиндр с заостренным концом;

2-конус;

3-торпедо- или сигарообразные;

б - вагинальные формы:

1 - шарики;

2 - овули;

3 - пессарии;

в - полые;

г - палочки;



Ректальные могут иметь форму цилиндра с заостренным концом, конуса и др. с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория может быть от 1,0 до 4,0, если масса не указана в рецепте, то 3,0, детских суппозиториев от 0,5 до 1,5.

Вагинальные-могут быть сферическими (шарики), яйцевидными (овули). плоскими с закругленным концом (пессарии) массой от 1,5 до 6,0, если в рецепте не указано, то 4,0.

Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом, диаметром не более 1 см, массой от 0,5 до 1,0 (размеры должны быть указанны в рецепте).

Ректальные суппозитории предназначены для оказания как общего, так и местного, вагинальные -- в основном местного, палочки -- только местного действия.

Геометрическая форма свечи имеет важное значение, так как от формы зависит скорость ее введения. При введении в прямую кишку свеча должна преодолеть рефлекторное сопротивление сфинктера, который закрывает анальное отверстие. Если свеча конической формы, то по мере введения сопротивление сфинктера увеличивается и это нарастающее сопротивление действует на свечу до момента полного ее углубления. На свечу цилиндрической формы противодействуют мышцы только при вхождении заостренной ее части, так как после этого диаметр ее до самого конца одинаков. При введении сигаровидной свечи сопротивление ощущается до момента углубления самой широкой части, после чего благодаря рефлекторному сжиманию и силе инерции свеча быстро сама входит в прямую кишку. Самая рациональная ректальная форма -- форма торпеды (сигары). Из всех приведенных выше вагинальных форм более рациональной являются пессарии, так как при одной и той же массе они имеют сравнительно большую поверхность, чем овули, а тем более шарики, поэтому и переходят из твердого состояния в жидкое гораздо быстрее.

К суппозиториям предъявляют следующие требования:

1. Суппозитории должны иметь определенную форму, массу, размер, которые регламентируются ГФ XI.

2. Суппозитории должны иметь однородную массу. На продольном срезе не должно быть вкраплений, допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

3. Суппозитории должны иметь достаточную твердость, позволяющую преодолеть сопротивление тканей и сфинктеров.

4. Суппозитории, изготовленные на липофильных основах, должны расплавляться, а на гидрофильных -- растворяться при температуре тела человека, иначе не будет достигнут терапевтический эффект.

5. Жидкость, получившаяся в результате расплавления или растворения суппозиториев, должна самопроизвольно растекаться по слизистой. Это обеспечивает тесный контакт лекарственных веществ с тканями и ускоряет их всасывание или проявление местного действия.

6. Суппозитории должны легко отдавать лекарственные вещества, если от них не ожидается пролонгированного действия.

7. Суппозитории не должны обладать раздражающим действием в месте контакта.

8. Суппозитории должны хорошо сохраняться, быть устойчивыми к воздействию света, воздуха, влаги, микрофлоры и др.

1.4 Вспомогательные вещества в производстве суппозиториев

В качестве вспомогательных веществ суппозитории содержат формообразующие компоненты -- основы, а также эмульгаторы, антиоксиданты.

1. Основы:

При плавлении или растворении суппозиторной массы высвобождается содержащееся в ней лекарственное вещество, которое или проявляет местное действие, или всасывается через слизистую оболочку с последующим переходом в место действия. Будут ли лекарственные вещества резорбированы в прямой кишке или нет, зависит, в первую очередь, как от их физико-химических свойств, так и от способа инкорпорирования лекарственного вещества в основу, т. е. от того, находится ли оно в ней в виде раствора, эмульсии или суспензии.

Такую же существенную роль играют свойства основы, к которой предъявляются следующие требования:

Ш при поступлении в место введения основа должна, возможно, скорее высвобождать инкорпорированные лекарственные вещества;

Ш в качестве суппозиторной основы можно применять любое химически стойкое, нетоксичное вещество, совместимое с лекарственными субстанциями;

Ш основа должна быть стойкой при комнатной температуре форму, в то время как при температуре тела она должна расплавляться или растворяться, не раздражая при этом слизистую оболочку;

Ш должна быть небольшая разница (+5⁰С) между температурой плавления и температурой затвердевания;

Ш основа должна быстро застывать в формах;

Ш дальним требованием к основе является соответствующая вязкость в расплавленном состоянии, что влияет на степень распределения лекарственного вещества и однородность суппозитория.

Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацевтической промышленности различных стран липофильные, гидрофильные основы и их смеси.

Суппозиторные основы классифицируют на 3 группы: гидрофобные (липофильные), гидрофильные, дифильные.



Липофильные основы -- наиболее распространенная группа, они имеют нужную консистенцию, хорошо воспринимают и сравнительно быстро высвобождают лекарственные вещества, не оказывают раздражающего действия. К недостаткам следует отнести их химическую нестабильность, а также неспособность поглощать в достаточных количествах водные растворы лекарственных веществ.

Представителями этой группы основ являются:

Масло какао (Oleum Сасао) - растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева. Mасло какао имеет температуру плавления 35-37⁰С, т.е. при обычных условиях это твердое вещество, но при температуре тела оно расплавляется, превращаясь в жидкое инертное масло.

Mасло какао нельзя нагревать выше 35-37⁰С. Перегрев приводит к образованию полиморфной структуры, снижению температуры плавления с 35-37⁰С до 25-27⁰С. В результате полученные после перегрева основы суппозитории неустойчивы при хранении, так как будут расплавляться при комнатной температуре.

Некоторые вещества (фенол, хлоральгидрат) образуют с маслом какао эвтектические смеси, снижая температуру плавления.

Твердый жир типа А содержит твердого жира кондитерского 100%. Рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные вещества (масла, масляные растворы), а также порошкообразные лекарственные вещества (до 15%).

Твердый жир типа В содержит 95-99% твердого жира кондитерского с добавлением 1-5% моноглицеридов кислоты стеариновой (твердых эмульгаторов Т-1 или ? 1). Рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные лекарственные вещества, а также экстракты жидкие.

Из группы гидрофильных основ наибольшее применение находят полиэтиленоксидные основы (продукты полимеризации оксида этилена или поликонденсации этиленгликоля, с молекулярной массой от 400 и выше).

Преимуществом этих основ является растворимость в секретах слизистых оболочек, способность полностью отдавать лекарственные вещества, стойкость при хранении, устойчивость к микробной контаминации, доступность. Суппозитории на этих основах обладают достаточной твердостью. К недостаткам следует отнести раздражающее действие на слизистую оболочку прямой кишки за счет обезвоживающего эффекта (по этой причине их не рекомендуется использовать в педиатрии), несовместимость с некоторыми лекарственными веществами, длительность растворения (30-40 минут).

Желатиноглицериновая основа: 1 часть желатина, 2 части воды, 5 частей глицерина. Данную основу применяют главным образом для выливания вагинальных суппозиториев. Она совместима с алкалоидами, борной кислотой, солями цинка.

Недостаток - слабая механическая прочность и недостаточная микробиологическая стабильность.

Мыльно-глицериновая основа: глицерина - 60,0 г; натрия карбоната - 2,6 г и кислоты стеарино вой - 5,0 г. 2,6 г натрия карбоната кристаллического растворяют в глицерине при нагревании на водяной бане, затем понемногу добавляют кислоту стеариновую, перемешивают до полного удаления углерода диоксида.

Применяется для ректальных суппозиториев в педиатрической практике.

Основа полиэтиленоксидная (ПЭО). Чаще всего применяется ПЭО- 6000 - 60%, ПЭО-4000 - 25%, ПЭО-1500 - 25%. Композиции полиэтиленоксидов различной молекулярной массы широко применяются в качестве суппозиторных основ.

Преимущество данных основ: высокая механическая прочность, микробилогическая устойчивость, отсутствие полиморфизма, медленное плавление свечей - следовательно, длительное высвобождение лекарственных веществ.

Недостаток: высокое дегидратирующее действие и, как следствие, возможность прилипания к слизистой оболочке при введении в полости организма. Поэтому: суппозитории на основе ПЭО должны иметь обязательно предупредительную надпись на упаковке «Смочить перед введением».

Полиэтиленоксиды обладают свойствами спиртов, поэтому несовместимы с солями серебра, танином, аминопирином, кислотой аце- тилсалициловой, бензокаином, сульфонамидами. Камфора, веронал натрия и салициловая кислота кристаллизуются из полиэтиленоксида. Полиэтиленоксид реагирует с пластмассами, поэтому готовые свечи хранят только в стеклянных или картонных контейнерах.

Дифильные основы содержат гидрофильную фазу (ПЭО), липофильную фазу (твердый кондитерский жир), эмульгатор (твин-80, Т-2 и др.). К этой группе можно отнести основы, содержащие эмульгатор (витепсол, суппорин-М).

Бутирол - 50% гидрогенизированных жиров, 2% парафина, 30% масла какао. Сплав гидрированного масла хлопкового с 4-5% эмульгатора Т-2.

Имхаузен - сплав триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот с эмульгатором - моноглицериновым эфиром кислоты лауриновой.

Лазупол - смесь эфиров кислоты фталевой с высшими спиртами, например цетиловым.

Ланоль - смесь эфиров кислоты фталевой с высокомолекулярными спиртами кашалотового жира следующего состава: ланоля - 60,0 г; гидрогенизированного жира - 250 г, ипарафина - 250 г.

Синтетические триглицериды состоят из гидрогенизированных растительных масел пальмового или кокосового.

В промышленном производстве суппозиториев России используется жировая основа Горьковского ХФЗ, в состав которой входит 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечного масла и 10-21% парафина. Основа представляет собой твердую массу желтоватого цвета, жирную на ощупь, с запахом какао. Температура плавления 36-40°С.

2. Эмульгаторы

Эмульгаторы, в качестве которых чаще всего используют поверхностно-активные вещества (твины, спены, эмульгатор №1, Т-2, МГД и др.), улучшают структурно-механические свойства и оказывают влияние на скорость высвобождения и всасывания лекарственных веществ.

2. Антиоксиданты (бутилокситолуол, бутилоксианизол) замедляют процесс окисления липофильных основ.

1.5 Методы получения суппозиториев

Метод выкатывания применим только для аптечных условий при наличии пластичной основы (масло какао). Сущность метода заключается в получении пластичной суппозиторной массы, формировании бруска, его дозировании, выкатывании суппозиториев. Все операции осуществляются с использованием пилюльной машинки, вручную. Метод трудоемок, малогигиеничен.

Метод выливания. Сущность метода заключается в выливании расплавленной суппозиторной массы при температуре, близкой к температуре застывания, в специальные формы. Дозирование и формирование суппозиториев осуществляется одновременно.

Для этого метода могут использоваться все типы основ, он лишен недостатков метода ручного выкатывания.

Метод прессования. Получение суппозиториев этим методом осуществляется двумя путями, в зависимости от состава и консистенции суппозиторной массы:

1. из тестообразной пластичной массы на специальном прессе, который работает по принципу шприца и имеет матрицы с отверстиями разного диаметра;

2. из масс, обладающих хорошей сыпучестью и прессуемостью, на прессе таблеточного типа.

Правила введения лекарственных веществ в основу

1. Лекарственные вещества, растворимые в жирах (ментол, тимол, фенол, хлоралгидрат, фенилсалицилат), при методе выливания растворяют в липофильной основе, при методе выкатывания растирают с частью измельченной основы или небольшим количеством растительного или вазелинового масла. При образовании эвтектической смеси в качестве уплотнителя добавляют парафин (до 10%).

2. Лекарственные вещества, растворимые в воде (соли алкалоидов, новокаин, колларгол, протаргол, танин), обязательно растворяют в минимальном количестве воды, остальные водорастворимые лекарственные вещества в том случае, если они выписаны в большом количестве, измельчают в присутствии воды. Сухие, густые растительные экстракты растворяют в спирто-водо-глицериновой смеси. Для эмульгирования водных растворов при методе выливания используют различные ПАВ, при методе выкатывания -- ланолин безводный (1,0-1,5 на 30,0 суппозиторной массы). При использовании гидрофильных основ водорастворимые лекарственные вещества растворяют в основе или компонентах основы.

3. Лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в основе (ксероформ, дерматол, висмута субнитрат и др.), вводят в основу по типу суспензии в виде мельчайших порошков. Способ измельчения определяется количеством нерастворимой фазы. Для измельчения небольших количеств веществ используют вспомогательную жидкость, значительных количеств -- часть расплавленной основы при методе выливания, и часть измельченной основы -- при методе выкатывания.

Следует иметь в виду, что от способа введения лекарственных веществ зависит скорость их высвобождения и всасывания, а следовательно, и быстрота наступления терапевтического эффекта.

1.6 Технология производства суппозиториев в промышленных условиях

К особенностям заводского производства суппозиториев надо отнести:

1. Механизацию и автоматизацию процесса.

2. Использование сложных композиций основ.

3. Улучшение качества суппозиториев.

4. Совершенствование видов упаковки.

5. Изготовление суппозиториев по прописям, утвержденным ФС, ФСП, производственными регламентами.

В промышленных условиях суппозитории получают двумя методами:

1. Прессование (таблетирование)

2. Выливание

Таблетированные суппозитории имеют твердую поверхность, но они хорошо растворяются или разрушаются в присутствии влаги при температуре 37°С, высвобождая при этом включенные в их состав лекарственные вещества.

Наиболее распространенным на промышленных предприятиях страны является метод выливания.

Технологический процесс производства суппозиториев этим методом производится по обшей схеме:

1 стадия сводится к подготовке суппозиторной основы и рассчитанного количества лекарственных веществ. В качестве основ используют сплавы различных по своим свойствам веществ -- ПЭГ с разной молекулярной массой, жировые основы.

При составлении композиции суппозиторной основы исходят из того, что она должна иметь определенную температуру плавления и обладать нужными структурно-механическими свойствами.

При получении основы учитывают температуру плавления компонентов: Сначала в реактор с паровой рубашкой помещают более тугоплавкие компоненты, затем остальные-по мере уменьшения их температуры плавления. Если компонентом основы является масло какао, то повышать температуру плавления выше 70°С нецелесообразно, т.к. возможен переход одной модификации в другую. Смесь расплавленных компонентов перемешивают, отбирают пробу, в которой определяют температуру плавления, температуру затвердевания, твердость, время деформации.

Расплавленную основу фильтруют через друк-фильтр и подают в другой реактор, где готовят суппозиторную массу, смешивая основу с лекарственными веществами. Расчет количества основы с учетом фактора замещения проводят по формуле:

X= Р --FA, где

X-- количество основы, необходимое для приготовления суппозиториев с учетом фактора замещения веществ в суппозиториях, г;

Р -- масса необходимого количества суппозиториев без лекарственных веществ, г;

F -- фактор замещения.

Подготовка лекарственных веществ зависит от их свойств. Лекарственные вещества, растворимые в воде, спирте или жире, вводят в жировую основу в виде растворов-концентратов.

Лекарственные вещества, нерастворимые в воде и спирте, вводят в жировую основу в виде суспензий-концентратов. При этом крупнокристаллические вещества измельчают на шаровой мельнице и просеивают. Мелкие порошки вводят без размола, при необходимости - после просеивания. Перед введением в суппозиторную основу суспензии-концентраты пропускают через мазетерку или ротационно-зубчатый насос.

2 стадия. Смешивание лекарственных веществ с суппозиторной основой проводят в реакторе с мешалкой. Сначала концентраты или растворы лекарственных веществ смешивают с небольшим количеством основы, затем смесь добавляют к остальной основе при температуре 40-45°, постоянно перемешивая, и добавляют консерванты. Массу анализируют.

3 стадия. Используемые в настоящее время автоматические линии позволяют совместить две стадии получения суппозиториев -- формирования и упаковки, при этом упаковка одновременно служит формой для выливания суппозиториев.

Для упаковки суппозиториев в настоящее время используют также контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки.

Технологический процесс производства суппозиториев методом прессования:

Метод прессования используется только для суппозиторных масс, имеющих необходимую пластичность. Основы в виде глицерогелей, имеющие значительную упругость, прессованию не поддаются. Прессы, используемые для приготовления свечей, могут быть недозирующие и с механическим или автоматическим дозированием.

В аптечных условиях свечи получают при помощи специально изготовленного суппозиторного пресса или могут использоваться переоборудованные таблеточные машины, матрица которых разъемная и имеет форму свечи.

Суппозиторный пресс (рис. 1) состоит из массивного мерного цилиндра 2, поршня3, двигающегося при помощи винта1, и набора матриц с отверстиями разного размера4. Суппозиторная масса, помещенная в цилиндр, поршнем через каналы под давлением подается в полости матрицы, после заполнения которых открывается упор 5 и спрессованные свечи (палочки)6 выталкиваются из пресса.

Рисунок 2: Суппозиторный пресс

Вместилища в этом прессе, как и в формах для выливания, имеют определенный объем. Свечи, приготовленные этим прессом, независимо от их состава имеют постоянный объем, но их масса зависит от плотности входящих лекарственных средств. Поэтому так же, как и при выливании, для расчета суппозиторной массы необходимо пользоваться коэффициентом замещения. При подготовке массы для прессования ее следует измельчать и в случае необходимости подсушивать для придания сыпучести.

Метод прессования с автоматическим дозированием используется на фармацевтических заводах, где проводится массовое приготовление свечей.



1.7 Оценка качества суппозиториев по ГФ XШ:

1. Однородность определяют визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений.

2. Однородность массы определяется взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,001 г. Отклонения в массе не более 2-х суппозиториев не должны превышать ±5%. Ни один суппозиторий не должен отклоняться от средней массы на 10%.

3. Температура плавления суппозиториев, изготовленных на липофильных основах, не должна превышать 37° или время полной деформации должно быть не более 15 минут, если нет других указаний в частных статьях. Температура плавления определяется Методом 2 (Открытый капиллярный метод).

Открытый капиллярный метод

Используют стеклянную капиллярную трубку, открытую с обоих концов, длиной около 80 мм, наружным диаметром от 1,4 до 1,5 мм и внутренним диаметром от 1,0 до 1,2 мм. Вещество, предварительно обработанное, как указано в частной фармакопейной статье, помещают и каждую из пяти капиллярных трубок в количестве, достаточном для формирования в каждой трубке столбика высотой около 10 мм. Трубки оставляют на определенное время при температуре, указанной в частной фармакопейной статье.

Прикрепляют одну из капиллярных трубок к термометру с ценой деления 0,2єС таким образом, чтобы вещество находилось в непосредственной близости к шарику термометра. Термометр с прикрепленной капиллярной трубкой помещают в стакан так, чтобы расстояние между дном стакана и нижней частью шарика термометра составляло 1 см. Стакан наполняют водой до высоты слоя 5 см. Повышают температуру воды со скоростью 1 єС в мин.



Рисунок 3:Прибор для определения температуры плавления капиллярным методом.

За температуру плавления принимают температуру, при которой вещество начинает подниматься по капиллярной трубке. В тех случаях, когда столбик вещества не поднимается в капилляре, за температуру плавления принимают температуру, при которой столбик вещества в капилляре становится прозрачным.

Повторяют эту операцию с четырьмя другими капиллярными трубками и рассчитывают результат как среднее из пяти показаний.

4. Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, должно быть в пределах 1 часа, если нет других указаний в частных статьях. Для этого один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с температурой 37±1°С. Сосуд через каждые 5 мин взбалтывают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели вращательно движение (прибор типа «Вращающаяся корзинка»).

5. Время полной деформации. Время полной деформации не должно превышать 15 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье. Определение времени полной деформации проводят в стеклянном приборе, состоящем из открытой с обеих сторон трубки с капиллярным переходом, стеклянного штока и металлического стержня массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку с короткого конца закрывают пробкой и заполняют водой температурой 37°С. Перед началом определения прибор помещают в сосуд с циркулирующей водой при температуре 37±1°С и выдерживают не менее 5 мин. Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 минут вводят в трубку и закрепляют с помощью штока, затем тотчас на суппозиторий устанавливают металлический стержень и включают секундомер. Замеряют время от введения суппозитория в трубку до появления стержня внизу сужения трубки. Это время принимается за время полной деформации суппозитория.

Размещено на http://www.allbest.ru

а -- стеклянный сосуд;

б -- термометр ГОСТ 215-57, цена деления 1 °С;

в -- стеклянный шток;

г -- стеклянная трубка для проб;

д -- металлический стержень.

6. Распадаемость. Если суппозитории не предназначены для модифицированного высвобождения, в том числе пролонгированного местного действия, они должны выдерживать испытание на распадаемость в соответствии с ОФС «Распадаемость суппозиториев и вагинальных таблеток». Если не указано иначе в фармакопейной статье, образцы суппозиториев на липофильной основе должны распадаться через 30 мин; образцы суппозиториев на гидрофильной основе - через 60 мин.

Если для суппозиториев на липофильной основе предусмотрено определение времени полной деформации или температуры плавления, то испытание на распадаемость не требуется.

Оборудование. Прибор (рисунок 5) состоит из прозрачного стеклянного или пластмассового полого цилиндра с соответствующей толщиной стенок, внутри которого с помощью трех держателей закреплено металлическое устройство. Устройство представляет собой два перфорированных диска из нержавеющего металла, закрепленных на расстоянии около 30 мм друг от друга. Диаметр дисков почти равен внутреннему диаметру цилиндра, и в каждом диске имеется 39 отверстий диаметром 4 мм.

Испытания проводят, используя три таких прибора, каждый из которых содержит отдельный образец. Каждый прибор помещают в сосуд с термостатирующим устройством, вместимостью не менее 4 л, заполненный жидкой средой.

В качестве жидкой среды используют воду с температурой (36,5 ± 0,5)°С, если нет других указаний в фармакопейной статье.

Размеры указаны в миллиметрах

Рисунок 5:Прибор для определения распадаемости суппозиториев.

Сосуд снабжен медленно движущейся мешалкой и устройством, которое поддерживает прибор в вертикальном положении не менее чем на 90 мм ниже поверхности жидкой среды и дает возможность переворачивать его на 180°, не вынимая из среды.

Три прибора могут быть также помещены вместе в один сосуд вместимостью не менее 12 л.

Методика испытания для суппозиториев. Испытывают три суппозитория. Каждый образец помещают на нижний диск устройства, устанавливают устройство в цилиндр прибора и закрепляют его. Помещают прибор в сосуд с жидкой средой и начинают испытание. Приборы переворачивают каждые 10 мин.

По истечении времени, указанного в соответствующей фармакопейной статье, исследуют состояние анализируемых образцов.

Препарат выдерживает испытание, если все образцы распались.

7. Количественное содержание и однородность дозирования действующих веществ определяют в соответствии с указаниями частных статей.

8. Микробиологическую чистоту определяют по ГФ III (Категория 3А. Общее число анаэробных бактерий не более 10³ в 1г; грибов - не более 10² в 1г. Должна отсутствовать Е. coli в 1г.)

Испытание лекарственных средств на микробиологическую чистоту проводят в асептических условиях с помощью приведенных ниже методов и питательных сред. Испытание включает способы подготовки различных лекарственных форм, отбор образцов для анализа, методы количественного определения жизнеспособных микроорганизмов, выявление и идентификацию отдельных видов бактерий, наличие которых недопустимо или ограничено в лекарственных средствах, а также питательные среды, растворы и реактивы.

Стандартной температурой для инкубации посевов на питательных средах для бактерий является (32,5 ± 2,5) оС, для грибов - (22,5 ± 2,5) оС, если нет других указаний в частных фармакопейных статьях.

При проведении испытаний по определению антимикробного действия ЛС, качества питательных сред, биохимического тестирования выделенных микроорганизмов необходимо использовать тест-штаммы микроорганизмов, полученные из официальных коллекций микроорганизмов.

Для суппозиториев на гидрофильной основе: 10,0 г образца помещают в стерильную колбу, содержащую 100 мл буферного раствора и стеклянные бусы диаметром 5-6 мм. Смесь нагревают на водяной бане до температуры не выше 40 оС и энергично встряхивают до получения гомогенной эмульсии, которую используют для количественного и качественного определения микроорганизмов.

Для суппозиториев на гидрофобной основе: 10,0 г образца смешивают со стерильным твином-80, количество которого не должно быть более 1/2 объема образца (в данном случае 5 г). Смесь нагревают на водяной бане или в термостате до температуры не выше 40⁰С (в исключительных случаях до 45⁰С) и осторожно перемешивают. При этом время нагревания не должно превышать 30 мин. Добавляют необходимое количество предварительно нагретого до соответствующей температуры стерильного фосфатного буферного раствора со стеклянными бусами. Смесь осторожно перемешивают для получения гомогенной эмульсии в разведении 1:10, которую используют для количественного и качественного определения микроорганизмов. Возможно использование других технических средств и методик гомогенизации с соблюдением правил асептики и режимов термостатирования.

9. Хранение. В защищенном от света месте при температуре от 8 до 15⁰С, если нет других указаний в ФСП/НД.

2. Требования GMP к технологии производства лекарственной формы

ь Все производственные процессы должны быть регламентированы, должны систематически пересматриваться с учетом накопленного опыта, а также должна подтверждаться их способность обеспечивать постоянное производство лекарственных средств требуемого качества в соответствии со спецификациями;

ь Критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;

ь Должны быть обеспечены необходимые условия для выполнения требований настоящих Правил, включая наличие:

a) Надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;

b) Соответствующих помещений и площадей;

c) Соответствующих оборудования и обслуживания;

d) Соответствующих исходного сырья и упаковочных материалов;

e) Утверждённых процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

f) Соответствующих условий хранения и транспортировки;

ь Инструкции и процедуры должны быть конкретными, изложенными в письменной форме ясно и однозначно;

ь Персонал должен быть обучен надлежащему выполнению процедур;

ь В процессе производства должны составляться записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение этапов, требуемых установленными методиками и инструкциями, а также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

ь Отклонения должны быть оформлены документально и расследованы с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;

ь Досье на серию, включая документацию по реализации, должно позволять отслеживать полную историю производства серии, составляться в понятной форме и храниться в доступной форме;

ь При реализации лекарственных средств необходимо свести к минимуму все риски для их качества и учитывать правила оптовой торговли лекарственными средствами для медицинского применения;

ь Должна быть организована система отзыва любой серии лекарственных средств из обращения;

ь Должны рассматриваться претензии в отношении качества реализованных лекарственных средств, расследоваться причины дефектов и приниматься соответствующие меры, как в отношении лекарственных средств ненадлежащего качества, так и для предотвращения подобных случаев.



3. Краткая характеристика сырья

Ель обыкновенная - Picea abies

Сем. сосновые - Pinaceae

Рисунок 6: Ель обыкновенная.

Ботаническая характеристика. Высокое дерево (20-50 м) с остроконусовидной кроной. Кора красно-бурая или серая, шелушащаяся тонкими чешуями; молодые ветви бурые или рыжеватые, голые или слегка опушенные с сильно выступающими листовыми следами, почки яйцевидно-конические, заостренные, буроватые. Листья (хвоя) четырехгранные, остроконечные, блестящие, ярко- или темно-зеленые, длиной 20-25 мм, шириной 1-1,5 мм, густо покрывают ветки. Пыльниковые шишки удлиненно-циллиндрические, длиной 20-25 мм, у основания окружены светло-зелеными чешуйками. Семенные шишки висячие, сначала красные, затем зеленые, зрелые - буреющие, длиной 10-16 см, шириной 3-4 см. Семенные чешуи деревянистые, желтые, обратнояйцевидные, выпуклые, по краю выемчатые, зубчатые; кроющие чешуи расположены у основания семенных, у зрелых шишек - в виде едва заметных кожистых пленок. Семена темно-бурые, с крылом в 3 раза длиннее их. Опыление происходит в мае-июне.

Распространение. Распространена ель обыкновенная по всей лесной зоне Европейской России, образуя чистые и смешанные леса.

Местообитание. Образует обширные чистые и смешанные леса, часто с березой и сосной. Широко разводится ель в городских и придорожных насаждениях.

Химический состав. Эфирные масла, витамин C, дубильные вещества, смолы, минеральные соли, фитонциды.

Фармакологические свойства. Сумма биологически активных веществ еловых шишек и молодых побегов оказывает противомикробное, спазмолитическое, мочегонное, желчегонное и противоцинготное действие.

Применение. Для заживления ран, язв, гнойничков используют мазь из смолы ели с расплавленным свиным салом.

В виде отваров и настоев шишки применяют для лечения заболеваний дыхательных путей и бронхиальной астмы в виде ингаляций.

Из "лапок" отгоняют эфирное масло и растворяют его в жирном персиковом масле. Такой раствор под названием "Пинабин" в виде капель используют как спазмолитическое и бактериостатическое средство при почечнокаменной болезни и почечных коликах.

Кроме того, в хвое ели содержится значительное количество аскорбиновой кислоты. В народе издавна использовали "лапки" ели для получения напитка, насыщенного витамином С. Таким напитком лечились от цинги, пили его для предотвращения авитаминоза.



ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Целью практической части курсовой работы было изготовление суппозиториев с разными вспомогательными веществами методом выливания.

Этап 1. Изготовление спиртового извлечения хвои ели методом мацерации.

1.1. Подготовка сырья и экстрагента.

Измельчение хвои ели обыкновенной до размеров 3-5 мм, просеивание от пыли и от крупных частиц.

Извлечение готовили на 70% спирте в соотношении 1:5 в количестве 10 мл.

Следовательно, необходимо было взять:

- 10:5= 2 г измельчённой хвои ели;

- 70% этилового спирта возьмём 1 · 7 = 7 мл (так как экстрагент берется на 10-40%больше).

Необходимое количество спирта 96% рассчитывали по формуле:

Х = М

Где Х - необходимое количество 96% спирта, г;

М - масса спирта нужной концентрации (экстрагент - 70% спирт), г;

b - массовая доля спирта нужной концентрации, %;

а - массовая доля 96% спирта, %.

По алкоголеметрической таблице ГФ XI находили плотность 50% спирта:

С_70% - плотность 70% этилового спирта равна 0,8677 г/мл;

М_70% = V · с_70% = 7 · 0,8677 = 6,1 г;

V - объём 70% спирта, мл.

По алкоголеметрической таблице ГФ XI находили массовую долю спирта, исходя из объёмной:

B_70% = 76,96%;

а_96% = 93,86%,

X = 6,1 · = 5,0 г.

Необходимое количество воды:

6,1 - 5,0 = 1,1 г (мл).

Рассчитывали объём (V) необходимого количества 96% спирта:

с_96% = 0,8074 г/мл,

V = = = 6,2 мл.

1.2. Измельченное растительное сырье помещается в мацератор и заливается пятикратным количеством экстрагента и настаивается при периодическом перемешивании при комнатной температуре в течение 7 суток. Извлечение сливается, шрот прессуется под прессом, промывается недостающим объемом чистого экстрагента, вновь прессуется, все извлечения объединяются, и после отстаивания в течение 4-8 суток получаем готовую вытяжку.

Этап 2. Получение густого экстракта.

Процесс производства густых экстрактов включает три основные стадии:

1) получение вытяжки;

2) ее очистка и

3) сгущение.

Очищенные вытяжки упаривают под вакуумом при температуре 50-60°С и разрежении 600-650 мм рт.ст. до требуемой консистенции. При сгущении спиртовых вытяжек или вытяжек после спиртоочистки вначале отгоняют спирт, не включая вакуума. Аппаратура, используемая для упаривания вытяжек в фармацевтическим производстве, имеет свои особенности. Объясняется это тем, что в вытяжке содержатся биологически активные вещества, которые при упаривании могут осаждаться на стенках выпарных аппаратов, обогреваемых паром и терять свою активность из-за высокой температуры стенок. Поэтому аппараты, в которых нет циркуляции упариваемой вытяжки или есть слабая циркуляция (как в выпарном кубе) в фармацевтическом производстве применяют крайне редко. Наибольшее применение на этой стадии нашли такие конструкции, как прямоточный роторный, циркуляционный вакуум-выпарной аппарат и пенный испаритель.

Масса полученного густого экстракта=0,51г, следовательно, на каждый суппозиторий необходимо 0,051г экстракта.

Этап 3. Изготовление суппозиториев методом выливания.

Средняя масса 1 суппозитория 3г. Количество суппозиторий - 5 на каждой основе.

1. Расчет суппозиторной массы:

Масло какао:

Масса суппозиторной массы=3,0*5=15г

Масса действующего вещества=0,051*5=0,255г

Масса масла какао=15,0-0,255=14,745г

Масса парафина=1,475г (добавленного после получения непригодных для использования суппозиториев для увеличения температур застывания и плавления основы)

Желатино-глицериновая основа:

Желатин : вода : глицерин (1:2:5)

Масса суппозиторной массы=3,0*5=15г

Масса действующего вещества=0,3*0,051=0,255 г

Масса основы=15,0-0,255=14,745г

Масса желатина=1,84г

Масса воды=1,84*2=3,68г

Масса глицерина=1,84*5=9,2г

2. Приготовление основы:

1) В выпарительной чашке на водяной бане расплавить масло какао при температуре не выше 40⁰С. При плавлении данной основы при температуре свыше 36⁰ и последующем охлаждении в различных условиях, а также при хранении при температуре выше 10⁰С масло какао переходит в модификацию с низкой точкой плавления (23-24⁰С) и низкой температурой застывания (17-18⁰С). Для повышения стабилизации температуры плавления и застывания к маслу какао добавляют парафин.

2) Желатин заливают водой очищенной на 30-60 мин, затем добавляют глицерин и расплавляют на водяной бане до получения прозрачного раствора.

3. Смешение компонентов:

Смешать расплавленную основу с лекарственным веществом (густой экстракт хвои ели).

4. Формирование суппозиториев:

В формы вылить суппозиторные основы температуры 40-45⁰С. В случае гидрофильной основы (масло какао) смазать ячейки тонким слоем масла вазелинового.

5. Охлаждение:

Формы с суппозиториями поместить в холодильник на 30 мин.

Было получено 4 суппозитория на основе масла какао и 3 суппозитория на желатино-глицериновой основе.

Этап 4. Стандартизация приготовленных суппозиториев

1. средняя масса образцов:

а) на основе масла какао

?_n=*100%

m1=1,630	?1=*100%=-0.9%
m2 =1.695	?2=*100%=3%
m3=1.575	?3=*100%=-4.2%
m4=1.678	?4=*100%=2%
mср==1,645	?cp=±2.5%

Отклонения в массе не более 2-х суппозиториев не должны превышать ±5%. Ни один суппозиторий не должен отклоняться от средней массы на 10%. Следовательно, суппозитории изготовлены удовлетворительно.

б) на желатино-глицериновой основе

m1=2,720	?1=*100%=-1,1%
m2 =2,785	?2=*100%=1,3%
m3=2,742	?3=*100%=-0,3%
mср==2,749	?cp=±0,9%

Суппозитории изготовлены удовлетворительно.

2. правильность изготовления:

?_р=*100%



а) на основе масла какао

?_р=*100%=-45.2%

N=±1% => Суппозитории изготовлены неправильно.

б) на желатино-глицериновой основе

?_р=*100%=-8,4%

Суппозитории изготовлены неправильно.

3. биодоступность:

Суппозитории помещают в 50 мл воды очищенной комнатной температуры.

· Спектрофотометрическое определение аскорбиновой кислоты.

2 мл раствора, содержащего аскорбиновую кислоту, разбавляют 1мл 0,1н соляной кислоты и 1мл 0,05%-ного раствора 2,6-дихлорфенолиндофенолята натрия. Перемешивают в течение 15 с и сразу после этого измеряют его оптическую плотность при 285 нм относительно воды через 30мин и через 1 час.



Вывод: Наилучшей способностью к высвобождению аскорбиновой кислоты обладает желатино-глицериновая основа, масло какао практически не высвобождает данное лекарственное средство.

...