Расширение растворов "Сверхкритический СО2 – метилпарабен" и "Сверхкритический СО2 – ибупрофен" через микронные каналы

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Специальность 01.04.14 - Теплофизика и теоретическая теплотехника

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Тема:

Расширение растворов «сверхкритический СО₂ - метилпарабен» и «сверхкритический СО₂ - ибупрофен» через микронные каналы

Кузнецова Ирина Валерьевна

Казань 2012

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» на кафедре «Теоретические основы теплотехники».

Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Сабирзянов Айдар Назимович.

Официальные оппоненты:

Гильфанов Камиль Хабибович. доктор технических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Казанский государственный энергетический университет» зав. кафедрой «Автоматизация технологических процессов и производств».

Тонконог Владимир Григорьевич, кандидат технических наук, доцент, ФГБОУ ВПО «КНИТУ-КАИ» доцент кафедры «Теоретические основы теплотехники».

Ведущая организация: Федеральное казённое предприятие «Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов», г. Казань.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке КНИТУ им. А.Н. Туполева.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат технических наук, доцент А.Г. Каримова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сверхкритические (СК) растворители позволили в последние годы осуществить работы по получению микро- и наночастиц, как носителей лекарственных форм. Перспективная и ресурсосберегающая технология получения лекарственных микро- и наноформ основана на применении метода быстрого расширения растворов «сверхкритический флюид - фармацевтическая субстанция» (RESS технология). Растворимость фармацевтических субстанций в сверхкритических флюидах в настоящее время изучена недостаточно, поскольку ежегодно синтезируется большое количество фармацевтических препаратов. Процесс расширения растворов «сверхкритический флюид - фармацевтическая субстанция» через микронные каналы позволяет получать частицы с узким распределением по размерам. Процесс расширения для подобных систем является также малоизученным, что сдерживает проектирование технологий и промышленного оборудования для производства перспективных форм лекарственных препаратов. Важной научно-технологической задачей является полное математическое описание подобных термодинамических систем и процессов, для обеспечения энерготехнологической оптимизации проектируемых технологий и оборудования.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием надежных данных по растворимости, микронизации частиц метилпарабена и ибупрофена, имеющих важное промышленное применение, а также полного математического описания RESS процесса в системе сверхкритический растворитель - фармацевтическая субстанция. Объекты исследования выбраны в рамках целевой программы «Развитие фармацевтической промышленности Республики Татарстан на 2011-2020 гг. и дальнейшую перспективу».

Работа выполнена в рамках: государственных контрактов №02.552.11.7027 от 18.06.2008 г. с Федеральным агентством по науке и инновациям по теме «Диспергирование материалов с использованием метода RESS (быстрое расширение сверхкритических растворов)»; №02.552.11.7070 от 02.10.2009 г. по теме «Модификация полимеров при помощи сверхкритических флюидных сред»; №16.552.11.7012 от 2011 г. по теме: «Развитие центром коллективного пользования научным оборудованием комплексных исследований в области создания композиционных полимерных и керамических материалов на основе наночастиц, полученных электрофизическими, электрохимическими, сверхкритическими флюидными методами». Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических препаратов путем быстрого расширения сверхкритических растворов» победила в V республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс» за 2009 г. Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических, композиционных препаратов сверхкритическими методами» победила в VI республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации: «Наноимпульс», "Молодёжный инновационный проект" за 2010 г.

Цель и задачи исследований

Установление зависимости растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ от термодинамических параметров состояния, а также влияния на зародышеобразование и рост частиц совместного переноса массы, энергии, импульса в расширяющемся в канале и свободной струе потоке «сверхкритический СО₂ - фармацевтическая субстанция».

Поставленная цель достигается решением следующих основных задач:

1) создание экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах проточным методом, позволяющим проводить исследования в широком интервале термодинамических параметров состояния;

2) модернизация экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования процесса расширения сверхкритических растворов через микронные каналы в широком интервале термодинамических параметров состояния;

3) экспериментальное исследование и описание растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂;

4) экспериментальное исследование влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер, дисперсность получаемых методом RESS микронных, субмикронных и наночастиц метилпарабена и ибупрофена;

5) математическое моделирование процесса расширения двухмерного, осесимметричного, вязкого, стационарного, сжимаемого потока «сверхкритический СО₂ - фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Методики исследований и достоверность результатов

Для исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод насыщения раствора. Проведены пробные эксперименты по исследованию растворимости антрацена. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, что позволяет сделать вывод о надежности метода изучения растворимости на установке, созданной в настоящей работе. Для исследования процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций с образованием микронных и наночастиц в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc. На экспериментальной установке RESS-100 проведен пробный эксперимент по расширению сверхкритических растворов ацетилсалициловой кислоты. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, максимальное отклонение составляет 3,2 %.

В данной работе изучение микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501. Обработка графического изображения осуществляется с помощью программы AxioVision фирмы Carl Zeiss. Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. Для метода просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался зондовый микроскоп MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09). На методику получения субмикронных и наночастиц разработаны и аттестованы технические условия ТУ 2294-048-020696339-2009. Гидродинамические расчёты проводились в программе Fluent Ansys.

Научная новизна работы

Новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

- разработана методика по исследованию растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах и процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ с образованием частиц до наноразмеров методом RESS;

- на созданной автором установке, позволяющей исследовать растворимость твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в диапазоне давлений 6-40 МПа и в диапазоне температур 293-573 К, получены новые данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа;

- получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем «сверхкритический СО₂ - метилпарабен», «сверхкритический СО₂ - ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона во всём интервале параметров состояния, охваченных экспериментом;

- на модернизированной экспериментальной установке Thar RESS-100, позволяющей исследовать процесс расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ методом RESS в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения, получены микронные частицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена;

- выявлены закономерности влияния на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии и импульса в вязком, стационарном, сжимаемом потоке, расширяющемся в процессе RESS через микронные каналы;

- разработана математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический СО₂ - фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Практическая значимость и реализация результатов

Экспериментальные результаты работы позволяют расширить фундаментальные знания о растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах, процессе расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций через микронные каналы. Разработанная математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора в микронном канале постоянного сечения и свободной струе позволяет проводить энерготехнологическую оптимизацию и автоматизацию процесса быстрого расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций; использовать результаты в проектировании промышленных технологий и оборудования для получения микронных, субмикронных и наночастиц фармацевтических субстанций.

Рекомендации по использованию

1. Новые результаты растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

2. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена, которые могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм. Результаты диспергирования также включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

3. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании курса «Основы сверхкритических технологий».

Личный вклад автора в работу

Автором создана проточная экспериментальная установка для исследования растворимости динамическим методом с рабочим давлением 6-40 МПа и рабочей температурой от 293 К до 573 К; модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100 для проведения диспергирования и модификации фармацевтических частиц микронных и субмикронных размеров в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и геометрии устройства расширения; получены экспериментальные данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂ на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа; получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS, наночастицы метилпарабена; теоретически описаны результаты эксперимента.

Апробация работы

Основные результаты диссертации докладывались на V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» (Казань, 2007), на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009) на V Международной научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (Суздаль, 2009), на II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), на VI Научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды (СКФ): фундаментальные основы, технологии, инновации» (Байкал, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 работы.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка использованных источников, насчитывающего 160 наименований и приложения. Объем диссертации составляет 140 страниц машинописного текста.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносится:

1) Результаты экспериментальных исследований и описания растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа.

2) Результаты экспериментальных исследования процесса расширения растворов «сверхкритический СО₂ - метилпарабен», «сверхкритический СО₂ - ибупрофен» через канал микронных размеров в атмосферные условия. Влияние термодинамических параметров на средний размер частиц метилпарабена и ибупрофена в диапазоне температур 313-383 К, диапазоне давления 15-35 МПа с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм.

3) Результаты численных расчётов по построенной математической модели, описывающей фазовое равновесие, гидродинамику, зародышеобразование и рост частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический раствор - метилпарабен», «сверхкритический раствор - ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации и сформулированы цель и задачи исследования.

В первой главе проведен сравнительный анализ экспериментальных и теоретических методов исследования растворимости с учётом уравнений состояния. В настоящей работе отдано предпочтение проточному методу исследования растворимости с весовым методом анализа состава. Для описания растворимости фармацевтических субстанций принято решение использовать уравнение состояния Пенга-Робинсона. Дан анализ использования сверхкритических сред к задаче измельчения фармацевтических субстанций. Обоснован выбор метода быстрого расширения сверхкритического раствора (RESS метод), как наиболее применимый к фармацевтическим субстанциям. Проведён сравнительный анализ гидродинамических моделей, теорий зародышеобразования и конденсации. Вышеотмеченное указывает на актуальность проблемы и обосновывает целесообразность диспергирования фармацевтических субстанций с использованием сверхкритических флюидных технологий.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, методика проведения опытов, приведена оценка погрешности измерений, планирование экспериментов. Обоснованы выбор объектов исследования.

В настоящей работе в качестве исследуемых веществ использовались метилпарабен [с₈H₈O₃] с молярной массой 152,15 г/моль и ибупрофен [с₁₃H₁₈O₂] с молярной массой 206,29 г/моль, синтезированный в ОАО «Татхимфармпрепараты», чистота субстанций 99%.

Для исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод, которая позволяет в динамическом режиме проводить насыщение раствора во флюидной фазе и получать необходимое количество вещества для прецизионного взвешивания (рис. 1).

Рис. 1 - Принципиальная схема установки: 1 - баллон с CO₂, 2 - фильтр-осушитель, 3 -теплообменник охлаждения, 4 - расходомер, 5 - насос высокого давления, 6 - термостат, 7 - электронагреватель, 8 - вентиль, 9 - воздушный термостат, 10 - экстракционная ячейка, 11 - блок управления температурой и давлением, 12 - нагреватель, 13 - манометр, 14 - дроссельный вентиль

Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 6-40 МПа, номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 0,83 г/с, рабочая температура от 293 К до 573 К.

Для проведения опытов диспергирования фармацевтических субстанций в настоящей работе использована модернизированная установка Thar RESS-100 (рис. 2). Установка Thar RESS-100 включает в себя: насос высокого давления, теплообменник охлаждения СО₂, электронагреватель, насытитель со смотровым окном и мешалкой, устройство расширения, сборник частиц, систему контроля и защиты. Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 6-60 МПа (с мешалкой до 40 МПа); номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 0,8 г/с; рабочая температура от 293- 393 К.

Рис. 2. Экспериментальная установка Thar RESS-100

1 - насытитель; 2 - мешалка; 3 - термостат; 4,7,8 - вентиль; 5 - расходомер; 6 - насос высокого давления; 9 - устройство расширения; 10 - теплообменник на нагрев (электронагреватель); 11 - камера расширения; 12 - теплообменник охладитель; 13 - баллон СО₂.

Для изучения влияния отношения L/D на размер частиц сконструировано устройство расширения со съёмными каналами с диаметром от 50 до 150 мкм и длиной 300, 800 мкм.

В третьей главе приведены результаты экспериментальных исследований по растворимости и диспергированию метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂.

На рис 3-4 представлены результаты измерения растворимости метилпарабена и ибупрофена в зависимости от давления и температуры.

Рис. 3. Растворимость метилпарабена в СК СО₂ как функция T, P

Рис. 4. Растворимость ибупрофена в СК СО₂ как функция T, P

Растворимость ибупрофена на порядок превышает растворимость метилпарабена. Диоксид углерода является неполярным растворителем, метилпарабен и ибупрофен являются слабо полярными веществами с дипольными моментами 2,9D и 1,91D соответственно. Меньший дипольный момент приводит к лучшей растворимости ибупрофена, кроме того кроме сил притяжения физической природы в сверхкритических флюидных растворителях могут возникать силы притяжения, обусловленные химическим взаимодействием.

Результаты на рис. 3-4 показывают увеличение растворимости метилпарабена и ибупрофена с ростом давления и, соответственно, плотности сверхкритического растворителя. Эта тенденция согласуется с эффектом Пойнтинга, заключающимся в увеличении давления насыщенных паров конденсированной фазы в условиях наложенного внешнего давления. Для определения параметров бинарного взаимодействия было проведено описание растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона. Полученные параметры бинарного взаимодействия используются в разработанной математической модели гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе RESS.

Для изучения влияния давления в насытителе до начала расширения, температуры насытителя, температуры и геометрии устройства расширения на размер получаемых частиц были проведены эксперименты по диспергированию метилпарабена, ибупрофена в атмосферные условия. До измельчения частицы метилпарабена представляли собой нерегулярную форму со средним размером частиц от 30 до 70 мкм. После измельчения частицы сферической формы, средний размер частиц уменьшается до 2 мкм. Расширение в водную среду позволяет получить субмикронные и наноразмерные частицы. Частицы ибупрофена до измельчения имеют игольчатую, сферическую, нерегулярную форму от 3 до 60 мкм. После измельчения частицы ибупрофена имеют более узкую дисперсию со средним размером до 3 мкм (рис. 5).

(а) (б)

(в) (г)

Рис. 5 Частицы, полученные в процессе RESS

а) необработанный метилпарабен, б) метилпарабен после измельчения методом RESS, средний размер частиц 1,83 мкм, в) необработанный ибупрофен, г) ибупрофен после измельчения методом RESS средний размер 2,28 мкм

Средний размер частиц ибупрофена во всех экспериментах был крупнее, чем для метилпарабена, полученных при одинаковых условиях.

Опыты с метилпарабеном и ибупрофеном проведены с устройством расширения различной геометрии, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. Для каждой геометрии устройства расширения опыты проведены на всём исследованном интервале температур и давлений: температура насытителя от 40 до 90 ⁰С, температура устройства расширения от 60 до 110 ⁰С, давление от 15 до 35 МПа. Проведён сравнительный анализ влияние термодинамических параметров процесса на размер получаемых частиц ибупрофена и метилпарабена.

Увеличение температуры насытителя и устройства расширения в обоих случаях привело к уменьшению размера частиц. Увеличение температуры приводит к увеличению величины равновесной концентрации и пересыщения и, как следствие увеличивается количество критических зародышей, а величина показателя конденсации не столь значительна. Этим объясняется уменьшение размера частиц с увеличением температуры. На рис. 6 представлены сравнительные графики изучения влияния давления на процесс диспергирования метилпарабена и ибупрофена с соплами различной геометрии (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. Результаты измельчение метилпарабена и ибупрофена показали противоположные зависимости.

Как видно из результатов, увеличение давления в системе приводит к уменьшению размера частиц метилпарабена, вследствие увеличения растворимости и роста количества критических зародышей. Дальнейшее расширение приводит к конденсации растворенного вещества на поверхности частиц.

Увеличение количества критических зародышей позволяет получать большее количество меньших по размеру частиц метилпарабена. Результаты измельчения ибупрофена показали противоположные зависимости. С увеличением давления в системе размер частиц увеличивается (рис. 6).



(а) (б)

(в) (г)

Рис. 6. Зависимость среднего размера частиц от давления при T_н=50^оС, T_ур=70^оС; - метилпарабен, - ибупрофен при отношении а) L/D= 200/150, б) L/D= 800/80, в) L/D = 300/80, г) L/D = 300/50.

термодинамический дисперсность микронный метилпарабен ибупрофен

Растворимость ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода значительно выше растворимости метилпарабена, что также подтверждается результатами исследования растворимости (рис. 3, рис. 4). При увеличении давления растёт плотность раствора по всей длине устройства расширения. Раствор становится насыщенным уже при невысоких параметрах процесса, образование частиц начинается в пределах сопла и в дальнейшем основными процессами в области расширения при диспергировании ибупрофена является конденсация и коагуляция, этим объясняется увеличения размеров частиц с увеличением давления. К тому же у ибупрофена низкая температура точки плавления. Образование частиц ибупрофена при повышении давления происходит из жидкой фазы, где показатели конденсации и коагуляции являются существенными. Этим объясняется увеличение размера частиц с увеличением давления.

Опыты с метилпарабеном и ибупрофеном были проведены с каналами различной геометрии, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. С увеличением диаметра канала размер частиц увеличивается. Изменение диаметра канала влияет на скорость потока, что в свою очередь влияет на поля температур, плотностей в камере расширения. Величина ядрообразования и конденсации зависит от этих величин. Влияние диаметра капиллярного канала более значительно, чем изменение длины канала. Наиболее оптимальной геометрией из изучаемых для получения маленьких частиц является канал с соотношением L/D= 300/80 мкм.

Проведены эксперименты по диспергированию метилпарабена в водную среду (рис. 7).

(а) (б)

(в)

Рис. 7. Зависимость среднего размера частиц метилпарабена (а) от температуры насытителя при T_ур = 70^оС, P = 25 МПа; (б) от температуры устройства расширения при T_н = 50^оС, P = 25 МПа; (в) от давления при T_н = 50^оС, T_ур = 70^оС

Увеличение температуры насытителя, температуры устройства расширения, давления в системе приводит к уменьшению размера частиц метилпарабена, что аналогично данным полученным в микронном диапазоне размеров. Все размеры находятся в нанообласти.

Использование воды в качестве среды для расширения позволяет получать частицы наноразмеров.

В четвёртой главе приведена математическая модель процессов гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический CO₂ - метилпарабен», «сверхкритический СО₂-ибупрофен» в канале и свободной струе.

Поток сверхкритического раствора в расширительном устройстве постоянного сечения рассматривается в настоящей работе двухмерным, стационарным, осесимметричным, вязким и сжимаемым. Расчёт ведется в области капиллярного канала (1-2) и свободной струи (2-3) (рис. 8).

Рис. 8. Упрощенная схема расширительного устройства: 1-2 - капиллярный канал, 2-3 - свободная струя

Гидродинамика процесса расширения из резервуара бесконечного объёма через микроканал с постоянным сечением с учетом трения описывается в виде системы дифференциальных уравнений сохранения: массы, импульса, энергии и уравнения состояния. В гидродинамических расчётах использовалось уравнение состояния для чистого CO₂, так как раствор «сверхкритический СО₂-ибупрофен», «сверхкритический СО₂-метилпарабен» является разбавленным.

Для двухмерной (2D) осесимметричной геометрии потока уравнение сохранения массы в цилиндрических системах координат имеет вид:

(1)

где - плотность, х - осевая координата, r - радиальная координата, - осевая скорость и - радиальная скорость.

Для 2D осесимметричной геометрии потока, осевые и радиальные уравнения сохранения импульса определяются в виде:

, (2)

где (3)

- осевая скорость,

- радиальная скорость,

- молекулярная вязкость.

Закон сохранения энергии в цилиндрических системах координат описывается в виде:

, (4)

где

где k, -молекулярные коэффициенты теплопроводности, вязкости,

E - полная энергия,

T - температура. Слагаемые в правой части уравнения (4) выражают передачу энергии теплопроводностью и диссипацией энергии за счёт трения внутри потока. Течение в канале L/D<10 в настоящей работе рассматривается как ламинарное, поэтому в уравнениях (2)-(4) используются молекулярные коэффициенты переноса. Ввиду пренебрежительно малого значения теплового потока на границе стенка-среда по сравнению с энтальпией расширяющегося сверхкритического раствора процесс истечения сверхзвукового потока принимается адиабатным.

Для описания термодинамических свойств чистого диоксида углерода выбрано уравнение состояния Алтунина, которое является единым для жидкой и газовой фазы, составлено на основе совместной статистической обработки наиболее надёжных экспериментальных данных и имеет вид:

, (5)

где , R - универсальная газовая постоянная,

с_с и T_c - критическая плотность и температура диоксида углерода, соответственно; c_ij - эмпирические коэффициенты, с₀ = 0.498 г/см³.

Начальная температура на входе в канал (T_{x = 0}) приравнивается к температуре предрасширения, начальное давление на входе в канал (P_{x = 0}) равняется давлению в системе до начала процесса расширения. На стенке канала принимается х_x=0, . Геометрические условия определяются соотношениями L/D.

Образование и рост частиц в пределах устройства расширения и в свободной струе в результате перенасыщения сверхкритического раствора происходит за счет двух явлений: образования критических зародышей, способных к дальнейшему росту и конденсации одиночных молекул на поверхности критических зародышей и на поверхности растущих частиц. Предполагается, что зародышеобразование и конденсация частиц сферической формы протекает равномерно в каждой точке расширяющегося потока «сверхкритический CO₂ - ибупрофен», «сверхкритический СО₂ - метилпарабен».

Для определения скорости образования критических зародышей используем уравнение:

, (6)

где m₂ - молекулярная масса субстанции;

₂^S - молекулярный объем субстанции в твердой фазе (₂^S=m₂/₃L;

L - число Авогадро;

₃ - плотность субстанции в конденсированном состоянии);

N₂ - концентрация растворенного во флюидной фазе метилпарабена и ибупрофена y₂ - фактическая мольная доля растворенного метилпарабена и ибупрофена во флюидной фазе;

y₂^eq - равновесная мольная доля растворенного метилпарабена, ибупрофена во флюидной фазе;

S - величина перенасыщения ();

K - коэффициент кристаллизации;

- поверхностное натяжение на границе флюид - фармацевтическая субстанция;

k - константа Больцмана.

Для математического моделирования процесса зародышеобразования и роста частиц в расширяющемся потоке «сверхкритический СО₂ - ибупрофен», «сверхкритический СО₂-метилпарабен» в канале постоянного сечения и в свободной струе необходимо значение растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом СО₂. В работе для расчёта растворимости использовалось уравнение состояния Пенга - Робинсона. Уравнение состояния Пенга-Робинсона имеет вид:

, (7)

где T - температура, R - универсальная газовая постоянная, н - молярный объем, a_m и b_m константы, которые находятся по правилу смешения Ван-дер-Ваальса:

, (8)

, (9)

, (10)

где, y_i - мольная доля i-го компонента,

k_ij - коэффициент бинарного взаимодействия

Мольная доля растворенного твердого вещества в сверхкритическом CO₂ находится по уравнению:

(11)

где P_i^S - давление насыщенного пара растворенного вещества при данной температуре,

V_i^S - молярный объем растворенного вещества, Ц_i - летучесть.

Давление насыщенного пара рассчитывается по уравнению Антуана:

, (12)

где D,K,C - постоянные Антуана.

Используя уравнение состояния Пенга - Робинсона, коэффициент летучести растворенного вещества может быть написан в виде:

(13)

Если ввести следующие обозначения:

, , ,

то уравнение Пенга-Робинсона можно переписать в виде кубического уравнения относительно Z:

Z³-(1-B)Z²+(A-2B-3B²)Z-(AB-B²-B³)=0. (14)

Подгоночный эмпирический параметр бинарного межмолекулярного взаимодействия k_ij в уравнении состояния Пенга-Робинсона определяется при фиксированной температуре путём минимизация функции ошибок по растворимости:

, (15)

где N^экс - количество экспериментальных точек,

y^расч - расчётная растворимость по описанной выше методике,

y^экс - собственные экспериментальные данные растворимости ибупрофена, метилпарабена.

Совместное решение уравнений (7)-(15) позволяет описывать растворимость в широком интервале давлений и температур, включая окрестность критической точки чистого растворителя. Это делает возможным использование параметров k_ij в математическом моделировании процесса зародышеобразования и роста частиц.

Конденсация одиночной молекулы на g- мерной сферической частице определяется уравнением:

, (16)

где g - количество молекул в частице, N₂^eq(g) - равновесная концентрация на поверхности сферической g размерной частицы.

Коэффициент диффузии D растворенного вещества в сверхкритическом растворителе находится по уравнению:

, (17)

где D измеряется в м²·сек^-1, M (г·моль^-1) молекулярный вес растворителя; (кг·м^-1·сек^-1) - вязкость чистого растворителя; (см^-3·моль^-1) - молярный объем твердого растворенного вещества.

Число Кнудсена находится по уравнению:

, (18)

где d_p -пиковое значение размера частиц, - средний путь свободного пробега молекул, который определяется по уравнению:

, (19)

где - плотность растворителя; m₁ - молекулярная масса растворителя.

Размер критических ядер g^* рассчитывается по уравнению:

. (20)

Радиус критических ядер находится по уравнению:

. (21)

При расчете динамики роста частиц поток сверхкритического раствора разбивается на элементарные объемы, в пределах которых фиксируются постоянными температура, давление, плотность и скорость. В каждом элементарном объеме в связи с перенасыщением одновременно происходит образование новых частиц и рост существующих частиц за счет конденсации. Переход к следующему элементарному объему приводит к образованию новой фракции частиц одинаковых размеров. Если, i - порядковый номер фракции частиц, j - порядковый номер элементарных объемов, то уравнение динамики образования новых частиц запишется следующим образом:

, (22)

, (23)

где, N_ij - количество частиц,

T_j - температура в объёме j,

P_j - давление в объёме j,

- время прохождения элементарного объёма j,

- j-й объем.

Рост частиц в пределах элементарного объёма определяется количеством молекул, осаждаемых за счет конденсации:

. (24)

Из уравнений (20) и (21) можно получить зависимость диаметра частицы от количества молекул:

. (25)

Из последнего элементарного объёма, когда j принимает максимальное значение, рассчитывается итоговое распределение по размерам частиц:

и . (26)

Средний размер частиц рассчитывается следующим образом:

. (27)

Уравнения сохранения импульса, массы и энергии решены численно методом конечных объемов.

На рис. 9. приведены результаты гидродинамического моделирования для следующих условий: температура предрасширения T_x=0 = 343 К, давление P_x=0 = 15 МПа, L/D = 300/80; параметры окружающей среды в камере расширения: P_окр = 0,1 МПа, T_окр = 293 К. В результате получаем поля температур, давлений и плотности СО₂, которые используются для моделировании процессов зародышеобразования и роста частиц. В расширительной камере из-за резкого падения давления, температуры и плотности, происходит разделение раствора.

а) б)

(в)

Рис. 9. Результаты гидродинамического расчёта

Профили температуры, давления, плотности потока расширяющегося сверхкритического флюида в канале и свободной струе позволяют оценивать значение равновесной концентрации растворенного вещества в сверхкритическом флюиде по уравнениям (7)-(15). Так как уравнения (13)-(27) являются функциями от температуры, давления, мольной доли растворённого компонента и перенасыщения, то можно рассчитать зародышеобразование и рост частиц вдоль канала и свободной струи в соответствии с профилями термодинамических параметров состояния. В расчётах для метилпарабена и ибупрофена геометрия канала и профили термодинамических параметров одинаковы, отличаются температуры плавления, объем и масса молекул, а также параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия

На рис. 10. Проведено сравнение экспериментальных данных и результатов моделирования зародышеобразования и роста частиц для начальных условий: T_x=0 = 343 К, P_x=0 = 15 МПа, L/D = 300/80.

(а)

(б)

Рис. 10. Сравнение экспериментального и расчётного распределения частиц по размерам (а) метилпарабен б) ибупрофен

Отклонение экспериментальных и расчётных результатов составляет 6,82%.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Создана проточная экспериментальная установка и разработана методика исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в интервале температур от 293 К до 573К и давлений от 6 до 40 МПа.

2. Получены новые экспериментальные результаты по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО₂, которые устанавливают влияние термодинамических параметров состояния и физико - химических свойств растворённого вещества на поведение растворимости твёрдых веществ в сверхкритическом СО₂.

3. Получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия систем - «сверхкритический СО₂-метилпарабен», «сверхкритический СО₂-ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона на изотермах 313, 323, 333К и давлении 10-35 МПа.

4. Модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100, аттестована методика (ТУ 2294-048-020696339-2009) исследования процесса диспергирования методом RESS фармацевтических субстанций до микронных, субмикронных и наноразмеров в диапазоне температур 293-393К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения.

5. Получены микро-, субмикро- и наночастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS и установлены закономерности влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена.

6. Разработано математическое описание RESS процесса для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора «сверхкритический СО₂-метилпарабен», «сверхкритический СО₂-ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе. Установлены закономерности влияния термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии, импульса на средний размер и дисперсность частиц.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах рекомендуемых ВАК, патенты:

1. Кузнецова И.В. Гидродинамика и зародышеобразование в канале и свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2012. - №1. - С.111-118.

2. Кузнецова И.В. Растворимость метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2012. - №1. - С.108-111.

3. Кузнецова И.В. Диспергирование метилпарабена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева. - Казань. - 2011.- №2.- С. 104-108.

4. Кузнецова И.В. Диспергирование ибупрофена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, Р.Р. Илалов, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань.- 2011. - №3. - С. 38-43.

5. Кузнецова И.В. Описание растворимости ибупрофена с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона / И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов// Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2011.- №19.- С.7-11.

6. Кузнецова И.В. Управление размером и дисперсностью субмикронных и наночастиц полиизобутилена в процессе быстрого расширения сверхкритических растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева. - Казань. - 2010. - №2. - С.91-95.

7. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010.- №2. - С.321-328.

8. Кузнецова И.В. Получение субмикронных и нанокомпозитов полимеров с использованием сверхкритических флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010. - №2. - С.329-333.

9. Кузнецова И.В. Диспергирование доксазин мезилата до наноразмеров методом RESS / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010. - №6. - С. 280-284.

10. Кузнецова И.В. Исследование растворимости антрацена в сверхкритическом диоксиде углерода динамическим методом / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2011. - №14. - С. 84-90.

11. Кузнецова И.В. Диспергирование полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - М. - 2009. - № 3. - С. 25-38.

12. Кузнецова И.В. Нанодиспергирование полистирола и полиизобутилена с использованием сверхкритических флюидных сред / В.Ф. Хайрутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева. - Казань. - 2009. - №4 - С. 72-77.

13. Кузнецова И.В. Нанодиспергирование полимерных материалов с помощью сверхкритических флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, И.В. Кузнецова, В.А. Гревцев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Ф.Р. Габитов, А.А. Мухамадиев // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. -2008. - №6. - С. 172-178.

14. Патент №82556 РФ, Установка для получения микронных и субмикронных частиц / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, А.А. Мухамадиев, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, Г.Р. Рахматуллина.

Работы, опубликованные в других изданиях и материалах конференций:

15. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтический субстанций сверхкритическими методами / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов VI Научно-практической конференции «Сверхкритический флюиды (СКФ) фундаментальные основы, технологии, инновации» - Байкал. - 2011. - С. 187-189.

16. Кузнецова И.В. Установка по получению композиционных материалов на основе сверхкритических технологий / И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов на всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011» - Казань. - 2011.- С. 122-123.

17. Кузнецова И.В. Диспергирование фармпрепаратов до микро- и наноразмеров методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - 2010. - №6. - С. 262-263.

18. Кузнецова И.В. Математическое моделирование процесса диспергирования фармацевтических субстанций методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - Казань. -2010. - №6. - С. 258-261.

19. Кузнецова И.В. Влияние геометрии соплового устройства на размер частиц метилпарабена, полученного методом RESS / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов VI Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. - 2010. - C. 130-132.

20. Кузнецова И.В. Диспергирование каучукоподобных полимеров методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов XVII Международной конференции по химической термодинамике в России. - Казань. - 2009. - С. 270-273.

21. Кузнецова И.В. Получение микрочастиц антрацена методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Тезисы докладов V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. - 2007. - С. 132-133.

22. Кузнецова И.В. Моделирование процесса быстрого расширения сверхкритического раствора в микронных каналах / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло - и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. - 2007. - С. 130-131.

Размещено на Allbest.ru

...