Системы стандартов GMP и GLP

Сегодня в развитии фармацевтического производства наступил момент, характеризующийся разнонаправленными тенденциями и, прежде всего, снижением конкурентоспособности большинства "устаревших" предприятий. Такие понятия, как "качество" и "безопасность" должны стать девизом всех предприятий фармацевтической промышленности. Современный мировой фармацевтический рынок динамично развивается, что приводит к повышению конкуренции и новым требованиям к организации управления предприятиями. Результаты анализа предприятий данного сектора в странах-лидерах мировой экономики показывают, что достижение стратегической цели в управлении обеспечивается путем использования европейских методов управления качеством и сертификации систем управления в соответствии с ISO 9001, GMP, GLP и др.

Сертификация - процедура, посредством которой третья сторона дает письменную гарантию, что продукция, процесс или услуга соответствуют заданным требованиям. Третья сторона - это лицо или орган, признаваемые независимыми от участвующих сторон в рассматриваемом вопросе. Необходимым условием является наличие системы сертификации, которая обладает собственными правилами процедуры и управления для проведения сертификации соответствия. Системы сертификации могут действовать, например, на национальном, региональном или международном уровне.

Система сертификации предусматривает в обязательном порядке наличие органа по сертификации. Центральный орган, который руководит данной системой сертификации и осуществляет надзор за ней, может передавать свои полномочия и право о деятельности по сертификации другим аккредитованным им органам, если это предусмотрено законодательством и правилами системы. сертификация гарантия продукция

1. Теоретические аспекты темы исследования

1.1 Основные понятия о стандартах GMP и GLP

Международный стандарт GMP ("Good Manufacturing Practice" - надлежащая производственная практика) - это свод правил, способствующих обеспечению качественного производственного процесса, в том числе хранения и испытаний продукции.

Стандарт GMP используется в фармацевтической промышленности, при производстве микроэлектронных устройств, а также высокотехнологичных отраслей промышленного изготовления продукции (продуктов питания, упаковочной и оптической продукции, сенсорных устройств и медицинской техники и т.п.).

В отличие от процедур по контролю качества продукции путём изучения отобранных образцов, гарантирующих пригодность к использованию исключительно исследуемых образцов (и, возможно, партий товара, произведенных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отображает целостный подход, а также регулирует и оценивает собственно параметры изготовления и лабораторных экспертиз. [1, 2]

В России принципы GMP для фарм. отрасли регламентированы национальным стандартом ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", который является аналогом GMP EC (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use)по состоянию на 01.01.2009 г. Стандарт распространяется на все категории лекарственных средств и прописывает общие требования к их изготовлению и контролю качества, а также конкретные требования к производству активных фармацевтических субстанций и отдельных видов лекарственных препаратов.

Согласно Федеральному Закону № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" в 2014 году все национальные компании, которые занимаются производством лекарственных препаратов, обязаны были перейти на стандарт GMP, однако в настоящее время только несколько десятков предприятий смогли привести свое производство в соответствие с требованиями государственного стандарта качества.

Основные показатели стандарта GMP

Стандарт GMP определяет параметры производства продукции на каждом этапе изготовления, включая оценку материала, которым производилась отделка производственных помещений, проверку количества микроорганизмов воздухе и специальной одежды сотрудников. Именно поэтому регулирование производства согласно стандарту GMP должно осуществляться методом комплексного подхода к организации всех производственных процессов.

Правила стандартизации GMP начали формироваться в США в 60-х года, когда производители стали уделять огромное внимание всем производственным нюансам: чистоте воздуха и помещений, устройств и оборудования. Это было обусловлено тем, что уже в те годы в США сформировались благоприятные условия для конкурентной борьбы между фармацевтическими компаниями, стремящимися завоевать свою нишу на потребительском рынке страны. Для достижения своих целей компании начали прибегать к установлению единых норм и принципов производства, которые гарантировали покупателям высокое качество продукции и ее безопасность для человека. [2-4]

Чистота помещений - основная норма стандарта GMP

При формировании единых норм фармацевтического производства действует одно неукоснительное правило - лекарственное средство должно содержать только то, что обозначается в его составе. Все остальные частицы, которые присутствуют в воздухе, а также микроорганизмы и химические вещества можно отнести к загрязнениям, которые не допустимы при соответствующей технологии и организации производства.

В соответствии с требованиями стандарта GMP чистые производственные помещения - это залог выпуска только качественных и безопасных изделий, так как чистые помещения защищают не только саму продукцию, но и производственное оборудование и окружающую среду.

Если обобщить всю вышесказанную информацию, то можно сказать, что стандарт GMP призван обеспечить: [3-5]

§ применение при производстве изделий исключительно качественного и безопасного сырья;

§ особые условия производства, при которых можно обеспечить постоянство характеристик продукции;

§ соответствующие методы контроля качества в процессе выпуска товара и до окончания его срока годности.

Рисунок 1.1 - ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛС

ПРИНЦИПЫ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ Good Laboratory Practice (рис. 1.2):

- Принципы GLP определены как система обеспечения качества, касающаяся организационного процесса и условий, в которых неклинические исследования медицинской и экологической безопасности должны быть спланированы, выполнены, проконтpолиpованы оформлены и заархивированы

- Принципы GLP предназначены для обеспечения согласованности и достоверности результатов неклинических исследований медицинской и экологической безопасности [4-6]

- Принципы GLP направлены на обеспечение приемлемости результатов научных исследований

Рисунок 1.2 - ПРИНЦИПЫ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ Good Laboratory Practice

1.2 Стандарты GMP и GLP в России: проблемы и перспективы

Вот уже несколько лет внедрение международных стандартов надлежащей производственной практики и надлежащей лабораторной практики (GMP и GLP) в России является предметом оживлённых дискуссий. При этом, необходимость нововведений уже не вызывает сомнений. В центре обсуждения поиски оптимальных механизмов перехода с учётом специфики и состояния российского рынка, интересов производителей и потребителей.

"Проблемные зоны" в переходе на международные стандарты GMP и GLP и возможные подходы к решению существующих проблем с учетом международного опыта обсудили на конференции в Биотехнологическом инкубаторе МГУ. Мероприятие собрало более 50 участников - представителей власти, бизнеса, науки, СМИ, зарубежных инспекторов и специалистов. Примечательно, что инициатором встречи выступила французская фармацевтическая компания "Biocodex", благодаря которой иностранные эксперты мирового уровня в области GMP и GLP приняли участие в работе круглого стола. Таким образом, конференция продемонстрировала высокую актуальность развития ситуации на российском фармацевтическом рынке не только для отечественных, но и для иностранных производителей. [5-7]

С 1 января 2014 года в России действует Федеральный закон, согласно которому внедрение GMP является обязательным для всех организаций, занимающихся производством и реализацией лекарственных препаратов.

Открыла заседание круглого стола начальник отдела по лицензированию Министерства промышленности и торговли Российской Федерации Е.В. Денисова, очертив основные направления государственной политики в сфере фармацевтической промышленности. Среди них поддержка инновационных разработок и содействие внедрению современных стандартов не только производственной, но и аптечной, лабораторной, дистрибьюторской практики.

Значимость развития биомедицины как одной из приоритетных государственных задач отметил также директор Департамента научного проектирования Минздрава РФ. А.В. Васильев. По словам чиновника, России необходима "неразрывная инновационная цепочка", в которой исследователь сможет получить всё необходимое для внедрения своей работы в производственную практику. В качестве примера центра с единым инновационным процессом Васильев привёл Биотехнологический инкубатор МГУ.

Рисунок 1.3 - Принципы надлежащей лабораторной практики Российской Федерации

Представители отечественных фармацевтических компаний высказали различные точки зрения на проблемы и перспективы внедрения GMP в России.

По мнению советника Генерального директора ФГУП "НПО Микроген" С.Е. Дронова, переход на стандарты надлежащей производственной практики в стране необходим. В частности, он позволит сократить отставание России в создании инновационных вакцин. Так, например, сегодня пневмоккоковая вакцина обходится государству в 4,8 млрд рублей. Российский же дешевый аналог - вакцина АКДС - не отличается качеством и имеет много нареканий среди врачей. Однако, по мнению Дронова, в Европе процесс внедрения стандартов GLP занял более 50 лет, в России же изменения должны принять в течение короткого времени, что неминуемо ставит производителей в затруднительное положение. По мнению же заместителя генерального директора ОАО "Фармстандарт" Т.М. Вязьминой, процесс перехода на стандарты GMP в России отнюдь не ограничивается несколькими месяцами. По словам Вязьминой, работа в этом направлении в стране последовательно ведётся уже с конца 90-х гг. прошлого века, когда был принят отраслевой стандарт 42-510-98, а позднее, в 2004г. - ГОСТ 52-249-2004. [4-7]

За прошедшие полвека правила GMP апробированы практикой ряда экономически развитых стран. Ставшие базовым отраслевым стандартом обеспечения качества выпускаемой продукции, они продолжают развиваться и охватывать все более широкий спектр медицинской промышленности. Для европейского и производителя США работать в соответствии с этим стандартом - норма, для ряда российских компаний - пока еще стремление к ней.

Цели GMP - обеспечение:

· высокого уровня качества продукции;

· гарантированного соответствия формулы произведенного медицинского препарата заявленной;

· отсутствия в препарате посторонних примесей;

· наличия соответствующей маркировки;

· соответствующей упаковки;

· сохранения свойств ЛС на протяжении срока годности.

Юридическую и содержательную базу правил GМР составляют официальные руководства. Они также служат важным справочным материалом при проектировании, строительстве и реконструкции предприятий отрасли и применяются как основные требования при лицензировании и инспектировании этих предприятий. Среди них: правила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1992 г. (с последующими дополнениями); правила Европейского союза (ЕС) 1989 - 93 гг. (с последующими дополнениями и изменениями); правила Конвенции по фармацевтической инспекции (РIС) 1991 г. (с последующими дополнениями); требования Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США (FDА) 1978 г.(с последующими дополнениями и изменениями), российские "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GМР)", ОСТ 42-510-98 (с последующими дополнениями) и др.

Основополагающий принцип GMP заключается в том, что производитель ЛС должен создать и внедрить эффективную систему обеспечения качества, включая активное участие дирекции и всего персонала. Система качества - это совокупность организационной структуры, методик, процессов и ресурсов, необходимых для осуществления управления качеством. Стандарт GMP предназначен для построения этих самых систем на предприятиях.

Важнейшие элементы концепции GMP: [6-9]

· соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат;

· жесткий контроль за соблюдением правил, предполагающий не только декларированное, но и фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям.

Принципы и основные требования GMP:

Постоянное совершенствование системы качества - исследование всех исходных компонентов, проверка соблюдения технологии изготовления ЛС, оценка качества и содержания упаковки, этикеток и записей в производственном журнале. Жесткий надзор за соблюдением правил, предполагающий не только декларирование, но и фактическое применение санкций к нарушителям.

Персонал. Штат предприятия должен быть укомплектован квалифицированными сотрудниками (соответствующее образование, навык и опыт работы). Строгое соблюдение правил личной гигиены и специального дресс-кода (стерильная одежда, защитные шапочки, маски, резиновые перчатки), прохождение врачебного осмотра и пр.

Помещения, оборудование и инженерные системы - необходимо проектировать, конструировать, располагать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать так, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ и эффективной уборки. Строгий контроль над температурой, влажностью, давлением воздуха, постоянная микробиологическая и химическая очистка комнат и оборудования. Поверхности оборудования не должны реагировать с ЛС, воздействовать на его силу, качество или чистоту.

Документация - системность и простота. Должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов.

Производственные процессы - управляемость. Должны осуществляться по технологическим регламентам с учетом принципов и правил GMP. Необходимые условия - производственный контроль и валидация (экспертная оценка и представление документально оформляемых объективных доказательств в соответствии с принципами GMP). [7-9]

Контроль качества - надежность и достоверность. Включает работы, связанные с отбором проб, с нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями; а также с методиками организации этих работ, их документированием и выдачей в установленном порядке разрешений, которые гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены. Основное требование к контролю качества - его независимость от производства.

Взаимодействие с партнерами (управление аутсорсинговыми работами) - наличие письменного контракта (договора), заключенного в установленном порядке между юридическими лицами. При анализе контракта все условия производства и испытаний должны быть четко и всесторонне определены, согласованы и проконтролированы во избежание недоразумений и несоответствий. В контракте необходимо четко определить порядок выдачи уполномоченным лицом разрешения на реализацию каждой серии, продукции или сертификата качества.

Реакция на жалобы и эффективный отзыв продукции - информация о несоответствии качества должна тщательно проверяться в соответствии со стандартной рабочей методикой. Необходима организация системы, позволяющей при необходимости быстро и эффективно отзывать продукт.

Самоинспекция - постоянная самооценка деятельности и аудит качества, назначение которых всесторонний надзор за выполнением правил GMP

GMP стандарт обеспечивает:

· использование в производстве качественного сырья;

· производственный процесс, при котором продукт сохраняет свои качественные свойства;

· контроль качества во время выпуска продукта и в конце его срока годности

Перечисленные документы имели лишь ряд расхождений с европейскими стандартами и активно внедрялись во многих отечественных компаниях. Что же касается документа 2014 года, он составлен с учётом последних изменений в международных стандартах, принятых в 2013 году, и в дальнейшем должен постоянно интегрироваться с европейскими нормами.

Планы на ближайшую перспективу обозначил также Заместитель руководителя Департамента государственного регулирования в экономике Министерства экономического развития РФ А.Г. Литвак. Он отметил, что проекту внедрения системы GLP уделяется большое внимание со стороны правительства РФ. Работа ведётся в трёх направлениях - это имплементация документов OECD по внедрению GLP в российское законодательство, подготовка инспектората для оценки лабораторий и непосредственно подготовка самих лабораторий.

О подготовке кадров для исследовательских центров рассказал заместитель декана биологического факультета МГУ Дмитрий Николаевич Ахаев. В настоящее время в университете ведётся набор в пилотную группу подготовки кадров для лаборатории доклинических исследований. Программа рассчитана на три категории специалистов - руководителей исследований, исследователей и менеджеров по качеству. В её разработке приняли участие немецкие эксперты. Обучение включает курс лекционных занятий и стажировку в Германии.

Примечательно, что сегодня в России принципам GLP соответствует лишь лаборатория биологических испытаний ИБХ РАН. Её заведующий - А.Н. Мурашёв - рассказал о структуре, оснащении и принципах управления центром.

О работе Росстандарта по имплементации положений OECD в российское нормативно-правовое поле рассказала О.В. Мезенцева. Она заявила, что с августа 2014 года будут введены первые 44 стандарта. Они охватывают методы исследования, связанные с использованием продуктов и веществ, оказывающих воздействие на организм человека и окружающую среду. [8-9]

Участники дискуссии сошлись во мнении, что стандартизация исследовательских лабораторий позволит повысить конкурентоспособность российских производителей на рынке инновационных препаратов. А в процессе перехода на GLP нельзя недооценивать роль государства как регулятора отношений между университетами и частными компаниями. Документ, составленный по итогам встречи, будет направлен в Министерство промышленности и торговли РФ и Росаккредитацию.

2. Системы стандартов GMP и GLP в организациях

2.1 Сертификаты соответствия стандарту GMP и GLP

На сегодняшний день сертификат соответствия GMP - это необходимый документ в области производства лекарственных средств для человека и животных, позволяющий наладить выгодные отношения с поставщиками и потребителями за счет обоснования высокого качества товаров, и способствующий продвижению компании на рынке страны.

Для того чтобы получить сертификат соответствия GMP, необходимо полностью привести процесс производства в соответствие со стандартом GMP. Обратитесь к нашим специалистам за консультацией, и они помогут вам получить сертификат соответствия GMP.

Основные требования стандарта GMP

Для получения компанией сертификата соответствия GMP следует с особой тщательностью уделить внимание:

§ деталям и планировке производственных помещений;

§ выбору отделочных материалов, которые должны иметь соответствующие разрешительные документы и соответствовать всем стандартам безопасности и качества;

§ организационной структуре компании, а также инженерным и технологическим решениям;

§ системе контроля за организацией производственного процесса и выпуска качественной продукции; [10-11]

§ методикам отбора и подготовки кадров;

§ контролю за состоянием здоровья сотрудников предприятия.

Такой тщательный контроль обусловлен тем, что для того чтобы получить сертификат соответствия GMP необходимо проанализировать каждый этап производственного процесса, вплоть до качества отделочных материалов и количества микроорганизмов в воздухе помещения. Только при соблюдении всех норм, установленных стандартом, заявитель вправе рассчитывать на получение сертификата соответствия GMP, который предоставляет производителям массу преимуществ и возможностей.

Различие отечественных принципов стандарта GMP с их зарубежными аналогами

В Российской Федерации был разработан и принят национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", который является аналогом международного стандарта GMP ЕС (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use), за исключением некоторых позиций.

Следует отметить, что в том случае, если предприятие ориентировано на отечественный потребительский рынок, то подойдет сертификат соответствия GMP, оформленный при соблюдении национального стандарта ГОСТ Р 52249-2009. Если компания нацелена на экспорт товаров другие страны, следует проводить оценку по стандарту GMP, принятому в международной практике, либо основанному на законодательстве стран-импортеров.

GLP (Good Laboratory Practice) - Надлежащая лабораторная практика (ГОСТ Р-53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики") - система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований.

Это стандарты, на основании которых осуществляется планирование, проведение доклинических исследований, составление протоколов и оформление отчетов исследований. Соблюдение правил GLP позволяет обеспечивать достоверность результатов исследований и их воспроизводимость. Правила GLP определяют технологию проведения доклинических испытаний, связанных с определением безопасности исследуемого вещества.

Правила GLP включают в себя: требования к организации испытаний, к личному составу исследователей, к помещениям, в которых проводятся испытания, к лабораторному оборудованию и к его калибровке, к испытуемому и контрольному веществу, к составлению и проведению подробной стандартной методики экспериментальных работ (SOP - standard operating procedure) и к порядку проведения испытаний (протокол), к регистрации данных и оформлению отчета, к службе контроля за качеством испытаний, стандартные методики экспериментальных работ.

Главная задача GLP - обеспечить возможность полного прослеживания и восстановления всего хода исследования. Контроль качества призваны осуществлять специальные органы, периодически инспектирующие лаборатории на предмет соблюдения нормативов GLP. GLP устанавливает очень строгие требования к ведению и хранению документации. Сферы применения норм GLP устанавливаются законодательно. В первую очередь это относится к разработке новых химических веществ, получению и использованию токсичных веществ и к здравоохранению. [10-11]

В настоящее время многие развитые страны регламентируют создание, испытания и производство препаратов своими национальными правилами и нормами, в основе которых лежат требования GLP.

Поддержка необходимого уровня Лабораторной Деятельности (Good Laboratory Practice) в лабораторной системе STARLIMS

STARLIMS в полной мере помогает лабораториям соблюдать процедуры соответствующие GLP (Good Laboratory Practice) с точки зрения полной прослеживаемости и соответствия нормативной базе. Среди прочих функций, STARLIMS обеспечивает поддержку версий методов испытаний, режима обучения и аттестации персонала, ведения оперативных журналов по оборудованию и использованию стандартов, формирование контрольных карт, паспортов безопасности (MSDS) и др.

Управление материалами - механизм учета материалов в ЛИМС, который поддерживает инвентаризацию стандартов, растворов и реагентов, контейнеров и других материалов, используемых при отборе проб и в процессах испытаний. Кроме того, система предоставляет возможность хранения ссылок на паспорта безопасности, сертификаты, нормативно-справочную информацию и пр.

Управление оборудованием - механизм поддержки утвержденного порядка эксплуатации испытательного оборудования и средств измерения в лимс, установления графиков поверок и калибровок, отслеживания завершённых задач (включая уведомление в режиме реального времени о выполняемых действиях) и информирование о незавершённых задачах. В зависимости от конкретных настроек для лаборатории такой мониторинг может осуществляться до тех пор, пока не будет выполнена соответствующая задача по обслуживанию.

STARLIMS гарантирует соблюдение основополагающих требований GAMP, ISO 17025, GLP, EN в отношении аудиторского контроля, безопасности, интеграции данных и их архивирования. Сюда входит соответствие пользователя требованиям 21 CFR Part 11 с точки зрения электронных записей и подписей. [11-12]

Гибкий инструментарий лабораторной системы STARLIMS для последовательности выполняемых работ полностью соответствует требованиям Стандарта Федеральной службы (FDA) США 21 CFR Part 11. При этом не накладываются какие-либо ограничения с точки зрения процессов.

Ядром приложения STARLIMS является функция автоматизированной электронной записи и хранения. В реляционной базе данных сохраняются электронные записи, включая подписи, результаты испытаний, настройки оборудования и все действия и изменения.

STARLIMS осуществляет очень строгий контроль, включающий: обязательные правила доступа и проверку паролей, контроль изменений документов и данных, аудиторский след транзакций и др.

2.2 Наличие систем стандартов GMP и GLP в экспертных центрах РФ