Трансдермальные терапевтические системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Трансдермальные терапевтические системы

Введение

Анализ имеющихся в литературе сведений о роли лекарственной формы в современной фармакотерапии свидетельствует о том, что успешно подобранные лекарственные формы позволяют максимально использовать действие лекарственных средств при минимальных побочных эффектах. Наиболее предпочтительными в настоящее время являются интраназальный и трансдермальный пути введения лекарственных средств.

В последние годы наибольшее распространение и коммерческий успех среди различных систем доставки лекарственных веществ получили - трансдермальные терапевтические проводящие системы.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС - это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Пригодность лекарственного вещества для использования в форме ТТС определяется несколькими факторами, основным из которых являются его физико-химические свойства, обеспечивающие способность проникать через кожу в терапевтических дозах.

Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для некоторых - альтернативой парентеральному и пероральному введению. Причем альтернативой весьма привлекательной. Хотя бы потому, что в сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата и помогает избежать проблем, связанных со снижением его активности в результате первого пассажа и желудочного метаболизма. Мало того, при таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций - немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов. Особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения. Однако, несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.

1. Достоинства и недостатки трансдермального пути ввведения

По сравнению с традиционными лекарственными формами трансдермальные терапевтические системы обладают следующими преимуществами:

· быстрое наступление системного действия по сравнению с пероральным введением;

· возможность защиты лекарственного вещества от разрушения в желудочно-кишечном тракте;

· отсутствие раздражающего действия на ЖКТ;

· возможность продлить срок действия лекарственных веществ, имеющих малое время полураспада;

· позволяют уменьшить колебания концентрации лекарственных веществ, снижая тем самым риск развития побочных эффектов;

· безболезненное введение, которое может быть прервано в любой момент;

· снижение риска передозировок;

· облегчение лечения детей и больных в бессознательном состоянии;

· безопасность лечения, так как вся доза находится вне организма.

· экономичность (целенаправленное использование лекарственных субстанций позволяет снизить необходимое их количество в 100 (иногда - в 1000 раз) при сохранении эффекта, что делает лечение дешевле, а уникальные препараты - доступнее).

Вместе с тем, существуют и ограничения в применении ТТС:

· возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

· необходимо больше времени для начала действия лекарственного препарата по сравнению с инъекционными формами.

· только небольшой процент лекарственных веществ может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарственного вещества должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.

· трансдермальная система доставки лекарственных препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.

2. Механизм проникновения лекарственных веществ через кожу

Рис. 1. Схема строения кожи. I - эпидермис; II - дерма; III - подкожная основа; 1 - базальный слой эпидермиса; 2 - шиповатый слой; 3 - зернистый слой; 4 - блестящий слой; 5 - роговой слой; 6 - базальтовая мембрана; 7 - сосочковый слой; 8 - сетчатый слой

Механизм проникновения экзогенных веществ через кожу является сложным, многообразным процессом, который связан со сложным морфологическим строением кожи (рис. 1). Кожа является полифункциональным мембранным образованием. И в настоящее время уже нет сомнений, что она весьма доступна к действию лекарственных средств и позволяет использовать комбинированное воздействие на различные участки тела больного [1,2,7]. Лекарственные вещества проникают в организм через кератиновый слой кожи путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, из которого лекарственные препараты проникают глубже в кожу.

Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных продуктов является роговой слой. Через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез, что составляет менее 1% поверхности кожи, проходит от 0,01% до 0,1% от веществ, проходящих через роговой слой.

Установлено, что через неповрежденную кожу проникают: кислота борная, железа хлорид, натрия хлорид, калия сульфат, кальция хлорид, йод, кортикостероиды, эфирные масла, касторовое, подсолнечное масла, витамины, алкалоиды растительного происхождения, синтетические антисептики, анальгетики, антигистамины, фенол, резорцин и ряд других химических веществ. Динитрохлорбензол проникает в кожу трансэпидермально и трансфолликулярно. Роговой слой кожи не проницаем для солей никеля, меди, а кобальт проникает через все ее слои. Среди благородных металлов самую высокую проникающую способность показал родий; ниже она была у палладия и самая низкая - у платины.

Существует множество факторов, изменяющих физико-химическое состояние кожного покрова и влияющих на его проницаемость для различных веществ:

· состояние водно-липидной пленки кожи;

· генетические и гормональные отличия;

· характер контактирующих веществ;

· использование пенетраторов (ускорителей всасывания);

· клеточная поверхность и реакция клетки;

· внешние факторы (УФ - облучение, климатические условия и др.);

· механическое повреждение кожи.

С учетом указанных факторов, в настоящее время введение лекарственных веществ через кожу и слизистую используется для оказания, как местного, так и резорбтивного воздействия в различных отраслях медицины: дерматологии, стоматологии, офтальмологии, гинекологии, кардиологии и др.

Для увеличения степени проникновения лекарственных веществ через кожу в последнее время изучаются различные факторы: аппликации нефти, мазута и УФ-облучения, применение диметилсульфоксида в сочетании с сосудорасширяющими средствами, модификация (в частности, стероидов), высокая степень липофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи.

В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

· хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме),

· нейтральность молекул (т.к. заряд может препятствовать ее продвижению через гидрофобную среду),

· достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде,

· молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон,

· высокая эффективность в небольших дозах,

· хорошая совместимость с кожей,

· пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии

Таким образом, все ТТС, работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа (или слизистая).

3. Строение трансдермальных терапевтических систем

Трансдермальная терапевтическая система - это дозированная лекарственная форма, представляющая собой небольшого размера пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см². ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и лекарственное вещество.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов:

· Полимерный матрикс / Резервуар активных веществ. Полимеры являются основой пластыря, именно они контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. В настоящий момент используются натуральные полимеры (производные целлюлозы, хитозан и т.д.) и синтетические полимеры (полиакрилат, полипропилен и т.д.)

· Активные вещества - в зависимости от поставленной задачи могут быть разнообразными. Так в антицеллюлитных системах используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта экстракты водорослей и растений, для повышения упругости кожи и омолаживающих эффектов эластин, аминокислотные и пептидные комплексы.

· Энхансеры - повышают проходимость рогового слоя, взаимодействуя со структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами).

· Адгезивный слой - обеспечивает тесный контакт между трансдермальной системой и поверхностью кожи. Он должен хорошо прилипать и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя травмы коже. Для этой цели широко используют полиакрилаты и силикон.

· Ламинат - должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил, полиэтилен и полиэстер.

· Защитный слой - удаляется непосредственно перед нанесением трансдермального пластыря на кожу.

Рис. 2. Схема строения трансдермальных транспортных систем

ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с лекарственным веществом, мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного средства и адгезивного (клейкого) слоя. Лекарственное вещество находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения лекарственного вещества.

1. Системы, ограниченные мембраной (так называемая система «равиоли»).

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива (рис. 3). Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).

Рис. 3 ТТС, ограниченная мембраной

В матричных ТТС лекарственное вещество помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение лекарственного вещества из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

2. Адгезивные системы, контролируемые диффузией.

В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo). ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.

3. Системы дисперсионного типа с наполнителем.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals). (рис. 4)

Рис. 4. ТТС Nitro-Dur

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергирован в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

4. Микрорезервуарные системы.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

В середине 90-х годов были разработаны ТТС принципиально нового типа действия. Так, ТТС американской фирмы Drug Delivery Systems, названной «Powerpatch». Система представляет собой пластырь, площадью 70 см², содержит два, изолированных друг от друга резервуара для действующего вещества. Один из резервуаров присоединен к катоду, а другой - к аноду. При нанесении системы на кожу под действием электрического тока происходит высвобождение лекарственного вещества. В этом случае повышается биодоступность лекарственной формы, так как электроток повышает проницаемость ороговевшего слоя кожи.

Специалистами фирмы Thera Tech (США) и Ciba Corporation разработана система трансдермальной доставки лекарственных веществ, не обладающих способностью проникать через кожу. Эта система представляет собой многокамерную конструкцию, в которой резервуар с лекарственным веществом отделен от активатора перегородкой, не проницаемой для обоих компонентов. Система активизируется непосредственно потребителем посредством нажатия на эту перегородку, которая разрушается. В результате этого лекарственное вещество смешивается с активатором, превращаясь в активную форму, способную проникать через кожу.

В отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные статьи на ТТС, что весьма затрудняет исследования в этом актуальном для фармации и медицины направлении. ТТС перспективны в онкологии, а также для лечения астмы, при контрацепции, для гормонозависимой терапии, для местной и даже общей анестезии. Отечественные трансдермальные системы представлены на фармацевтическом рынке России такими фирмами как «Биотехнология», «Алтай федеральный центр НПЦ», НПЦ «Лекбиотех» и то всего с одним наименованием каждая. Зарубежные трансдермальные терапевтические системы, в свою очередь, представлены такими фирмами как «Schwarz Pharma», «Janssen Pharmaceutica N.V.», «Schering», «Rhone-Poulenc Rorer», «SmithKline Beecham Consumer Healthcare», «Ciba-Geigy», «Searle», «Schering-Plough», «Rugby», «Novartis Pharma Services», «Grunenthal» и др. с достаточно широким ассортиментом трансдермальных пластырей, приносящих им огромный коммерческий успех.

4. Технология и способы приготовления трансдермальных терапевтических систем

Технология получения ТТС различных типов осуществляется с учетом оценки органолептических, структурно-механических показателей систем, а также параметров высвобождения действующих веществ из полученных при различных технологических условиях ТТС.

В качестве подложки, на которой крепится вся система, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т.е. вещества, непроницаемые для лекарственных веществ и воды. Резервуар, т.е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению лекарственных веществ, применяют этанол, воду очищенную, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу лекарственного вещества из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и другие, например диализная мембрана из синтетически модифицированной целлюлозы. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. Лекарственные вещества диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, лекарственное вещество поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

В качестве промоторов пенетрации, способствующих проникновению активных лекарственных средств или других биологически активных веществ через кожу, используется высокодисперсный диоксид кремния, предпочтительно в форме Aerosil®200 и / или Aerosil®972. Такой пластырь может быть выполнен в виде матриксной системы или мембранной системы с резервуаром. Содержание высокодисперсного диоксида кремния в адгезивном слое пластыря может составлять 0,1-10 мас.%, предпочтительно 2-5%. Дополнительно используют этанол (преимущественно) или олеиновую кислоту (5-10%); также могут быть использованы и другие известные ускорители пенетрации: 1,2 - пропандиол, полиэтиленгликоль, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, их эфиры и соли, сульфоксиды и прочие соединения.

Биологически активные агенты в такой ТТС могут быть разнообразными лекарственными средствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для заместительной гормональной терапии, для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, болевых симптомов, расстройств памяти, никотиновой зависимости и других заболеваний. Пригодными биологически активными агентами могут быть, например, антихолинергические и антигистаминные средства, нейролептики, антидепрессанты, анальгетики, симпатомиметики, антикоагулянты, кардиоваскулярные препараты и прочие лекарственные средства.

Однако использование высокодисперсного диоксида кремния (аэросила) может привести к неблагоприятным последствиям, связанным с обезвоживанием (высушиванием) кожи. Кроме того, установленная способность аэросила ускорять проникновение через кожу лекарственных средств дополняется использованием известных промоторов пенетрации, например этанола, который также может оказывать и побочное отрицательное воздействие на кожу, что существенно ограничивает широкий спектр специфической активности ТТС.

Так же используется водорастворимое биологически активное кремнийорганическое соединение формулы [-Si(СН₃)₂-O-СН₂-СН(ОН) - СН₂-O-] n, где n>1, полученное при нагревании глицерина с диметилдиэтоксисиланом или гексаметилдисилазаном с последующей ректификацией.

Образующийся первоначально циклический продукт спонтанно полимеризуется при хранении, превращаясь в поли (диметил-1,1'-сила-1-диокса - 2,6 - гексанол-4). Это соединение нетоксично и обладает рядом терапевтических свойств: стимулирует формирование соединительной ткани, проявляет противовоспалительную, регенерирующую и протекторную активность, способно проникать через кожу и способствует трансдермальной проводимости лекарственных средств. Однако, в качестве недостатков можно отметить возможность полимеризационных превращений при хранении, а также гидролитического расщепления и последующей конденсации с образованием неактивных силоксановых полимеров, что снижает терапевтическую эффективность ТТС.

Применяются также глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе состава Si(С₃Н₇O₃)₄·x С₃Н₈О₃·у Н₂O. Глицераты кремния получают взаимодействием тетраэтоксисилана с избытком глицерина в присутствии катализатора - тетрабутоксититана; глицерогидрогели образуются при взаимодействии глицератов кремния с водными растворами электролитов. Полученные соединения нетоксичны, проявляют высокую пенетрирующую активность, обладают местным антимикробным действием различной степени выраженности и могут быть использованы как в виде самостоятельных средств для местного применения, так и в качестве физиологически активной основы трансдермальных терапевтических систем с возможным широким спектром применения в медицине. Однако невысокое содержание кремния в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточно для проявления выраженного самостоятельного лечебного эффекта. Введение метильных групп в молекулярную структуру глицератов кремния положительно сказывается как на транскутанной активности соединений, так и на активизации их ранозаживляющего и регенерирующего действия, так как приводит к увеличению количественного содержания кремния и, кроме того, замедлять процессы гидролиза и связывания кремния в неактивную дисперсную фазу (при образовании гидрогелей). Введение метильных групп, кроме того, повышает липофильность молекулы, что способствует трансмембранному переносу кремния через билипидный слой клеточных мембран, т.е. усиливает транскутанную активность.

Макромолекулярные терапевтические системы являются своеобразной лекарственной формой пролонгированного действия. В основе их функционирования лежат относительно невысокие скорости диффузии. Для решения проблемы пролонгации действия лекарственного вещества использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного лекарственного вещества достигается путём химического связывания его с макромолекулой носителя. В этом случае увеличение времени лечебного воздействия на организм лекарственного вещества определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул лекарственного вещества. Второй подход - регулирование диффузии активного вещества путём включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продлённого действия.

Примером состава основы, используемой для получения матриксных ТТС является желатиновая основа следующего состава (табл. 1).

Таблица 1. Состав желатиновой основы матриксной ТТС на 100 г

Раствор желатина 10%, г	59,9
Глицерин, г	5,0
ДМСО, г	10,0
Спирт этиловый 70%, г	25,0
Нипагин, г	0,033
Нипазол, г	0,014

Совершенно новая технология изготовления трансдермальных пластырей предложена компаниями «Hewlett-Packard» и ирландским производителем медицинского оборудования «Crospon». Разработанный ими трансдермальный пластырь оснащен микроиглами, проникающими в верхний слой кожи (аналогичная технология используется в картриджах струйных принтеров). Использование этой технологии существенно уменьшает дискомфорт, по сравнению с традиционными подкожными иглами, позволяет расширить спектр вводимых через кожу фармацевтических и биологических препаратов, отчасти решает проблему утилизации использованных металлических игл. Пластырь позволяет вводить лекарство в верхний слой кожи пациента и точно контролировать дозировку и время введения. Кроме того, он содержит информацию о том, какие лекарства и в каких дозах были получены пациентом ранее, об активационных механизмах и внутренних механизмах предотвращения негативных последствий взаимодействия различных лекарств. В настоящее время ряд фармацевтических компаний на основе этой технологии разрабатывают пластыри для вакцинации.

5. Примеры и актуальность использования ТТС при лечении различных заболеваний

Сердечнососудистые лекарства.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечнососудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой / умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется «пилообразно». В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Заместительная гормональная терапия.

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата - эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола / эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат - тестостерон - используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Заместительная терапия никотиновой зависимости.

Эффективная помощь при прекращении курения - замещение никотина - требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.

Анальгетики.

Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противорвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

Таким образом, ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 2 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 3 и 4 - зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.

Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2009)

Активный ингредиент	Фирма	Название	Продолжительность назначения	Растворитель	Тип
Никотин	Novartis Consumer Health	Никотинелл	24 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schering-Plough	Нитро-дур	12 - 14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schwarz Pharma	Депонит	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Фентанил	Janssen Cilag	Дюрогезик	3 дня	Этанол	Raviolli

Таблица 3. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

Активный ингредиент	Фирма	Название	Продолжительность назначения	Растворитель	Тип
17 b-эстрадиол	Berlex Labs	Climara	7 дней	Этерифицированная жирная кислота	Матрикс
17 b-эстрадиол	Novartis	Estraderm	3 дня	Нет	Raviolli
17 b-эстрадиол	Novartis, Procter& Gamble	Menorest, Vivelle	3-4 дня	Олеиновая кислота, пропиленгликоль	Матрикс
17 b-эстрадиол	Parke-Davis	FemPatch	7 дней	Этерифицированная жирная кислота	Матрикс
17 b-эстрадиол	Procter & Gamble	Alora	4 дня	Сорбитан монолеат	Матрикс
Клонидин	Boehringer Ingelheim	Catapres TTS	7 дней	Нет	Матрикс
Никотин	Elan	Prostep	24 ч.	Нет	Матрикс
Никотин	Novartis	Habitrol	24 ч.	Нет	Матрикс
Никотин	SmithKline Beecham	Nicoderm CQ	24 ч.	Нет	Матрикс
Никотин	Warner-Lambert	Nicotrol	16 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Berlex Labs	Minitran	12 - 14 ч.	Этерифицированная жирная кислота	Матрикс
Нитроглицерин	Novartis	TransdermNitro	12 - 14 ч.	Нет	Raviolli
Нитроглицерин	Schering-Plough	Nitrodur	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schwarz Pharma	Deponit	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Searle	Nitrodisc	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Скополамин	Novartis	Transderm Scop	3 дня	Нет	Raviolli
Тестостерон	Novartis	Testoderm	24 ч.	Нет	Raviolli
Тестостерон	SmithKline Beecham	Androderm	24 ч.	Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин	Raviolli
Фентанил	Janssen Silag	Durogesic	3 дня	Этанол	Raviolli

Таблица 4. Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

Препарат	Показания	Компании разработчики
а-Интерферон	Рак, вирусная инфекция	Helix BioPharma
GP2128	Сердечная недостаточность	Gensia
KB R6806	Рвота	Organon
N0923	Болезнь Паркинсона	Discovery Therapeutics
Альпростадил	Сексуальные расстройства	MacroChem
Бупренорфин	Боль	Gruenenthal
Буспирон	Тревога, депрессия, расстройство внимания	Sano
Ветепорфин	Рак, псориаз, артрит, ретинопатия	British Columbia University
Диклофенак	Боль, воспаление	Noven
Ибупрофен	Остеоартриты	MacroChem
Изорбит динитрат	Стенокардия	Rotta
Инсулин	Диабет	Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
Кетопрофен	Боль, воспаление	Noven
Кеторолак	Боль	Pharmetrix
Клонидин	Гипертония	Maruho
Ксаномелин	Болезнь Альцгеймера	Eli Lilly
Лидокаин	Боль, мигрень	American Pharmed, TheraTech
Метилфенидат	Расстройство внимания	Noven
Миконазол	Микозы	Noven
Никотин	Никотиновая зависимость	Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
Никотин и мекамиламин	Никотиновая зависимость	Sano
Нитрат	Стенокардия	Pharmetrix
Нитроглицерин	Стенокардия	Hercon, Noven
Норэтистерон ацетат	Дефицит гормонов	Ethical
Норэтистерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	Rotta
Оксибутин	Недержание мочи	Alza
Перголид	Болезнь Паркинсона	Athena Neurosciences
Пироксикам	Боль, воспаление	Noven
Празозин	Доброкачественная гипертрофия предстательной железы	Cygnus
Прогестоген	Дефицит гормонов	Noven
Сальбутамол	Астма	Noven
Сальбутамол + альбутерол	Астма	Sano
Селегилин	Болезнь Альцгеймера, депрессия	Somerset Laboratories
Синтетический прогестоген	Контрацепция, дефицит гормонов	Population Council
Скополамин	Рвота	Noven, Sano
Тестостерон	Гипогонадизм	Fabre
Тестостерон	Гипогонадизм, остеопороз	Ethical
Тестостерон	Дефицит гормонов	TheraTech
Тестостерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	TheraTech
Тиатолсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
Тиацимсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
Тулобутерол	Астма	Hokuriku
Фенопрофен	Боль, воспаление	Noven
Физостигмин	Болезнь Альцгеймера	Pharmetrix
Флубипрофен	Боль, воспаление	Noven
Эстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric, Pharmetrix, Servier
Эстрадиол и левоноргестрел	Дефицит гормонов	Gruenenthal
Эстрадиол и норэтистерон	Дефицит гормонов	Ethical, Novartis
Эстрадиол и прогестин	Дефицит гормонов	Cygnus, TheraTech
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном	Дефицит гормонов	Sano
Эстроген	Дефицит гормонов	Elan
Эстроген и прогестин	Дефицит гормонов	Hercon
Эстроген и прогестоген	Дефицит гормонов	Fournier, Sano
Эстроген и прогестоген	Контрацепция	Cygnus, Pharmetrix
Этинилэстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат	Дефицит гормонов	Warner - Lambert

6. Потенциальные технологии усовершенствования трансдермальных терапевтических систем

трансдермальный лекарственный кожа технология

Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения трансдермальных терапевтических систем. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.

Усовершенствование химических составляющих трансдермальных систем

Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).

Фармацевтические компании достигают все большего понимания механизмов действия химических «веществ-усилителей» и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования трансдермальных систем.

Усовершенствование биохимических составляющих трансдермальных систем

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (пролекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, которые нужно затратить на это, оказываются значительными.

Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением.

Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

Усовершенствование физических свойств

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.

Ионофорез - использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

Электрофорез использует высоковольтный миллисекундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.

Заключение

Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.

Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.

Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.

Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.

Список литературы

1) Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств (обзор). // Ремедиум. - 1997- №9. - С. 62 - 70.

2) Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар // Хим. - фармац. журнал. - 2001. - Т 35, №11. - С. 29 - 42.

3) Колпаков Ф.М. Проницаемость кожи. - М.: Медицина, 1973. - 207 с.

4) Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004 с. 176 - 183

5) Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов. /Багирова В.Л., Демина КБ, Девяткина И.А. и др. // Фарматека. - 1998. - №6. - С. 34-36.

6) Трансдермальные лекарственные формы. Обзорная информация: Лекарственные средства. - Экономика, технология и перспективы получения. - М., 1989. - Вып. 12. - 41 с.

7) Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Т 2 - Х.: МТК - Книга; Издательство НФАУ, 2002. - 716 с.

Размещено на Allbest.ru

...