Современные технологии производства нитроглицерина и его лекарственных форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии и фармацевтической технологии

Курсовая работа по ТГЛС

Тема: Современные технологии производства нитроглицерина и его лекарственных форм

Выполнила студентка:

5 курса 503 гр. (ВПО д\о)

Ревина Ю.Ю.

Проверил: доц. каф. ФХ и ФТ

Брежнева Т.А.

Воронеж 2012

Введение

Нитроглицерин был впервые получен Асканио Собреро в 1847 году в Турине. Автор назвал новое вещество "пироглицерин". Перед открытием нитроглицерина ученый получил ряд взрывчатых эфиров азотной кислоты из сахара (сахарозы), молочного сахара (лактозы), декстринов, маннита и других веществ.

Вскоре выяснилось, что нитроглицерин не обладает запахом и обладает жгучим вкусом, однако пробовать нитроглицерин очень не рекомендуется: в результате сильного физиологического действия он вызывает продолжительную головную боль.

Обнаружились и взрывчатые свойства нитроглицерина: в этом отношении автор сравнил его с "гремучим хлопком" - так тогда называли нитроцеллюлозу. Сильные взрывчатые свойства нитроглицерина выглядели в то время очень привлекательно, ведь долгие века практически единственным взрывчатым веществом служил черный порох. На некоторое время о нитроглицерине почти забыли: он применялся только в виде очень разбавленного спиртового раствора как лекарство (в этом качестве нитроглицерин успешно используют и в наши дни).

Нитроглицерин (разные формы лекарства)

Дальнейшая история нитроглицерина неразрывно связана с именем ученого и инженера Альфреда Нобеля. Отец и сын заинтересовались нитроглицерином и в 1862 году смогли наладить его производство, и нитроглицерин получил широкое применение во взрывном деле.

Позднее Нобель ввел в состав динамитов аммиачную селитру, в результате был получен новый класс взрывчатых веществ, родственный современному аммониту (смесь аммиачной селитры с тротилом) и аммоналу (аммонит с добавкой порошкообразного алюминия.)

Но применение нитроглицерина не ограничивается взрывным и военным делом. Как уже отмечалось, нитроглицерин служит сердечным лекарством. Благодаря сильному сосудорасширяющему действию он эффективен при сердечных приступах. Разумеется, в медицине используют нитроглицерин не в чистом виде, а в форме таблеток, основную массу которых составляет наполнитель или в виде очень разбавленного раствора в спирте.

Рис. 1. ? Нитроглицерин (таблетки) Нитроглицерин (раствор)

Нитроглицерин как лекарственное средство

Нитроглицеримн (лат. Nitroglycerinum, англ. Nitroglycerin) - широко распространённое название для лекарственных средств, содержащих тринитрат глицерина.

Препараты нитроглицерина оказывают антиангинальное, венодилатирующее и коронародилатирующее (сосудорасширяющее) действие. Нитроглицерин - бесцветная маслообразная жидкость, плохо растворимая в воде, хорошо - в спирте, эфире, хлороформе.

Благодаря кратковременному сосудорасширяющему эффекту, обусловленному активацией фермента гуанилат-циклазы и снижением уровня цитозольного кальция, в основном используется для быстрого купирования приступов стенокардии.

По состоянию на июль 2008 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы нитроглицерин:

Также зарегистрировано одно нитроглицерин-содержащее комбинированное лекарственное средство под торговой маркой «Карниланд». Оно выпускается в форме подъязычных капель и имеет состав (по МНН): валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + ландыша травы настойка + нитроглицерин + левоментола раствор в ментил изовалерате.

Способы применения: внутрь, сублингвально, буккально, внутривенно, трансдермально, накожно.

Пролонгированные формы нитроглицерина

Лекарственная форма мягкие желатиновые капсулы с нитроглицерином в масле

Активное вещество нитроглицерин (раствор нитроглицерина 4% в подсолнечном масле в пересчёте на 100% вещество) - 0,5мг, бутилгридрокситолуол (ионол) - 0,0074 мг, масло подсолнечное - до 50 мг, состав оболочки - желатин медицинский - 17,1 мг, глицерин - 5,62 мг, метилпарагидроксибензоат (нипагин) - 0,14 мг, азорубин (краситель кислотный красный 2С) - 0,14 мг.

Получают нитроглицерин, используя реакцию этерификации. Исходными продуктами синтеза служат глицерин, азотная кислота и серная кислота.

Технологическая схема производства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Обозначения стадий технологического процесса:

«ВР» - стадии вспомогательных работ;

«ТП» - стадии основного технологического процесса;

«УМО» - стадии упаковывания, маркирования.

Нитроглицерин синтезируют при температуре - 15°С пропуская (тонкой струёй) безводный глицерин через смесь концентрированных серной и азотной кислот (1:1)

Ввиду высокой взрывоопасности современный процесс его производства проводят с помощью дистанционного контроля и автоматического управления. Нитрование выполняют в инжекторе, а отделение от кислот и промывку - в центрифуге малыми порциями.

Подготовка помещения

Помещение для производства и контроля качества лекарственных средств должны отвечать требованиям: должны использоваться строго по назначению, должны быть достаточно просторными и оборудованы таким образом, чтобы предотвратить пропуск даже одной стадии в процессе производства, должны иметь гладкие стены, пол, потолки, двери с минимальным количеством выступающих частей, должны содержаться в безупречной чистоте, подвергаясь обязательной ежедневной и генеральной уборке, а также периодическому ремонту, могут подвергаться УФ-облучению для обеззараживания воздействием стационарных и переносных облучателей, должны иметь определенную освещенность, температурный режим, влажность воздуха и вентиляцию.

Подготовка оборудования

Требования к подготовке оборудования включают: очистку, дезинфекцию, стерилизацию (химический способ), контроль на микробиологическую чистоту, рабочие поверхности должны быть гладкими и изготавливаться из нетоксичных коррозионностойких материалов, оборудование должно размещаться так, чтобы его ремонт можно было проводить за пределами чистых помещений.

Подготовка исходного сырья

Отмериваем воду с помощью мерника, отвешиваем с помощью весов глицерин и желатин.

Получение желатиновой массы

Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума. В воде, нагретой в реакторе до 70-75єС, растворяют глицерин и загружают желатин при выключенной мешалке.

Фильтрование желатиновой массы через друк-фильтр

Термостатирование желатиновой массы

Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 45-50є С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5-3 часа.

Вакуумирование желатиновой массы

К реактору присоединяют вакуум-насос. Отсос ведут вначале осторожно, периодически включая и выключая вентиль на вакуум-линии во избежание сильного вспенивания массы, а в последние несколько минут кран на вакууме открывается полностью. Операция удаления воздуха из массы длится 15-30 мин.

Формирование капсул

Маслообразный препарат из резервуара с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой в жихлерный узел, где происходит формирование капель. С помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, а затем в сосуд, заполненный охлажденным маслом оливковым или жидким парафином. Капсулы промывают в емкости, заполненной трихлорэтиленом или изопропиловым при постоянном перемешивании 5-10 мин.

Сушка капсул

Готовые капсулы сушат при температуре (20-23єС) в сушильном шкафу.

Оценка качества

Показатели качества капсул: внешний вид, средняя масса и отклонение в массе отдельных капсул, однородность дозирования, распадаемость и растворяемость.

Упаковка, маркировка, отгрузка

Готовые капсулы упаковывают в контурную ячейковую упаковку из полимерного материала. Блистеры укладывают в картонные коробки, указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, наименование на русском и латинском языках, вес нетто, тара, номер серии, срок годности, номер регистрационного удостоверения. Затем продукцию передают на склад готовой продукции.

Контроль производства

Нормативная документация ГФ XI стр. 143

Внешний вид (визуально).

Средняя масса (взвешивание 20 невскрытых капсул и расчет средней массы. Отклонение в массе отдельных капсул 10%), однородность дозирования (титрование навески из 20 штук и расчет содержания лекарственного вещества).

Распадаемость (с помощью лабораторного идентификатора процесса распадаемости. Капсулы должны распадаться в течение не более 20 мин.).

Растворение (с помощью прибора типа «Вращающаяся корзинка». Количество растворенного за 45 мин в воде лекарственного вещества должно быть не менее 75%).

Участок калибровки и просмотра мягких желатиновых капсул, оборудован просмотровыми столами с подсветкой. После промывки капсулы калибруют с помощью сит с отверстиями определённого диаметра. Это необходимо для отбраковки капсул с отклонениями от среднего веса. Затем капсулы просматривают на просмотровых столах с подсветкой. Капсулы должны быть круглой формы, без подтёков, не иметь механических повреждений и пузырьков воздуха. После просмотра капсулы в ёмкостях передают на участок фасовки.

Аппаратурная схема производства

Линия RJWJ

Линия для производства мягких желатиновых капсул включают жидкость, суспензию и массу в желатиновую капсулу, и способна формировать мягкие капсулы различных размеров, форм и цветов.. Одновременно, линия для производства мягких желатиновых капсул обладает высокой производительностью, точной разливкой, устойчивым качеством и т.д. Широко используются в производстве лекарств, здравоохранительных изделий, косметических изделиях. Эта продукция прошла стандарт качества CE и имеет соответствующие лицензии.

Характеристика

1. Обладает высокой производительностью, годовая производительность является 0.3 миллиарда гранул (3 об/мин, 24 часов/ день, 300 дней/год).

2. Применяет передовую линейную приводную систему, чтобы обеспечить точность объёма наполнения не более±2% и выход производства свыше 98%.

3. Использование развитой системы охлаждения, которая является безвредным для окружающей среды.

4. От того, что продукция применяет хорошую систему подвода масла, имеет высокое эффективное использование топлива.

5. Линия оборудует конвейер, который получил американский сертификат FDA, является экологически чистыми и нетоксичными.

6. Форма для отливки состоит из качественной авиационной аллигации, это гарантирует длительный срок службы.

7. Автоматическая подача желатина и материала, улучшает рабочую среду, соответствует стандарту GMP.

8. Мощность главного двигателя представляет собой 1.5 ВТ.

9. Детали оборудования, которые соприкасаются с лекарственной жидкостью и желатином, производятся из специальных материалов нетоксичных безвредных.

10. Линия для производства мягких желатиновых капсул является простым и удобным в эксплуатации.

Технические параметры

Аппарат для смешивания.

Применение: Использование этого оборудования для изготовления желатина. Особенности. Аппарат для смешивания является необходимым оборудованием в линии производства мягких желатиновых капсул. Состоит из трёхслойной нержавеющей стали, обладающий высокими теплозащитными свойствами, который управляет температурой. Является удобным при транспортировке, потому что устанавливается на штативе. Легко очищается благодаря фланцевым соединениям.

Рис. 2.

Аппарат для смешивания - Технические параметры

Машина для плавления желатина.

Характеристика: Машина для плавления желатина имеет трёхслойный корпус из высоко качественной нержавеющей стали, который предотвращает потерю тепла и сохраняет энергию. Обладает большим объёмом, поэтому повышает производительность. Является удобным в установке и чистой, быстрым и удобным в эксплуатации, является идеальным оборудованием для предприятий с высокой производительностью.

Рис. №3

Машина для плавления желатина - Технические параметры

Барабанная сушилка.

Для придания формы и сушки мягких капсул.

Характеристика: Барабанная сушилка состоит из нержавеющей стали, и имеет 4 раздельных сушилок с передающей системой. Барабанная сушилка не использует смазочное масло, что значительно защищает окружающую среду. Внутренняя стена сформирована нержавеющими листами, гладкая, это повышает качество продукции.

Рис. 4

Барабанная сушилка - Технические параметры

Достоинства и недостатки желатиновых капсул как лекарственной формы

нитроглицерин лекарственный желатиновый капсула

Высокая популярность желатиновых капсул, как лекарственной формы у производителей, потребителей и врачей объясняется целым рядом преимуществ и положительных характеристик, в частности:

1. Точность дозирования. Современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском, не превышающим ± 3%) и минимальные потери.

2. Высокая производительность. В зависимости от используемого оборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тысяч капсул в час.

3. Высокая биодоступность. Исследования, проводившиеся целым рядом ученых (Эккерт, Линдвальд и др.) показали, что капсулы зачастую быстрее распадаются, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека.

4. Расширение показаний к применению. В некоторых случаях капсулы, как лекарственная форма препаратов, помогают выявить новые виды фармакологической активности, которые не проявлялись при одинаковых дозах в других лекарственных формах. Например, группой ученых научной лаборатории итальянской фирмы «Pharmagel» было установлено, что таблетки темазепама в дозе 20 мг проявляли транквилизирующие свойства, в то время, как эта же доза в капсулах дает гипнотический эффект и позволяет использовать его в качестве снотворного.

5. Высокая стабильность. Оболочка капсул обеспечивает достаточно высокую герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, влажность), благодаря чему зачастую можно избежать необходимости применения антиоксидантов или стабилизаторов, либо снизить их количества.

6. Корригирующая способность. Оболочка капсул также помогает скрыть неприятный вкус, которым обладают многие лекарственные вещества. Эта особенно важно в педиатрии, так как применение такой популярной в этой области медицины лекарственной формы, как сиропы, не всегда рационально (например, из-за неточности дозирования, недостаточной стабильности некоторых лекарственных веществ).

7. Сведение к минимуму возможности производственных ошибок. Возможность применения различных окрашиваний, а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства.

8. Высокая эстетичность. Также достигается благодаря применению различных красителей при получении оболочек капсул. В этой связи примечательно наблюдение, сделанное доктором Максом Люшером из Швейцарии, длительное время занимавшимся анализом значения цвета для лекарственных средств. Он утверждает, что хотя цвет и не является объективным фактором выбора медикаментов, он, тем не менее, является важным психологическим фактором выбора того или иного препарата. Сегодня ведущими фармацевтическими фирмами применяется до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания оболочек капсул.

9. Возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства. Наиболее наглядно это можно продемонстрировать на примере создания так называемых кишечнорастворимых капсул (устойчивых к действию желудочного сока, но легко разрушающихся в среде тонкого кишечника), а также капсул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, что может достигаться различными технологическими приемами.

10. Щадящие технологические режимы. Технологические приемы инкапсулирования позволяют избежать нежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги, например, при влажном гранулировании, давлении, например, при прессовании таблеток.

Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул - прекрасная среда для размножения микроорганизмов - предотвращается добавлением в массу консервантов: нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 - 0,2%) и др.

Разработка технологий инкапсулирования лекарственных препаратов применительно к условиям отечественного производства - актуальная задача фармацевтической науки. В 60-ые годы прошлого века начаты работы по исследованию желатина и подбора композиций желатиновых масс для получения оболочек капсул, которые постепенно расширились до разработки препаратов сперва в форме мягких, а позже - и твердых капсул. Эти работы нашли и продолжают находить практическое применение на предприятиях России, Украины, Беларуси, где внедрены технологии получения желатиновых масс и инкапсулирования лекарственных средств.

Крупнейшими производителями капсулированных лекарственных препаратов на сегодняшний день являются фирмы стран «Большой семерки», а также Бельгии, Южной Кореи, Швейцарии, Мексики.

Сами капсулы, как одна из современных лекарственных форм, все более широко внедряются в отечественное производство и медицинскую практику.

Заключение

Все вышеуказанное разнообразие в подходах к созданию композиций желатиновых капсул и технологии их получения необходимо учитывать при разработке лекарственных препаратов в форме желатиновых капсул. Каждая лекарственная субстанция, обладая присущими только ей определенными физико-химическими и требуемыми фармакологическими и фармакокинетическими свойствами, требует индивидуального подхода при создании лекарственной формы. Это и принимается во внимание авторами при разработке капсулированных лекарственных препаратов.

Размещено на Allbest.ru