Толерантность и аутоиммунитет

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

Реферат на тему:

«Толерантность и аутоиммунитет»

История открытия

Впервые явление иммунологической толерантности было описано в 1945 г., когда Овен открыл явление, которому он дал название эритроцитарный мозаицизм.

Суть этого феномена сводилась к следующему. Как известно, дизиготные близнецы, то есть развивающиеся из двух разных яйцеклеток, не являются генетически идентичными, и пересадки органов и тканей между ними не отличаются от тех, которые проводятся между родственниками, то есть отторжение трансплантата наступает. Овен работал с дизиготными телятами-двойнями и наблюдал в некоторых случаях сращение плацент, что означало наличие у этих близнецов во внутриутробном периоде общего кровообращения. Когда такие телята рождались, то у них в крови определялись эритроциты обеих групп (и того, и другого теленка), причем организм хозяина «чужие» эритроциты не разрушал. Исследователь, открывший этот феномен, его отметил, но не смог подняться до высот общебиологического обобщения наблюдаемых фактов. Объяснение данному феномену пришло восемью годами позже, когда Хазек и Медовар, совершенно независимо друг от друга, открыли явление биологической толерантности. Хазек работал с птичьими эмбрионами и создавал у них в эмбриональном периоде перекрестное кровообращение, которое прерывалось при вылуплении цыплят из яйца. Затем производилось переливание крови от одной группы птиц к другой. Хотя группы крови у донора и реципиента были разными, разрушения эритроцитов донора в организме реципиента не происходило.

Опыты Медавара были несколько иными. В его лаборатории занимались пересадкой кожи у подопытных животных (мышей) и применяли в целях контроля за приживлением и отторжением трансплантата следующий тест. Брались мыши двух различных генетических линий, одни из которых имели белую, а другие - черную шерсть. Пересаживая животным перекрестно кусочки кожи, исследователи, учитывая цвет трансплантата, могли легко следить за процессами его приживления и отторжения. Естественно, что в данном случае приживления не было, и островки кожи с волосами другого цвета у животных не появлялись. Далее эксперимент проводился в следующей модификации. Беременным черным самкам в течение нескольких последних дней беременности внутриматочно тонкой иглой в стерильных условиях вводилась взвесь клеток кожи, взятой у белых мышей. Когда потомство появилось на свет, мышатам произвели пересадку кожи от их белых собратьев. Произошло приживление трансплантата. Таким образом, на основании опытов Овена, Хазека и Медавара было установлено, что при контакте организма в процессе его эмбриогенеза с чужеродными клетками он перестает реагировать на их антигены не только в эмбриональном, но и во взрослом состоянии. Это явление и получило название иммунологической толерантности, то есть нечувствительности иммунной системы к антигенам, с которыми был контакт в процессе эмбриогенеза. Дальнейшей разработкой этой проблемы наиболее активно занимался Питер Медавар, поэтому явление иммунологической толерантности связывают в основном с его именем.

Этому феномену дается следующее определение:

Иммунологическая толерантность - это состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реакции.

Состояние иммунологической толерантности характеризуется рядом особенностей:

- толерантность индуцируется антигенами;

- толерантность иммунологически специфична, то есть она развивается по отношению к конкретному антигену;

- толерантность не представляет собой реакции, развивающейся по принципу «все или ничего», возможны ее количественные варианты.

Развитие толерантности обуславливают следующие факторы:

1. Наличие адаптивного периода: последние недели эмбриогенеза - первые дни после рождения.

2. Степень чужеродности антигена. Чем ближе данный организм по своему генетическому составу к тому, чей орган или ткань впоследствии будут пересажены, тем эффективнее состояние толерантности. Другими словами, этот феномен наиболее ярко проявляется внутри одного вида.

3. Наиболее хорошо индуцируют толерантность клетки, способные к активной пролиферации, например, клетки кроветворной ткани.

4. Для развития состояния толерантности большое значение имеет доза антигена: нужно вводить антиген из расчета больше, чем одна молекула антигена на клетку лимфоидной ткани.

Правда, при применении некоторых антигенов, в особенности, при введении микроагрегатов белков сыворотки крови, отмечается развитие низкодозовой толерантности, индуцируемой малыми дозами антигена.

5. Состояние толерантности должно поддерживаться повторными введениями антигена; с исчезновением из организма антигена исчезает и состояние толерантности к нему.

6. Толерантность может быть перенесена пассивно введением клеток лимфоидной ткани от толерантного организма.

Хотя в классических опытах Овена, Хазека и Медавара толерантность вызывалась при контакте антигена с эмбрионами, это состояние можно получить и у взрослых организмов. Еще в 1949 г. Фелтон описал явление, которому он дал название иммунологический паралич. Суть экспериментов Фелтона сводится к следующему. Мышам вводились полисахариды, выделенные из пневмококков, в дозе 0.5 мг. После этого у животных развивался иммунитет к пневмококку, и введение им вирулентной дозы этих микробов не приводило к развитию инфекционного процесса. Другим мышам тот же полисахарид вводился в дозе 500 мг. У этих животных к пневмококку развивалось состояние полной ареактивности, и при введении им затем вирулентной дозы пневмококков мыши погибали при явлениях полного отсутствия иммунологической защиты против этого инфекта. В дальнейшем сходные явления были получены и в трансплантологии: оказывается, чем больше по величине трансплантируемый кожный лоскут, тем он медленнее отторгается. Другими словами, введением очень больших доз соответствующего антигена (или же частым его введением) можно вызвать состояние иммунологической толерантности у взрослого организма, добившись таким образом приживления трансплантата. Состояние иммунологического паралича длится 2-3 месяца, но может быть пролонгировано дополнительными инъекциями антигена.

Состояние толерантности может быть индуцировано и с помощью лекарственных препаратов. Упомянутые выше иммунодепрессанты, хотя сами по себе не вызывают явлений иммунологической толерантности, но их введение животным с толерантностью к тому или иному антигену может укрепить состояние толерантности. Правда, в этом случае возникает опасность общего подавления иммунной системы и присоединения интеркуррентных инфекций.

В развитии состояния толерантности важную роль, по-видимому, играет генотип организма. Хотя прямых доказательств этому пока нет, тем не менее, тот факт, что у одних животных можно, а у других нельзя вызвать состояние иммунологической толерантности, говорит о возможной роли генотипа в этом процессе.

Каково же современное представление о механизмах развития иммунологической толерантности? Возможны несколько путей ее развития.

- Во-первых, в процессе эмбриогенеза при контакте иммунной системы с чужеродными клетками могут изменяться иммуноглобулиновые рецепторы B-лимфоцитов.

- Во-вторых, комплексы «антиген-антитело» могут вызывать состояние толерантности, блокируя рецепторы B-лимфоцитов.

- В-третьих, Т-киллеры, находясь в состоянии толерантности, теряют свою агрессивность и не участвуют в процессе отторжения трансплантата. По-видимому, переход Т-киллеров в такое состояние связан с тем, что антиген, введенный в течение эмбрионального периода, блокирует специфические рецепторы на поверхности T-лимфоцитов, которые вследствие этого теряют свою агрессивность.

Таким образом, состояние иммунологической толерантности - это не пассивный процесс, связанный с отсутствием каких-либо клеток, реагирующих на данный антиген. Это - активное состояние, обеспеченное, прежде всего, изменением рецепторного аппарата Т-киллеров.

Толерантность не является пожизненным состоянием. Она исчезает при:

- удалении внеклеточного антигена;

- деградации внутриклеточного антигена;

- возрастании в организме в результате размножения количества иммунокомпетентных клеток организма.

Эти три явления представляют собой три последовательные стадии процесса, называемого отменой толерантности.

Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем такая возможность существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифические рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами.

Набор антигенов, потенциально способных инициировать толерантность, фактически неотличим от того, к которому формируется специфический иммунный ответ. Известно воспроизведение толерантности к аллоантигенам гистосовместимости, экспрессирующимся на поверхности клеток, к белкам, синтетическим полипептидам, гаптенам, полисахаридам, живым микроорганизмам.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть определены как "свои", все другие - как "не свои".

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых. Наряду со структурными особенностями эпитопов важное значение имеют и другие факторы:

- стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

- участок организма, где происходит этот контакт;

- природа клеток, презентирующих эпитопы и

- число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Экспериментальное воспроизведение толерантности дало в руки исследователей понимание того факта, что явление специфической ареактивности представляет собой физиологически нормальный процесс, направленный на создание ареактивности к собственным антигенам, нарушение которого приводит к аутоиммунным поражениям.

Условно, явления толерантности удобно дифференцировать на два проявления этого феномена:

- толерантность к своему ("self" tolerance) и

- искусственно индуцируемую толерантность к чужеродному антигену ("non-self" tolerance).

В основе двух форм проявления толерантности лежат одни и те же клеточные механизмы.

Кроме того, следует различать толерантность, индуцируемую в раннем онтогенезе, от толерантности, воспроизводимую у взрослых организмов. В этом случае явление специфической ареактивности может включать различные механизмы.

Толерантность (отсутствие иммунного ответа, иммунная ареактивность) формируется в результате обучения T-лимфоцитов в тимусе, где происходит отбор Т-клеток, специфичность TcR которых позволяет реагировать на чужеродные, но не собственные антигены, находящиеся в комплексе с антигенами MHC.

Помимо толерантности в современной литературе имеется множество терминов, которые были введены для обозначения целого ряда частных экспериментальных случаев специфического подавления иммунного ответа, вызванного введением антигена. Десенсибилизация - это вызванное введением антигена проходящее подавление эффекторного звена иммунного ответа. Механизм этого явления представляет собой, по-видимому, простое связывание имеющихся антител с антигеном, сопровождающееся выведением комплекса из кровяного русла, что приводит к специфическому истощению этих антител. Поскольку этот процесс не влияет на продуктивную способность, антитела продолжают образовываться и снижение их концентрации носит кратковременный характер.

Аутоиммунитет

Аутоиммунитет - способность иммунной системы распознавать и атаковать клетки собственного организма. В норме иммунная система не реагирует на клетки и ткани своего организма. В 80-х гг. 20 в. показано, что аутоиммунитет лежит не только в основе аутоиммунных заболеваний, но может быть связан и с выполнением нормальных физиологических функций, например, с удалением старых и разрушенных клеток.

Аутоиммунитет (аутоиммунное заболевание): это состояние, при котором иммунная система начинает воспринимать «свои» ткани как чужеродные и атакует их. Аутоиммунитет является зеркальным отражением толерантности, демонстрируя утрату организмом толерантности к «своим» антигенам. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с помощью регуляторных механизмов. Нарушение их может привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунная патология: аллергия и полиартриты часто развиваются у больных с дефицитом антителообразования. При комбинированных дефектах Т- и В-клеток высок риск возникновения опухоли.

Термин "аутоиммунитет" является общеупотребимым для определения состояний, при которых индивид становится жертвой собственного иммунного ответа.

8 возможных вариантов развития аутоиммунного ответа (часто могут наблюдаться одновременно 2 из них или более, являясь причиной аутоиммунного заболевания): Внутриклеточная вирусная инфекция (вирусы оспы; Эпстайна - Барр и др.) - «Своя» клетка, несущая чужеродные антигены, может быть уничтожена вместе с ними. Присоединяющиеся к клеткам лекарства и прочие факторы (пенициллин; седормид; малярийный возбудитель и др.) - «Своя» клетка, несущая чужеродные антигены, может быть уничтожена вместе с ними. Перекрёстно реагирующие антигены (стрептококки группы A, B; спирохеты; трипаносомы и др.) - При наличии аутореактивных В-лимфоцитов инвазивные микроорганизмы, имеющие общие с хозяином антигенные детерминанты, способны вызвать выработку аутоантител к «своим» антигенам. Перекрёстно реагирующие идиотопы - При наличии аутореактивных В-лимфоцитов инвазивные микроорганизмы, имеющие общие с хозяином антигенные детерминанты, способны вызвать выработку аутоантител к «своим» антигенам.

Аутоиммунные процессы включают потерю или отсутствие толерантности, которые приводят к стойкому управляемому антигеном иммунному ответу на аутоантигены. Существует множество наблюдений, подтверждающих, что толерантность развивается, поддерживается и может быть утрачена. Однако понимания механизмов этих процессов нет. Есть только фрагменты головоломки, но ученые не знают, как их собрать вместе. Поэтому современная терапия нарушений направлена только на отдельные этапы процесса.

Факторы, влияющие на развитие специфического иммунного ответа:

* Характеристики антигена, вовлеченного в специфический иммунный ответ.

* Свойства дополнительных клеток, которые первично взаимодействуют с антигеном.

* Природа (свойства) лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов, участвующих в ответе.

Антиген может "выбирать" определенные типы иммунных ответов на основе своей химической структуры; первоначального количества, с которым сталкивается организм; пути поступления; и среды, внутри которой антиген взаимодействует с иммунной системой. Два важных аспекта среды включают степень развития иммунной системы с антигеном и наличие или отсутствие окружающего воспаления при первом контакте.

Например, иммунный ответ чаще развивается на внедрение чужеродных белков, нежели полисахаридов. Небольшие подкожные или внутрикожные дозы способны вызывать больший иммунный ответ, чем значительная доза того же антигена, введенная внутривенно или принятая внутрь. Если в месте внедрения антигена присутствует воспаление (антиген введен с адъювантом), то более вероятно развитие иммунного ответа. Если же воспаления нет или иммунные клетки, которые подверглись воздействию, являются незрелыми к моменту встречи с антигеном, то сформируется толерантность.

Аутоиммунные заболевания: генетические факторы, действие которых проявляется на разных уровнях, усиливают предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Существует строгая корреляция между аутоиммунными заболеваниями и определенными HLA. В связи с тем, что органоспецифические аутоиммунные заболевания весьма редко сочетаются с органонеспецифическими, генетические факторы этой предрасположенности для двух форм аутоиммунопатологии различны. Аутоантитела в сравнительно низких титрах обнаруживаются и у здоровых людей, причем частота положительных результатов постоянно нарастает с возрастом примерно до 60-70 лет. В целом следует подчеркнуть, что образование аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин.

Роль молекул ГКГ в развитии аутоиммунных заболеваний:

Абсолютное большинство антигенов, способствующих развитию аутоиммунных заболеваний, являются белками. Антигенспецифические реакции памяти на белки (гуморальные, фагоцитозные или цитотоксические) регулируются Т-клетками. Однако Т-клетки могут только распознавать белковые антигены, представляющие собой молекулы ГКГ; последние выполняют несколько важных функций:

1. Они переводят неспецифические иммунологические ответы клеток в специфические.

2. Молекулы ГКГ играют роль связующего фактора. Например, антиген-специфические В-клетки, которые опознали антиген посредством своего поверхностного иммуноглобулинового рецептора, передают специфическую информацию Т-клетками через молекулы комплекса гистосовместимости.

Это выдвигает молекулы комплекса гистосовместимости на центральное место в процессе развития или недоформирования иммунного ответа. При его дефектах на уровне молекул ГКГ развитие и сохранение толерантности в полном объеме невозможно.

Существенное значение имеет не только то, что антигены являются белками, но важна также последовательность расположения аминокислот. В тех случаях, когда молекулы комплекса гистосовместимости класса I и II презентируют белки Т-клет-кам, то только пептиды небольшого размера соответствуют антигенсвязывающей щели - 8-13 аминокислот для класса I и 13-25 для класса II. Очевидно, что индивидуальные позиции аминокислот в молекуле ГКГ могут иметь принципиальное значение для связывания определенных комплементарных последовательностей аминокислот в белках.

Пептидная последовательность инородного антигена может быть похожа на таковую у собственного антигена. Если это явление имеет место, то не исключено развитие неблагоприятных последствий. Классическим примером считаются ревматические заболевания сердца. Миокардиальные аутоантигены - миозин и сарколеммные белки - напоминают структуру белка стрептококка М. Звенья патогенеза, поддерживаемые аутоантителами, могут быть вторичными по отношению к интактной ткани миокарда, которая становится мишенью иммунного ответа, за счет антител, образование которых вызвано М-протеином. В дальнейшем уже аутоантигены миокарда поддерживают этот процесс.

Другой пример. Существуют пептиды, источником которых являются несколько возбудителей, последовательность аминокислот которых идентична последовательности в антигенсвязывающей щели определенных молекул комплекса гистосовместимости. Так, ряд из пяти аминокислот в пептиде (плазмиде) Shigella/lexneri идентичен последовательности в HLA-B27, выявленной у пациентов с этой инфекцией и синдромом Рейтера. Наличие подобной гомологичности установлено или предполагается для многих других пептидов, источником которых являются микроорганизмы.

Существуют два примера перекрестной реактивности, в которых продукты иммунного ответа на инородный антиген ошибочно реагируют с собственными антигенами индивида. Это явление называется молекулярной мимикрией. Клоны Т- и В-клеток, первоначально "возбужденные" инородным антигеном, продолжают стимулироваться реагирующими перекрестно аутоантигенами. Аутоантигенные иммунные реакции продолжаются в течение длительного времени после того, как инородный антиген, запустивший этот процесс, уже выведен из макроорганизма.

Большие дозы белков или полисахаридов определяют, какой тип толерантности возникнет - Т- или В-клеточная. При адекватном клеточном взаимодействии презентация пептидов в низких дозах может вызывать Т-клеточную толерантность.

Недавно проведены исследования с введением антигена внутрь с целью повышения толерантности к эндогенным антигенам. Например, в экспериментах по моделированию аллергического энцефаломиелита (множественного склероза) на животных было установлено, что основной белок миелина (ОБМ) является аутоантигеном-мишенью. Лечение животных ОБМ, вводимым внутрь, купировало это тяжелое заболевание. Результаты экспериментов позволили начать клинические испытания применения ОБМ у людей, страдающих аутоантигенным множественным склерозом. Аналогичный подход возможен в отношении пациентов с ревматоидным артритом, которым назначают коллаген внутрь для стимулирования толерантности.

Суперантигены

Суперантигенами называются экзогенные антигены, особенно бактериального или ретровирусного происхождения, способные связываться с Т-клеточным рецептором и молекулами комплекса гистосовместимости класса II вне зоны антигенсвязывающей борозды и соединять эти образования вместе (см. рисунок). Эти антигены, в отличие от типичных, не ограничены в своих эффектах. Они не нуждаются в обработке и во взаимодействии с антигенсвязывающей щелью молекул комплекса гистосовместимости для последующей стимуляции Т-клеток. Суперантигены обладают специфичностью в отношении сегмента в гипервариабельной области (V) (3-цепи Т-клеточного рецептора, т. е. У|3-областью. До 10 % Т-клеток имеют одинаковую Vp-область, для которой суперантиген специфичен. Это приводит к активации очень большого числа различных антигенспецифических клонов Т-клеток.

Суперантигены вовлечены в патогенез инфекционно-токсического шока при стафилококковой инфекции, но не участвуют в развитии классических ревматических заболевании. Бактериальные липополисахариды функционируют как поликлональные активаторы В-клеток, включая аутореактивные В-клетки. Возможно, липополисахариды играют определенную роль в аутоиммунных заболеваниях (как минимум в определенные периоды болезни), но это еще не доказано.

Давно известно, что эффективность иммунизации повышается при использовании адъювантов. Однако антигены, по отношению к которым индивидуум был ранее толерантен, иногда "безвредно" презентируются лимфоцитам в зонах, уже существующего воспаления. Это может быть результатом повышенной и аберрантной презентации антигенов из-за стимуляции цитокинами антигенпрезентирующих клеток. В этом случае может возникать потеря толерантности. Затем наблюдается длительное персистирование аутоантигенного специфического иммунного ответа после ликвидации пускового механизма первичного воспалительного процесса.

"Латентные антигены"

Латентные антигены являются потенциальными антигенами, которые могут быть никогда не распознаны иммунной системой. Следовательно, это типично внутриклеточные антигены, способные вызывать агрессивный или толерантный иммунный ответ.

Они иногда являются причиной аутоиммунной реакции при продолжающемся воспалении, приводящем к разрушению клеток, когда латентный антиген становится доступен и воспринимается как экзогенный.

Добавочные клетки

Антигенпрезентирующие клетки часто называются "вспомогательными", поскольку они как бы снабжают лимфоциты. Конечно, Т-лимфоциты выполняют важнейшие функции, но считать их самыми главными, вероятно, нельзя. Наличие антигенпрезентирующих клеток дает положительный ответ. Антигенпрезентирующие клетки всего лишь точно выявляют, что и когда им необходимо обнаружить. Они представляют информацию о том, что обнаружено, возможно ли ограничение процесса и "кто" это должен делать. Почти во всех случаях эти клетки должны авторизировать ответ лимфоцитов - феномен известный как костимуляция.

Антигенпрезентирующие клетки важны в процессе выбора конкретных Т-клеток и поддержания толерантности в течение жизни. Они определяют характер процессинга и презентирования антигенов; молекулы ГКГ, которым они презентируют антигены; интенсивность и образование усиливающих стимулов. Если антигенпрезентирующие клетки не функционируют должным образом или они неправильно восприняты другими клетками, возможно усиление аутоиммунитета.

Физиологические аспекты аутоиммунитета еще недостаточно изучены, однако неоднократно доказана возможность действия аутоантител как через поверхностные клеточные рецепторы, так и при их проникновении в клетку, в т.ч. в ядро, и при взаимодействии с разнообразными регуляторными элементами.

Список литературы

толерантность аутоиммунитет антиген клетка

1. http://medbiol.ru

2. http://medicalplanet.su

3. http://med.tehlit.ru (Abbas А К, Lichtman A H.PoberJ S Immune-mediated injun and disease In Abbas A.K., Lichtman A.H., Pober J.S. (eds) Cellular and Molecular Immunology, 2nd ed Philadelphia W.В. Saunders, 1994, 393-408; Kotb M Infection and autoimmunity A story of the host, the pathogen, and the copathogen Clm Immunol Immunopathol, 74 10-22,1995 и др.)

4. http://medvvman.ru

5. http://www.slideshare.net

Размещено на Allbest.ru