Острый лейкоз

Размещено на http://www.allbest.ru/

"Острый лейкоз"

острый лейкоз препарат

Острые лейкозы ( ОЛ ) - гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови - гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными ( бластными ) клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией ими различных тканей и органов.

Среди гемобластозов острые лейкозы занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. Заболеваемость составляет в среднем 5 случаев на 100 000 населения в год. Среднее соотношение миелоидных лейкозов (ОМЛ ) и лимфоидных ( ОЛЛ ) лейкозов составляет 6:1. Тем не менее в детском возрасте в 80 - 90 % случаев ОЛ отмечаются лимфобластные формы, а после 40 лет наблюдается обратное соотношение.

Этиология: ОЛ является следствием повреждения - мутации - в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки накапливаются патологические клетки. В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛ остается неизвестной.

Классификация. В основу классификации ОЛ положены цитоморфологические, цитохимические особенности бластов, их иммунофенотип и генетические особенности.

В группе ОНЛЛ выделяют:

1. острый миелобластный лейкоз (ОМЛ);

2. острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ);

3. острый монобластный лейкоз (ОМнЛ);

4. острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ);

5. острый эритромиелоз (ОЭЛ);

6. острый мегакариобластный лейкоз (ОМкЛ).

В группе ОЛЛ выделяют:

1. острый Т-бластный лейкоз;

2. острый О-бластный лейкоз;

3. острый В-бластный лейкоз;

4. острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ);

Таблица. Иммунологические маркеры вариантов острого лейкоза

Клиника

Клиника складывается из четырех основных синдромов: гиперпластического, геморрагического, анемического и интоксикационного.

1. Проявлениями гиперпластического синдрома при остром лейкозе являются: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, гиперплазия миндалин, что часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании, при увеличении лимфоузлов средостения развивается одышка.

2. Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. У 20 % больных отмечается тяжелая анемия (уровень Hb ниже 60 г/л, Ег меньше 1-1,2х1012, тромбоцитопения ниже 50х10/л), что говорит о быстром прогрессировании процесса или запоздалой диагностике. Интенсивность геморрагических проявлений у больных зависит от степени и выраженности тромбоцитопении.

3. Гемморагии могут быть мелкоточечными или мелкопятнистыми одиночными высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений.

4. Интоксикационный синдром проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью, заторможенностью или, наоборот, повышенной возбудимостью, нарушением сна, тяжестью в голове, снижением аппетита, тахикардией, повышением температуры тела.

Начало ОЛ может быть внезапным: анемия, интоксикация, геморрагический диатез, дыхательная недостаточность. Возможно постепенное развитие заболевания: потеря аппетита, снижение работоспособности, боли в костях и суставах, анемия. Таким образом, клинические проявления острого лейкоза полисимптомны и многочисленны и зависят от варианта острого лейкоза.

Острый лейкоз характеризуется стадийностью течения.

Первая атака заболевания (1-я стадия) - это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания до получения эффекта от начатого лечения (индукционной терапии).

Ремиссия (2-я стадия) - это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии. Различают полные и неполные ремиссии. Ремиссия - это полная нормализация клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца) анализ пунктата костного мозга и анализов крови с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная ремиссия - это нормализация клинико-гематологических показателей, но в костномозговомпунктате еще есть бластные клетки (не более 20%).

Рецидив заболевания (3-я стадия) обусловлена возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой поддерживающей и противорецедивной терапии. Рецидив часто характеризуется клинической симптоматикой, аналогичной начальному периоду острого лейкоза, однако интенсивность и скорость развития ее более выражены и труднее поддаются терапевтическому воздействию. В костном мозге идет нарастание бластных клеток, в крови идет снижение Нb, Tr, Le, увеличение числа лимфоцитов и незрелых клеточных форм.

Стадия выздоровления (4-я стадия) - когда стойкая ремиссия продолжается более 5-и лет и можно прекратить противолейкозное лечение, но больные должны находиться всю жизнь под наблюдением гематолога.

Терминальная стадия - это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии и бесперспективности терапевтического лечения. Такие больные погибают.

Лабораторная диагностика

Перечень диагностических процедур, позволяющих поставить диагноз острого лейкоза:

1. Динамическое (еженедельное) исследование крови (преобладание бластных клеток, наличие лейкемического зияния).

2. Стернальная пункция (более 30 % бластных клеток в костном мозге, нарушение нормальных клеточных соотношений в миелограмме, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов) каждые 2-4 недели.

3. Исследование костного мозга, полученное с помощью трепанобиопсии (диффузная или крупноочаговая бластная инфильтрация при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, угнетении нормального гемопоэза, рассасывание кости) - 1 раз в 2-3 месяца следует ее повторять.

4. Цитохимические исследования - выявление специфических для отдельных бластов ферментов, выявление варианта ОЛ

5. Иммунофенотипирование- с помощью моноклональных антител определение кластеров дифференцировки для точного диагноза, определение групп риска.

6. Цитогенетические - выявление хромосомных аномалий для диагностики, прогнозирования.

7. Анализ ликвора - выявление нейролейкоза

Цитохимические маркерные реакции:

· для ОЛЛ - ШИК-реакция на гликоген;

· для ОМЛ - реакция на миелопероксидазу и липиды с суданом черным В;

· для ОМнЛ - реакция на неспецефическуюэсперазу с а-нафтилацетатом.

С помощью авторадиографических методов с меткой тритий-тимидином можно определить отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

1. асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки вследствие нарушения или, чаще, блокады дифференцировки;

2. большая продолжительность жизни;

3. удлинение генерационного времени (времени митотического цикла) вдвое - до 48-84 часов вместо суток без значительного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы (14-20 часов, норма 12-14 часов);

4. наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций: пролиферирующей и непролиферирующей. Рост патологической ткани - это результат взаимодействия этих двух компонентов.

Дифференциальный диагноз приходится проводить часто с инфекционным мононуклеозом, ВИЧ-инфекцией, гипопластической и мегалобластной анемиями, миелодиспластическим синдромом, агранулоцитозом, тромбоцитопенической пурпурой, тифами.

Общие принципы лечения острых лейкозов

Лечение заключается в первую очередь в специфической химиотерапии. Одновременно проводится:

а) сопутствующая терапия -- антибактериальная терапия, борьба с агранулоцитозом, токсическими проявлениями;

б) заместительная терапия -- трансфузия тромбоконцентрата при глубокой тромбоцитопении, эритроцитов при анемии, борьба с коагулопатией и трансплантация костного мозга или стволовых клеток.

Основным методом лечения острых лейкозов является полихимиотерапия - сочетание нескольких различных по механизму действия цитостатических препаратов в определенной комбинации.

Принципы полихимиотерапии:

1. ударный метод введения препаратов;

2. цикличность применения препаратов;

3. интенсивность лечения;

4. сочетание цитостатических препаратов.

Все химиопрепараты делятся на две основные группы:

1-я группа - это химические агенты специфически действующие на клеточный цикл (циклоспецифические), действующие в одной или нескольких фазах митоза.

2-я группа - это химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (нециклоспецифические).

Первый этап цитостатической терапии - индукция ремиссии.

Комбинация ВАМП: по 5 восьмидневных курсов - терапия острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ).

Она включает в себя препараты:

· Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю с 1-го или 3-го дня.

· Аметоптерин (метотрексат) 20 мг/м21 раз в 4 дня внутривенно.

· в-Меркаптопурин - 100 мг/м2 ежедневно.

· Преднизолон - 40 мг/м2 ежедневно.

Можно давать препараты:

Цитозинарабиназид - 110 мг/м2 в/в капельно в течение 5-12 часов 2 раза в день в сочетании тиогуанином - 90 мг/м2 в течение 5-и дней с интервалом в 30 дней. Схема для лечения ОННЛ: «7+3» цитозар + рубомицин - два препарата.

Комбинация ВРП:

· Винкристин -2 мг на 1 м2 в неделю.

· Рубомицин - 80 мг на 1 м2 в неделю.

· Преднизолон - 40 мг на 1 м2 в неделю.

Для терапии миелолейкозов используют схему ЦАМП:

· Циклофосфан - 120 мг на 1 м2.

· Аметоптерин - 20 мг на 1 м2.

· в-Меркаптопурин - 60 мг на 1 м2 1 раз в день.

· Преднизолон - 40 мг на 1 м2.

Наилучший эффект - излечение (или полные ремиссии) в 80% случаев наблюдаются при терапии цитозинаробиназидом 100 мг/м2 в сочетании с даунорубицином - 45 мг/м2 в течение 3-х дней подряд с последующим переходом на обычные комплексы. Следующая стадия лечения - консолидация ремиссий, когда при наличии уменьшения бластных клеток при трепанобиопсии костного мозга необходимо закрепление ремиссии с более полной эрадикацией (устранением) лейкозных клеток и сдерживающего влияния на «дремлющую» лейкозную субпопуляцию.

Третий этап - профилактика нейролейкозов - проводится как у больных ОЛЛ, так и ОМЛ.

Четвертый этап - лечение в период ремиссии в поддерживающей дозе цитостатиков (Цитозинарабиназид - 30 мг в неделю или 5-и дневными курсами с интервалом в 25 дней, тиогуанин - 40 мг/м2).

Лечение осложнений

Если есть снижение уровня Er, то вводится эритроцитная масса, при снижении уровня Tr вводится тромбоцитная масса, при снижении уровня Le вводится лейкоцитная масса, в случае присоединения инфекции назначается антибиотикотерапия: неомицин (канамицин) - 800 мг, рифампицин- 300 мг, полимексин - 200 мг, в разовых дозах. Нистатин - 1 млн. ед. Назначается ферментная терапия - б-аспарогиназа (при ОЛЛ), витаминотерапия, усиление иммунитета больных (иммунотерапия) и хирургическое лечение - трансплантация костного мозга.

Прогноз

Прогноз зависит от возраста больных. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) прогностически благоприятным является возраст от 5 до 10 лет (стойкая ремиссия почти в 100% случаев), выздоровление в 80% случаев. При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) у больных до 30 лет стойкая ремиссия (ремиссия более 5 лет) при адекватном лечении возникает у 95% больных. Выздоровление наступает у 20% больных.

Действие цитостатиков в различных фазах митотического цикла

В фазе покоя G0 клетка плохо воспринимает влияние цитостатиков; в пресинтетической фазе G1 действуют метотрексат, преднизолон; в фазе синтеза S -- метотрексат, 6-меркаптопурин, рубомицин, цитозар, оксимочевина, L-аспарагиназа; в премитотической фазе G2 -- циклофосфан; в фазе митоза -- винкристин. Преднизолон и циклофосфан действуют во все фазы митотического цикла.

II. Одновременно с началом лечения ОЛ проводится первичная профилактика нейролейкоза -- интралюмбальное введение цитостатиков (метотрексат и цитозар) с интервалом в 2 недели, так как при внутривенном введении цитостатики не проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер. Лечение должно проводиться строго по разработанному протоколу.

III. В случае, если после первого курса терапии получена клинико-гематологическая ремиссия (в костном мозге бластов менее 5 %), начинается новый этап -- консолидация ремиссии. В полном соответствии с протоколом проводятся циклы тех же самых цитостатических программ каждый месяц в течение первого года (или реже), каждые 3 месяца в течение последующих лет. Через 5 лет, если в костном мозге сохраняется до 5 % бластов, лечение считается законченным.

Одновременно проводят и другие лечебные мероприятия, которые носят вспомогательный характер, но обязательны: профилактика инфекционных и грибковых осложнений, борьба с анемией, трансфузии концентратов тромбоцитов, колониестимулирующих препаратов. Большинство цитостатиков обладает эметогенным (тошнотворным) эффектом, что доставляет больным выраженные неудобства. Для купирования тошноты и рвоты успешно применяются селективные антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов.

Если в любом периоде лечения увеличивается бластоз костного мозга, вновь проводится гистохимический анализ бластов, определяется вариант лейкоза, отменяется первичная программа и подбирается программа с другими цитостатиками для реиндукции и для реконсолидации ремиссии вновь на 5 лет лечения.

Критерии полной ремиссии

1. Ликвидированы клинические проявления ОЛ, в том числе экстрамедулярные поражения (ЦНС, яичек и т. д.). 2. ОАК: нормальные или близкие к ним показатели, а именно: Hb> 100 г/л, Лe> 1,5 * 109/л, из них лимфоцитов не более 40 %, Тр> 100 * 109/л. 3. Миелограмма: не более 5 % бластов (особенно в исследовании костного мозга через 2 недели после достижения ремиссии). 4. В спиномозговой жидкости отсутствует цитоз и, безусловно, бластоз.

При строгом выполнении программы при остром лимфобластном лейкозе можно получить до 80 % ремиссии, при остром нелимфобластном лейкозе -- значительно реже.

Больным в стадии ремиссии наиболее целесообразно провести трансплантацию костного мозга.

Новые направления в лечении лейкозов

В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению лейкозов. Это:

-- применение новых цитостатиков: липосомальная форма антрациклиновых антибиотиков, пэгилированные формы (ПЭГ-аспарагиназа, ПЭГ-интрон), аналоги нуклеозидов (флудара, 506U), гипометилирующие средства и др.;

-- применение новых нецитостатических препаратов и их сочетаний: индукторы дифференцировки -- весаноид (ATRA), INFб, триоксид мышьяка (при остром промиелоцитарном лейкозе), циклоспорин, моноклональные антитела, «антисенсы» (подробнее см. специальную литературу);

-- преодоление резистентности.

Кроме новых медикаментов, разрабатываются также новые стратегические подходы:трансплантация стволовых клеток периферической крови (ауто-, алло-), трансфузии лимфоцитов донора при рецидивах после аллогенной ТКМ, мини-трансплантация.

Используемая литература

1. Опубликовано в журнале: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, февраль 2003 г., №2, стр. 12-15.

2.http://studentdoctorprofessor.com.ua 2009 - 2011

3.Клиническая онкогематология:Руководство для врачей / Под ред.

К 49 М.А.Волковой. -- М.: Медицина, 2001 стр. 156 - 206

Размещено на Allbest.ru