Хвороба Паркінсона

Размещено на http://www.allbest.ru/

Хвороба Паркінсона

1. Загальні відомості про хворобу Паркінсона

Хвороба Паркінсона (паркінсонізм) - хронічне нейро-дегенеративне захворювання, що супроводжується прогресуючим руйнуванням і загибеллю нейронів в ЦНС. Хвороба Паркінсона була відома і раніше під назвою «дрожательний параліч», але докладно і повно її вперше описав в 1817 році Джеймс Паркінсон у своїй книзі «Есе про дрожательном паралічі». По імені первоопісателя ця хвороба і була згодом названа хворобою Паркінсона.

Це синдром прогресуючого ураження центральної нервової системи (екстрапірамідної системи), що виявляється зниженням загальної рухової активності, сповільненістю рухів (брадикінезією), тремтінням, підвищенням м'язового тонусу, тремором, ригідністю і гіпокінезією, акінезією, тремор спокою і постуральної нестійкістю в різних поєднаннях, а також порушеннями ходи і порушеннями пози. Звичайно пов'язаний з ураженням базальних гангліїв або їх зв'язків з моторними зонами кори. Паркінсонізм у літніх зустрічається часто. Дослідження показали, що у віці 65-74 років паркінсонізм зустрічається у 15% осіб, а у віці старше 85 років - більш ніж у 50%.

2. Форми паркінсонізму

Гетерогенну групу хвороб Паркінсона нозологически підрозділяють на первинний (ідіопатичний, генуінние паркінсонізм, тремтячий параліч, paralysis agitans) і вторинний (симптоматичний) паркінсонізм. До вторинного паркінсонізму відносять захворювання головного мозку, при яких виявляється паркінсоничний синдром: постенцефалітичний, атеросклеротичний, лікарський, токсичний.

В останні роки у зв'язку з розвитком молекулярної генетики в медичну термінологію введені поняття спорадичний, моногенний, сімейний паркінсонізм.

Класична тріада основних симптомів хвороб Паркінсона включає ригідність скелетної мускулатури, гіпокінезію і тремор «спокою» кінцівок, голови та нижньої щелепи. У сучасній неврології в якості четвертого характерного симптому фігурують постуральні порушення.

При ідіопатичній формі паркінсонізму патоморфологічні порушення обумовлені появою в цитоплазмі нейронів еозинофільних включень - тілець Леві, дифузно розподілених в чорній субстанції середнього мозку, гіпоталамусі, гіпокампі, підкоркових гангліях. Реєструється пошкодження нігральной дофамінергічних нейронів, веде до різкого зниження концентрації дофаміну в смугастому тілі, наслідком чого є зміна функціонального стану структури стриопаллидарной комплексу. Прийнято вважати, що присутність тілець Леві одночасно із загибеллю нейронів чорної субстанції є патоморфологічної характеристикою, що відрізняє ідіопатичну форму хвороби Паркінсона від інших нейродегенеративних захворювань.

До теперішнього часу висунуто кілька гіпотез для пояснення причин хвороб Паркінсона (мітохондріальна теорія; гіпотеза, пов'язана з накопиченням заліза, вільних радикалів, нейротоксинів, агресивною дією вірусних інфекцій; теорія генетичної схильності). Найімовірніше кілька механізмів одночасно або поетапно можуть вести до формування ризику захворювання.

Основна частина випадків хвороби Паркінсона, за винятком моногенних спадкових форм, відноситься до категорії мультифакторіальних нейро-дегенеративних захворювань і є результатом взаємодії генетичних і середовищних факторів.

3. Етіологія

Етіологія паркінсонізму до теперішнього часу залишається не повністю з'ясованою.

Однак, мабуть, у розвитку хвороби Паркінсона відіграє роль генетична схильність, а також вплив різних нейротоксинів, що утворюються в самих дофамінових нейронах, зокрема, МФТП (англ. MPTP) і вільних радикалів, що приводить до пошкодження дофамінових нейронів, виснаження в них запасів дофаміну, порушення їх трофіки і в кінцевому підсумку загибелі нейронів.

Хворобу Паркінсона відносять до дегенеративних захворювань головного мозку із спадковою схильністю, основними проявами якого є порушення контролю за своїми рухами, сповільненість і скутість при ходьбі, тремтіння рук, ніг і підборіддя. Хвороба Паркінсона - це одне з найчастіших захворювань серед літніх людей. А окремі ознаки паркінсонізму все чіткіше вимальовуються навіть у здорової людини по мірі його природного старіння. Хвороба Паркінсона виникає найчастіше у віці 50-65 років і тривало неухильно прогресує. Чоловіки і жінки страждають з однаковою частотою. Поширеність хвороби Паркінсона серед населення в цілому складає 1-2 на 1000, а серед осіб старше 65 років - 1:100.

Розрізняють первинний і вторинний паркінсонізм. Первинний паркінсонізм - це власне хвороба Паркінсона, викликана спадковими факторами і складова 80% від усіх проявів паркінсонізму. Вторинний паркінсонізм (або синдром Паркінсона) проявляється не сам по собі, а на тлі різних захворювань і патологічних станів.

Руйнування дофамінових нейронів в області чорної субстанції, а також порушення метаболізму глутамату призводить до розвитку характерних для хвороби Паркінсона рухових порушень. Руйнування дофамінових нейронів в області «дофамінового шляху задоволення» в лімбічній системі призводить до поступового зниження мотивації, енергії хворих, до зниження здатності відчувати позитивні емоції (ангедонія) і в кінцевому рахунку до розвитку хронічної депресії. Руйнування дофамінових нейронів лобових часток кори приводить до розвитку інтелектуальних порушень: зниження пам'яті, зменшення інтелектуальної продуктивності, здатності до навчання і в кінцевому рахунку до картини органічного слабоумства (деменції).

У пізніх стадіях хвороби Паркінсона нерідко приєднується органічний психоз з галюцинаторно-параноїдними проявами або хронічний делірій (дезорієнтація в часі і місці, сплутаність, галюцинації, марення). Хвороба Паркінсона розвивається в результаті загибелі клітин компактної частини чорної субстанції і блакитнуватого місця. Крім того, гинуть нейрони блідої кулі і шкаралупи. У нейронах базальних ядер, стовбура мозку, спинного мозку і гангліїв виявляють еозинофільні включення (тільця Леві). Вони відсутні при інших захворюваннях, що супроводжуються паркінсонізмом.

Медіальний блідий шар і сітчаста частина чорної субстанції надають гальмує дію на ядра таламуса, від яких йде збудлива імпульсація до моторної кори; стріатум (хвостате ядро ??і шкаралупа) модулює це гальмує дію. Це здійснюється за допомогою прямого моносинаптичних гальмівного шляху від стріатума до медіального блідого кулі і сітчастої частини чорної субстанції, а також непрямого шляху гальмівного шляху, що йде від стріатума до даних структурам через латеральний блідий шар і субталамічного ядро; цей непрямий шлях в кінцевому рахунку розгальмовує медіальний блідий куля і сітчасту частину чорної субстанції. Таким чином, активація прямого шляху веде до порушення моторної кори, а непрямого - навпаки.

Відростки дофамінергічних нейронів компактної частини чорної субстанції спрямовуються до стріатума, надаючи збудливу вплив на прямий шлях (через D1-рецептори) і гальмуючий - на непрямий (через D2-peцептори). При хворобі Паркінсона дофамінергічні нейрони чорної субстанції гинуть. В результаті знижується активність прямого шляху і підвищується - непрямого. Отже, зменшуються збуджуючі впливу таламуса на моторну кору.

При хворобі Паркінсона зменшується вміст та інших медіаторів, зокрема норадреналіну. Клінічні прояви цих змін невідомі. Припускають, що їх наслідком буває депресія.

Хвороба звичайно починається з малих ознак рухових порушень: з дрібного тремору, що нагадує катання пілюль, гіпертонусу м'язів, брадикінезія (уповільнені, утруднені рухи) та гіпокінезії (зменшення рухової активності), появи гугнявості і смазанности мови, скутості і незручності в рухах, зміни ходи (шаркающая, дрібні кроки), зміни почерку (дрібний тремтячий почерк).

4. Генетичні та біохімічні аспекти хвороби Паркінсона

У багатьох хворих, померлих від паркінсонізму, при розтині в чорній субстанції виявляються білкові скупчення (вони називаються тільцями Леві на прізвище німецького патологоанатома, який відкрив їх у 1912 р.). Аналогічні освіти характерні також для хвороби Альцгеймера і хореї Гентінгтона. Чи є ці кластери причиною деструктивних змін або, навпаки, виконують захисні функції, утримуючи аномальні, токсичні для нейрона білки від поширення по всій клітці, - не зовсім ясно. У будь-якому випадку більшість вчених сходяться на тому, що з'ясування причини кластеризації білків допоможе розкрити таємницю хвороби Паркінсона.

Центральне місце у всій цій історії займають два внутрішньоклітинних процесу: просторова упаковка білків і їх елімінація. Білки синтезуються в клітці у вигляді полімерної ланцюжки з амінокислот, з'єднаних друг із другом у відповідності з інструкціями, записаними в генах. По завершенні синтезу білкова молекула згортається в компактну тривимірну глобулу за участю особливих молекул - шаперонів. Ці ж молекули знову упаковують білки, що втратили належну конфігурацію. Якщо з тих чи інших причин шаперонів система виходить з ладу, то неправильним чином укладені білки стають мішенню для так званої убіквітин-протеасомної системи. Спочатку до білковій молекулі з аномальною конформацією приєднується невеликий білок убіквітин (процес називається убіквітінілірованіем). Слідом за першою убіквітіновой «бусиною» приєднується друга - і так до тих пір, поки на кінці приреченою на загибель білкової молекули не утворюється ланцюжок (своєрідна «чорна мітка»). Вона служить сигналом для протеасоми («сміттяра» нервової клітини) до розщеплення аномального білка на складові його амінокислоти. У 2004 р. за дослідження цієї системи були удостоєні Нобелівської премії з хімії Авраам Гершко (Avram Hershko) і Аарон Ціхановер з Інституту «Техніон» в Ізраїлі, а також американський біохімік Ірвін Роуз з Каліфорнійського університету.

За останні кілька років стало більш-менш ясно, що хвороба Паркінсона розвивається в результаті порушень в роботі шаперонів і убіквітин-протеасомної систем. Мабуть, справа йде таким чином. Якесь пошкодження в нейронах чорної субстанції запускає цілий каскад реакцій, що призводять до появи великої кількості неправильно упакованих білків. Вони утворюють кластери, що спочатку навіть дає деякі переваги клітці, оскільки аномальні білки тримаються разом, а не розповсюджуються по ній, викликаючи пошкодження. Потім в справу вступають шаперони, що призводять білки в норму, а ті з них, які виправити не вдається, розщеплюються убіквітин-протеасомної системою. Коли аномальних білків стає занадто багато, клітинна «очисна машина» перестає справлятися з роботою, шаперонів не вистачає, токсичні білки накопичуються, і врешті-решт нейрони гинуть. Ця гіпотеза хороша тим, що, на думку вчених, пояснює природу обох форм хвороби Паркінсона. Передбачається, що 95% хворих страждають вторинним паркінсонізмом, що виникають в результаті складних взаємодій між генетичними і середовищні фактори. Якщо людина зі схильністю до паркінсонізму потрапляє в несприятливі умови (наприклад, тривалий час знаходиться в контакті з пестицидами), то нейрони чорної субстанції страждають у нього в більшій мірі, ніж нейрони людей, що не мають схильності, і в них накопичується більше білків з аномальною конформацією. У 5% решти хворих паркінсонізмом в основі патології лежать чисто генетичні фактори (первинний паркінсонізм). Результати досліджень, проведених за останні вісім років, вказують на наявність зв'язку між мутаціями в геномі хворих і утворенням білків з аномальною конформацією або збоєм в роботі захисних механізмів клітини. Це найбільш вражаюче досягнення у вивченні природи хвороби Паркінсона за багато років.

У 1997 р. Міхаель Полімеропулос з Національних інститутів здоров'я ідентифікував мутацію в гені, що кодує білок під назвою альфа-синуклеїну, у членів італійських і грецьких сімей, які страждали спадковою формою паркінсонізму.

Мутація успадковувалася за аутосомно-домінантним типом, тобто для виникнення хвороби було достатньо однієї мутантної копії гена (отриманої від батька чи матері). Мутація в гені альфа-синуклеїну зустрічається вкрай рідко: частка несучих її хворих становить лише 1% від числа всіх страждаючих паркінсонізмом. Але сам факт виявлення зв'язку між наявністю мутантного білка і хворобою Паркінсона викликав великий інтерес у наукових колах. Почасти це було пов'язано з тим, що в тому ж році з'ясувалося, що альфа-синуклеїну (не важливо, мутантний або нормальний) відноситься до категорії білків, здатних до утворення кластерів. Звідси напрошується висновок: розібравшись, яким чином мутація призводить до паркінсонізму, можна розкрити таємницю утворення тілець Леві у дофамінпродуцірующіх клітинах чорної субстанції при хворобі Паркінсона.

У 1998 р. японські вчені Есікуні Міцуно з Університету Джунтендо і Нобуесі Шіміцу з Університету Кейо ідентифікували ще один ген - він кодує білок Паркін, мутація в якому наводить до спадкового паркінсонізму, але іншого типу. Така мутація зазвичай зустрічається у людей, хворих у віці до 40 років, і чим молодше пацієнт, тим вище ймовірність, що в основі захворювання лежить мутація в гені Паркина. Ті, хто отримують мутантні копії гена і від батька, і від матері, обов'язково занедужують, але до групи ризику відносяться і люди, що несуть лише одну копію гена мутанта. Мутації в гені Паркина зустрічаються частіше, ніж у гені альфа-синуклеїну, проте точні цифри невідомі.

У молекулі Паркіна маються декілька доменів, характерних і для багатьох інших білків. Особливий інтерес представляють так звані RING-домени; містять їх білки беруть участь у розщепленні інших білків. Наявні на сьогодні дані дозволяють припустити, що загибель нейронів при даній формі паркінсонізму відбувається, зокрема, внаслідок порушення убіквітінілірованія - складового компонента системи видалення аномальних білків. У нормі Паркін приєднує убіквітин до неправильно упакованим білкам, без цього білок не отримує «чорну мітку» і не руйнується. Нещодавно виявили, що білок під назвою BAG5, присутній в тільцях Леві, може зв'язуватися з Паркін і блокувати його роботу, результатом чого служить загибель дофамінергічних нейронів.

Цікаво, що у деяких хворих, які несуть мутацію в гені Паркина, в нейронах чорної субстанції відсутні тільця Леві. Це означає, що, поки відбувається убіквітінілірованіе, білкові агрегати не утворюються. А звідси, у свою чергу, випливає, що, коли аномальні білки не тримаються разом, а розподіляються по всій клітині, виникає хаос. Оскільки у людей з мутацією в гені Паркина паркінсонізм розвивається в молодому віці, можна припустити, що у них відсутній захисний механізм, що забезпечує кластеризацію токсичних білків.

Останнім часом з'явилися повідомлення про ідентифікацію цілого ряду інших генів, що мають відношення до паркінсонізму. Так, у 2002 р. Вінченцо Боніфацій з Медичного центру Еразма в Роттердамі виявив мутацію в гені DJ-1 у членів декількох голландських та італійських сімей. Як і мутація в гені Паркина, вона відповідає за виникнення аутосомно-рецесивною форми хвороби Паркінсона. Виявлено також мутація в гені UCHL1 у хворих, що страждають спадковою формою паркінсонізму. А нещодавно в журналі Science опублікована стаття про мутації в гені PINK-1, наслідком якої може стати порушення метаболічних процесів і загибель нейронів чорної субстанції. Повідомляється про ідентифікацію ще одного гена подібного типу, LRRK2, або дардаріна (що на мові басків, у яких цей ген виявлений, означає «тремор»). На жаль, весь ланцюжок подій від виникнення мутації до розвитку захворювання вченими поки не відтворена.

хвороба синдром паркінсон нервовий

Размещено на Allbest.ru