Эритремия или истинная полицетимия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Эритремия или истинная полицетимия

Красноярск 2012

Введение

Одной из актуальных проблем современной медицины считаются болезни системы кроветворения. Эритремия, или же истинная полицетимия, является патологией системы кроветворения, относится к группе хронических лейкозов.

Имстинная полицитемимя (от др.-греч. рплх- -- «много» + гистологическое кэфпт -- «клетка» + б-мб -- кровь) (синонимы: первичная полицитемия, polycythemia vera, эритремия, erythremia, болезнь Вакеза (Vaquez)) - онкогематологическое заболевание кроветворной системы, связанное с миелопролиферацией гиперплазией клеточных элементов костного мозга. Этот процесс в большей степени затрагивает эритробластический росток.

В крови появляется избыточное количество эритроцитов, но также увеличивается, но в меньшей степени, количество тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. Клетки имеют нормальный морфологический вид. За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов.

Наблюдается прорастание опухоли во все ростки кроветворения, особенно эритроидный, что сопровождается повышением числа эритроцитов в крови (в некоторых случаях лейкоцитов и тромбоцитов), гемоглобина, массы и вязкости циркулирующей крови, повышением свертывания крови.

Заболевание впервые было описано Вакёзом (Vaquez) в 1892 году. В 1903 году Ослер высказал предположение, что в основе болезни лежит повышенная активность костного мозга. Им же эритремия выделена в отдельную нозологическую форму.

Истинная полицитемия - болезнь взрослых, чаще лиц пожилого возраста, но встречается и у молодых и детей. Долгие годы болезнь не даёт о себе знать, протекает без симптомов. По разным исследованиям средний возраст заболевших колеблется от 60 до 70-79 лет. Молодые люди болеют реже, но болезнь у них протекает тяжелее. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, соотношение приблизительно 1,5:1,0, среди больных молодого и среднего возраста преобладают женщины. Установлена семейная предрасположенность к этому заболеванию, что говорит о генетической предрасположенности к ней. Среди хронических миелопролиферативных заболеваний эритремия встречается чаще всего. Распространенность составляет 29:100000.

Этиология данного заболвания на сегодняшний момент неизвестна. Профилактические мероприятия при эритремии направлены на раннее выявление заболевания и недопущение развития осложнений болезни.

Симптомы заболевания

В клинических проявлениях болезни преобладают проявления плеторы и осложнения, связанные с тромбозом сосудов. Основные проявления болезни следующие:

§ Расширение кожных вен и изменения цвета кожи

На коже пациента, особенно в области шеи, хорошо видны проступающие, расширенные набухшие вены. При полицитемии кожа имеет красно-вишневый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела -- на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована), изменен цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана). Своеобразный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления её движения. В результате этого большая часть гемоглобина успевает перейти в восстановленную форму.

§ Кожный зуд

Больные испытывают кожный зуд. Зуд кожи наблюдается у 40 % пациентов. Это является специфическим диагностическим признаком для болезни Вакеза. Этот зуд усиливается после купания в теплой воде, что связано с высвобождением гистамина, серотонина и простагландина.

§ Наличие эритромелалгии

Это кратковременные нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением кожи и появлением багровых цианозных пятен. Появление болей объясняется повышенным количеством тромбоцитов и возникновением в капиллярах микротромбов. Хороший эффект при эритромелалгии отмечается от приёма аспирина.

§ Увеличение селезёнки (спленомегалия)

Частый симптом эритремии -- увеличение селезенки разной степени, но может быть увеличена и печень. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепатолиенальной системы в миелопролиферативном процессе.

§ Развитие язв в двенадцатиперстной кишке и желудке

В 10 --15 % случаев развивается язва двенадцатиперстной кишки, реже желудка, это связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке и снижением её устойчивости к Helicobacter pylori.

§ Возникновение тромбов в сосудах

Раньше тромбоз сосудов и эмболия были главными причинами смерти при полицитемии. У больных полицитемией отмечается склонность к образованию тромбов. Это приводит к нарушению кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных, селезеночных сосудах. Склонность к тромбозам объясняется повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и изменением сосудистой стенки.

§ Наличие кровотечений

Наряду с повышенной свёртываемостью крови и тромбообразованием при полицитемии наблюдаются кровотечения из десен, из расширенных вен пищевода.

§ Упорные суставные боли и повышение уровня мочевой кислоты

Многие больные (в 20 %) жалуются на упорные боли в суставах подагрической природы, так как отмечается увеличение уровня мочевой кислоты.

§ Боли в ногах

Многие больные жалуются на упорные боли в ногах, причиной которых является облитерирующий эндартериит, сопутствующий эритремии, и эритромелалгия.

§ Болезненность плоских костей

При поколачивании плоских костей и давлении на них они болезненны, что часто наблюдается при гиперплазии костного мозга.

§ Общие жалобы

Ухудшение кровообращения в органах ведёт к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения. Артериальное давление повышено, что является компенсаторной реакцией сосудистого русла на увеличение вязкости крови. Часто развиваются сердечная недостаточность, миокардиосклероз.

Клинические проявления и патогенез

эритремия полицетимия кроветворение лейкоз

Характерным признаком для эритремии являются также скопления полиморфных мегакариоцитов. С повышением массы циркулирующих эритроцитов повышается гематокрит, кровь становится более вязкой. Сочетание этих факторов вместе с тромбоцитозом приводит к нарушению микроциркуляции и частым тромбоэмболическим осложнениям. Параллельно происходит развитие миелоидной метаплазии селезёнки.

Эритремия имеет три стадии развития.

В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренное увеличение циркулирующей крови, селезенка не прощупывается. В крови на этой стадии преобладает умеренное образование эритроцитов. В костном мозге увеличение всех ростков кроветворения. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

Выделение начальной (I) стадии эритремии условно. По существу, это стадия с малосимптомными проявлениями, более свойственная пожилым больным. Селезенка обычно не прощупывается, но ее исследование нередко выявляет небольшое увеличение. Тромботические осложнения возможны и в этой стадии заболевания. больные обычно жалуются на такие симптомы, как тяжесть в голове, шум в ушах, головокружение, повышенная утомляемость, снижение умственной работоспособности, зябкость конечностей, нарушение сна. Внешне болезнь может никак не проявляться.

На II стадии заболевания появляются головные боли, иногда похожие на мигрень, нарушается зрение. Многие пациенты жалуются на боли в области сердца по типу стенокардии, боли в костях, в подложечной области, наблюдается похудение, нарушение зрения и слуха, неустойчивое настроение, слезливость. Частым симптомом эритремии является кожный зуд. Могут быть приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением участков кожи.

При эритремии отмечается покраснение слизистых оболочек (конъюнктивы, языка, мягкого нёба), красно-синюшная окраска кожи с преобладанием темно-вишневого тона. В связи с частыми тромбозами конечностей может темнеть кожа голеней, иногда возникают трофические язвы. Многие больные жалуются на кровоточивость десен, кровотечения после удаления зубов, синяки на коже. У 80 % больных происходит увеличение селезенки. Обычно увеличивается и печень. Больные эритремией страдают повышенным артериальным давлением. В результате нарушения питания слизистой оболочки и тромбозов сосудов могут возникать язвы двенадцатиперстной кишки и желудка. Вторую стадию эритремии можно разделить на две подстадии.

IIА стадия процесса - эритремическая - является развернутой, для нее нехарактерно миелоидное преобразование селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10-15 лет и более. Повышен объем циркулирующей крови, увеличена селезенка, а несколько ранее возможно увеличение печени. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще. Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброзы.

К IIБ стадии также относится эритремический развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Увеличение объема крови может быть выражено в большей или меньшей степени, наблюдается увеличение печени и селезенки. В крови в этой стадии отмечается увеличение эритроцитов, тромбоцитов с лейкоцитозом выше 15 ч 103 в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и в IIА стадии, может преобладать увеличение гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез. Кроме того, в этой стадии может наблюдаться истощение больного, обостряющиеся тромботические осложнения и кровоточивость.

III стадию эритремии называют анемической. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других - снижен. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидное преобразование. Исходом эритремии в этой стадии может быть острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипопластическое состояние кроветворения, очаги размягчения в головном мозге из-за тромбозов мозговых сосудов и кровоизлияний и трудно классифицируемые гематологические изменения.

Артериальная гипертония, возникающая при эритремии в 35-50 % случаев, обусловлена повышением периферического сопротивления в ответ на увеличенную вязкость крови, развитием уратового диатеза, хронического пиелонефрита, нарушениями кровообращения в паренхиме почек, тромбозом и склерозом почечных артерий.

Диагностика

При высоком уровне гемоглобина или высоком гематокрите важно установить давность повышения показателей, для чего следует изучить результаты предыдущих анализов крови.

Как известно, уровень гемоглобина и гематокрит определяются объемом циркулирующих эритроцитов и объемом циркулирующей крови (ОЦК).

Для того чтобы исключить влияние колебаний ОЦК на результаты анализа, необходимо определить объем циркулирующих эритроцитов. Это позволяет отличить абсолютный эритроцитоз от относительного, причиной которого служит уменьшение объема плазмы (что наблюдается, в частности, при синдроме Гайсбека).

Важность этого анализа в дифференциальной диагностике эритроцитозов переоценить невозможно. При эритремии, в отличие от эритроцитозов, вызванных избыточной продукцией эритропоэтина, объем плазмы часто повышен. Из-за этого уровень гемоглобина и гематокрит возрастают меньше, чем объем циркулирующих эритроцитов. Более того, у некоторых больных эритремией уровень гемоглобина и гематокрит могут вообще оказаться в пределах нормы. На самом же деле почти у всех таких больных объем циркулирующих эритроцитов повышен (особенно при спленомегалии). Незнание этого факта приводит к тому, что истинная причина тромбозов печеночных и воротной вен у больных с так называемыми неидентифицируемыми миелопролиферативными заболеваниями остается неустановленной.

Единственный надежный метод определения объема циркулирующих эритроцитов - изотопное разведение с использованием собственных эритроцитов больного, меченных 51Cr. Никакие расчеты, основанные на измерении ОЦК и гематокрита, недопустимы. Пробы крови начинают забирать не раньше чем через 90 мин после введения меченых эритроцитов. Это время требуется для равномерного распределения меченых эритроцитов в организме, что является необходимым условием для получения точного результата.

После того как наличие эритроцитоза доказано, необходимо установить его причину. Повышенный уровень эритропоэтина свидетельствует либо об избыточной продукции этого гормона, либо о гипоксии. Поэтому следующим шагом является КТ брюшной полости в поисках патологии почек и печени и исследование функции внешнего дыхания.

Нормальный уровень эритропоэтина не позволяет исключить гипоксию как причину эритроцитоза. Отличить эритремию от обусловленного гипоксией эритроцитоза можно с помощью определения газов артериальной крови: при эритремии насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови находится в пределах нормы. В то же время нормальное насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови не исключает гемоглобинопатий с повышенным сродством гемоглобина к кислороду как причины эритроцитоза. При подозрении на гемоглобинопатию важно изучить результаты предыдущих анализов крови и обследовать родственников больного. Ввиду отсутствия характерных хромосомных аномалий в диагностике эритремии руководствуются клиническими данными.

Другие лабораторные исследования, которые применяются в дифференциальной диагностике эритроцитозов, - подсчет числа эритроцитов, определение среднего эритроцитарного объема и построение эритроцитометрической кривой. Микроциты выявляют только в трех случаях:

- при гетерозиготной бета-талассемии,

- при эритроцитозе, обусловленном гипоксией,

- при эритремии.

При гетерозиготной бета-талассемии ширина эритроцитометрической кривой не меняется, а при эритроцитозе, обусловленном гипоксией, и эритремии увеличивается.

По техническим причинам приготовить качественный мазок крови при эритроцитозе практически невозможно, но и морфология лейкоцитов и тромбоцитов при эритремии не несет какой-либо диагностической информации. В то же время наличие нейтрофильного лейкоцитоза или тромбоцитоза - свидетельство в пользу эритремии. Кроме того, при эритремии часто повышаются активность лейкоцитов и сывороточная концентрация мочевой кислоты. Возможно также повышение уровня витамина В12 и В12-связывающей способности сыворотки.

Изменения костного мозга при эритремии неспецифичны. Поэтому, несмотря на то внимание, которое в свое время уделялось пункции и трепанобиопсии костного мозга, роль этих исследований сводится к дифференциальной диагностике эритремии с другими заболеваниями (например, с сублейкемическим миелозом).

Наличие при эритроцитозе хромосомных аномалий, в частности трисомии по 8-й или трисомии 9-й хромосомам либо делеции в 20q, безусловное свидетельство его опухолевой природы. Отсутствие хромосомных аномалий не позволяет исключить эритремию.

Имеются следующие лабораторные показатели эритремии:

Количество эритроцитов увеличено и обычно составляет 6Ч10№І--8Ч10№І в 1 л и более.

Гемоглобин повышается до 180--220 г/л, цветной показатель меньше единицы (0,7-0,6).

Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен -- в 1,5 ?2,5 раза, в основном за счет увеличения количества эритроцитов. Показатели гематокрита (соотношение эритроцитов и плазмы) резко меняются за счет повышения эритроцитов и достигают значения 65 % и более.

Число ретикулоцитов в крови повышено до 15--20 промилле, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов.

Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты.

Увеличено количество лейкоцитов в 1,5--2 раза до 10,0 Ч10⁹--12,0 Ч 10⁹ в литре крови. У некоторых больных лейкоцитоз достигает более высоких цифр. Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых достигает 70--85 %. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг. Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов.

Число тромбоцитов увеличено до 400,0·10⁹--600,0·10⁹ в литре крови, а иногда и больше. Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1-2 мм за час).

Увеличивается уровень мочевой кислоты.

Таким образом, можно выделить следующий алгоритм постановки диагноза :

1. Определить, имеет ли пациент:

§ увеличение гемоглобина или увеличение гематокрита,

§ спленомегалию с увеличением или без увеличения тромбоцитов или лейкоцитов,

§ тромбоз портальных вен.

2. Если имеет, то следует исключить вторичные полицитемии.

3. При исключении вторичной полицитемии продолжить алгоритм:

Если пациент имеет три больших критерия или первые два больших в сочетании с двумя малыми, то необходима консультация гематолога, так как имеются все данные анамнеза за истинную полицитемию.

Большие критерии:

§ увеличение массы циркулирующих эритроцитов:

§ - для мужчин -- 36 мл/кг,

§ - для женщин -- более 32 мл/кг.

§ насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %),

§ увеличение селезёнки -- спленомегалия.

Малые (дополнительные) критерии:

§ увеличение числа тромбоцитов,

§ увеличение числа лейкоцитов,

§ величение щелочной фосфатазы,

§ увеличение витамина В_12.

Дополнительно можно определить наличие роста колоний эритроидов в среде без эритропоэтина, уровень эритропоэтина (чувствительность анализа 70 %, специфичность 90 %), провести гистологию пунктата костного мозга.

Дифференциальная диагностика проводится со вторичными (абсолютными и относительными) эритроцитозами.

Лечение

Эритремия, как правило, медленно прогрессирует на протяжении десятилетий, и лечение должно соответствовать стадии заболевания.

Для предупреждения тромбозов - самого грозного осложнения -- концентрацию гемоглобина у мужчин нужно поддерживать на уровне 140 г/л и ниже, у женщин - 120 г/л и ниже.

Мнение о том, что уменьшить объем циркулирующих эритроцитов одними кровопусканиями невозможно, а вызванный ими дефицит железа способствует метаболическим нарушениям и повышает вязкость крови, свидетельствует о полном непонимании патофизиологии и задач лечения эритремии. Снижая объем циркулирующих эритроцитов до нормы, кровопускание способствует быстрому уменьшению вязкости крови. Последующие кровопускания не только поддерживают объем циркулирующих эритроцитов в пределах нормы, но и уменьшают запасы железа, препятствуя его быстрому нарастанию. После того как будет достигнут дефицит железа, потребность в кровопусканиях, как правило, не превышает одного раза в 3 мес. В то же время следует помнить, что при дефиците железа усиливается присущий эритремии тромбоцитоз. Однако какая-либо связь между выраженностью тромбоцитоза и предрасположенностью к тромбозам при эритремии отсутствует. Поэтому (а также ввиду их потенциальной опасности) салицилаты назначать при тромбоцитозе больному эритремией не следует. Их используют только при эритромелалгии.

Профилактический прием непрямых антикоагулянтов также не показан.

Бессимптомная гиперурикемия лечения не требует. Тем не менее, всем больным эритремией назначают аллопуринол, который позволяет предотвратить вызванные химиотерапией подъемы уровня мочевой кислоты.

Тяжелое осложнение эритремии - генерализованный зуд, возникающий на фоне выраженного лейкоцитоза и устойчивый к H1-блокаторам. Для его лечения успешно применяют PUVA-терапию и гидроксимочевину.

При необходимости снизить количество тромбоцитов или уменьшить спленомегалию назначают гидроксимочевину или интерферон альфа-2а. Оба препарата обладают тяжелыми побочными эффектами, в то же время ожидаемого результата от их применения можно не получить.

Клинические испытания проходит анагрелид -- производное хиназолина. Этот препарат снижает уровень тромбоцитов и препятствует их агрегации.

Снижение количества тромбоцитов может потребоваться при эритромелалгии, не поддающейся лечению салицилатами, а также при мигренозной головной боли. Однако борьбу с тромбоцитозом следует начинать не раньше, чем будет нормализован объем циркулирующих эритроцитов. При бессимптомном тромбоцитозе лечения вообще не требуется.

Если химиотерапия гидроксимочевиной и интерфероном альфа-2а не приводит к уменьшению размеров селезенки, а ее рост сопровождается прогрессирующим истощением, показана спленэктомия.

Применение при эритремии алкилируюших средств и радиоактивного фосфора (32Р) увеличивает риск острого лейкоза.

Основным препятствием на пути к долгой и активной жизни при эритремии служат тромбозы сосудов, питающих жизненно важные органы. Причиной же их в первую очередь выступают отсутствие должного контроля за объемом циркулирующих эритроцитов вследствие непонимания патофизиологии эритремии. Ограничившись кровопусканиями, можно избежать многих осложнений, которыми чревата химиотерапия. При изолированном эритроцитозе, причина которого остается невыясненной, к химиотерапии прибегают только в том случае, если отсутствует венозный доступ.

Для лечения осложнений при эритремии применяют следующие препараты:

Для профилактики тромбирования и эмболий применяют дезагрегационную терапию: ацетилсалициловая кислота в дозе (от 50 до 100 мг на день), дипиридамол, тиклопедина гидрохлорид, трентал. Одновременно назначают гепарин или фраксипарин. Для уменьшения зуда кожи нашли применение антигистаминные препараты -- блокаторы антигистаминных систем H1 систем -- (зиртек) и пароксетин (паксил).

При дефиците железа применяют:

§ андрогенные препараты: винобанин (Winobanin (Danazol®),

§ эритропоэтин,

§ леналидомид (ревлимид) в комбинации с кортикостероидными гормонами.

При развитии аутоиммунной гемолитической анемии показано применение кортикостероидных гормонов.

Для снижения уровня мочевой кислоты -- аллопуринол, интерферон б.

Пересадка костного мозга при полицитемии применяется редко, так как пересадка костного мозга сама по себе может привести к неблагоприятным исходам.

При цитопении, анемических и гемолитических кризах показаны кортикостероидные гормоны (преднизолон), анаболические гормоны, витамины группы В.

Спленэктомия возможна только в случае выраженного гиперспленизма. При предположении развития острого лейкоза операция противопоказана.

Прогноз

Частота исхода эритремии в острый лейкоз составляет 1 % у нелеченных и 11-15 % у леченных цитостатиками (хлорбутином), чаще развивается острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз. Предвестниками острого лейкоза, возникающими иногда за 2-3 года до его диагностики, являются неинфекционная лихорадка, немотивированные лейкопения, тромбо- или панцитопения, иногда дерматиты.

Постэритремический миелофиброз - результат естественной эволюции заболевания. Он наблюдается у каждого больного эритремией, доживающего до этого периода. Поразительно различие его гематологических проявлений и течения - от доброкачественного с гематологической компенсацией до злокачественного с быстрой анемизацией, депрессией грануло- и тромбоцитопоэза, иногда с малопроцентной бластемией. В этих случаях, вероятно, следует предполагать опухолевую прогрессию заболевания, до проявлений которой в форме бластного криза могут пройти месяцы и годы.

Размещено на Allbest.ru