Основные принципы лечения наследственных болезней. Генотерапия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Карагандинский государственный медицинский университет.

Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики

Контрольная работа

На тему: Основные принципы лечения наследственных болезней. Генотерапия

Выполнил: студент 154 группы ОМ

Антипин Е.

Проверила: Джангильдинова С.А.

Рогова Н.Р.

Караганда 2012

Содержание

Введение

Направления лечения наследственных заболеваний

Симптоматическое лечение

Патогенетическое лечение

Коррекция обмена на уровне субстрата, на уровне продукта гена, на уровне ферментов

Этиологическое лечение

Вывод

Список использованной литературы

Введение

Наследственные заболевания -- заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы -- генные болезни.

Наследственные заболевания -- болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации

В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации -- хромосомные, генные и митохондриальные. Отсюда -- классификация наследственных заболеваний. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен -- патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом

Направления лечения наследственных заболеваний

Наиболее перспективным и эффективным способом лечения наследственной патологии человека является коррекция генетического дефекта на уровне генов, то есть воздействие на этиологические факторы возникновения заболевания. Именно это направление влечении наследственной патологии часто обозначают как гемотерапия («молекулярное протезирование»). Разрабатываются три основные подхода к коррекции генетических дефектов посредством генотерапии: 1) компенсация экспрессии функционально неактивных аллелей введением в клетку дополнительных копий гена; 2) угнетение избыточной экспрессии гена; 3) усиление иммунного ответа организма. Первый подход основан на введении в определенные клетки и ткани организма дополнительного генетического материала, корригирующего нарушение экспрессии одного или нескольких мутантных генов. Этот подход наиболее часто используют для коррекции генетического дефекта при моногенных и некоторых мультифакториальных заболеваниях. Коррекция генетического дефекта осуществляется как в половых, так и в соматических клетках организма. Более предпочтительна генотерапия на уровне соматических клеток, так как она позволяет модифицировать экспрессию генов в определенном типе клеток и тканей и не приводит к передаче измененной генетической информации в ряду поколений. Второй подход основан на подавлении избыточной функции генов и их продуктов в клетках. Этот подход чрезвычайно перспективен для лечения онкологических заболеваний. В этом случае используют несколько генотерапевтических методов: 1) введение генов, продукты которых приводят к гибели избыточно пролиферирующих клеток (генов-убийц); 2) блокирование экспрессии онкогенов путем введения антисмысловых нуклеотидных последовательностей или генов, продукты экспрессии которых являются антителами для ряда белковых продуктов опухолевой клетки; 3) введение в опухолевые клетки нормальных копий генов-супрессоров. Третий подход направлен на повышение иммунореактивности клеток-мишеней или активации иммунной системы организма и разрабатывается для онкологических и вирусных заболеваний

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение применяется практически при всех наследственных болезнях, даже тогда, когда врач располагает методами патогенетической терапии. Для многих форм наследственной патологии симптоматическое лечение - единственно возможное. Лекарственная симптоматическая терапия - наиболее часто используемый метод. Например, симптоматическая терапия миопатии включает в себя - витамины С, В, антихолинэстеразные препараты, АТФ, аминокислоты, анаболические гормоны и другие средства, способствующие улучшению метаболизма в мышцах. Успехи этого раздела терапии связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающим все более широкий выбор лекарств. Вместе с тем расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптома, а на этой основе становиться возможной более тонкая лекарственная коррекция.

Используются стандартные методы - просвещение больного, медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство.

Лечение основано на знании течения болезни и направлено на предотвращение или сведение к минимуму возможных осложнений. Хотя такое лечение не устраняет причину болезни, оно может заметно улучшить состояние больного. Например, при альбинизме или пигментной ксеродерме больным советуют меньше бывать на солнце; при недостаточности Г-6-ФД - избегать вредных для них препаратов; при синдроме Марфана назначают бета-адреноблокаторы, препятствующие расширению корня аорты; при неврологических заболеваниях - противосудорожные средства; при вторичной артериальной гипертонии - гипотензивные средства; при пороках развития, хондродисплазиях и злокачественных опухолях прибегают к хирургическим операциям.

Симптоматическое лечение включает в себя не только терапию лекарственными средствами. Многие физические методы лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, обмена веществ, заболеваниях скелета. У больных после курсов такой терапии улучшается самочувствие, увеличивается продолжительность жизни. Практически при всех наследственных болезнях показано физиотерапевтическое лечение. Например, лекарственная терапия муковисцидозе постоянно дополняется многообразными физиотерапевтическими процедурами (ингаляции, массаж и другие). К симптоматическому можно отнести рентгенорадиологическое лечение при наследственно обусловленных опухолях. Симптоматическое лечение (особенно лекарственное и диетическое) широко применяется и будет использоваться в будущем наряду с самым совершенным патогенетическим и этиотропным лечением наследственных болезней.

Патогенетическое лечение

Лечение любых болезней по принципу вмешательства в патогенез всегда эффективнее, чем симптоматическое лечение. И при наследственных болезнях патогенетические методы наиболее обоснованы, хотя они и не противопоставляются симптоматическому лечению. Известно, что по мере патогенеза каждой болезни проявляются различные возможности вмешательства в процесс развития болезни, в ее течение или процесс выздоровления. Согласно этому принципу развивалась клиническая медицина на основе теоретических представлений о патологических процессах. Таким же путем идет клиническая генетика в разработке методов лечения. Для патогенетического лечения наследственных болезней в последние годы применяются принципиально новые подходы, основанные на достижениях молекулярной и биохимической генетики. Патогенетическое лечение должно во многом расширяться по мере прогресса генетики развития. Пока ее вклад в разработку методов лечения наследственной патологии незначителен, хотя прогресс в последние годы не вызывает сомнений. В настоящее время лечение основано на коррекциях отдельных нарушенных звеньев, но более эффективно было бы вмешиваться в патологический процесс на уровне системных реакций.

При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта. Значение этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Это особенно четко можно проследить на примере лечения наследственных болезней обмена веществ.

Используются диетотерапия и медикаментозное лечение.

Нарушение функции дефектного белка вызывает заболевание из-за:

- накопления токсической концентрации субстрата;

- избыточной активности альтернативного метаболического пути;

- дефицита продукта реакции или его метаболита;

- сочетания перечисленных причин.

Хотя эти варианты легче всего проиллюстрировать на примере ферментов, они справедливы практически для всех белков.

Нарушение метаболизма может быть местным - в отдельной клетке или ткани, которые синтезируют дефектный белок, или включает системные биохимические эффекты, вызванные нарушением концентрации метаболитов во внеклеточной жидкости. Например, неврологические проявления болезни Тея-Сакса обусловлены разрушением нейронов из-за местной недостаточности гексозаминидазы A, а умственная отсталость при нелеченной фенилкетонурии - отдаленное следствие систематического накопления фенилаланина, вызванного недостаточностью фенилаланингидроксилазы в печени.

Коррекция обмена на уровне субстрата

Усиленное выведение субстрата патологической реакции может осуществляться разными путями (лекарственным, инструментальным), которые должны вести к снижению концентрации токсического субстрата. Полного освобождения от патологических продуктов обмена добиться трудно. Примером усиленного выведения субстрата является влияние хелатов при гепатолентикулярной дегенерации. Например, D- пенициламин связывает, мобилизует и ускоряет выведение внутриклеточно накопленных ионов меди. Если это средство неэффективно для некоторых пациентов, то применяют триэтилена-дигидрохлорид.

При гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа, чтобы не развивался гемосидероз паренхиматозных органов. Применяемый для этих целей десферал (десфероксамин) эффективно накапливает ферритины и освобождает организм от излишнего железа.

Не только прямые метаболические пути используются для выведения субстрата - можно эффективно применять и непрямые. Например, нормальный уровень мочевой кислоты в крови можно обеспечить за счет выведения остаточного азота в форме не только мочевины, но и других ее метаболитов. Такой прием применяется для лечения наследственных болезней, обусловленных многими энзимопатиями цикла мочевины. Подобные примеры известны и для других форм наследственных болезней обмена веществ.

Выше были приведены примеры усиленной элиминации субстратов с помощью лекарств. Этих же целей можно добиться с помощью физико-химических подходов для освобождения от накопленного циркулирующего в крови субстрата (плазмаферез и гемосорбция).

С помощью плазмафереза удаляется большой объем плазмы, содержащей токсическое вещество. Плазмаферез может применяться для освобождения крови от излишка липидов, жирных кислот, фитановой кислоты. Этот метод эффективно используется при лечении болезни Рефсума. Сделаны первые успешные попытки лечения плазмаферезом двух лизосомных болезней накопления - болезней Фабри и Гоше.

Гемосорбция помогает селективно удалять вещества или классы веществ путем связывания их с родственными лигандами. Этот метод уже применяется для лечения семейной гиперхолестеринемии. В качестве лиганда для экстракорпорального связывания липопротеидов низкой плотности используют гепарин-агарозу. Правда, эффект кратковременный. Уровень холестерина возвращается к исходному через 3 -7 дней после лечения.

Коррекция обмена на уровне продукта

лечение наследственный заболевание гамета

Коррекция обмена на уровне продукта гена применяется уже давно, поскольку в случае многих заболеваний в их происхождении установлена патогенетически ключевая роль отсутствия некоторых веществ (например, инсулин, гормон роста, антигемофильный глобулин). Патогенез таких нарушений обусловлен аномальным ферментом, не обеспечивающим выработку продукта, или других биологически активным соединением. В этих случаях с целью коррекции обмена производят возмещение необходимого продукта (фермента, белка). Примером такого лечения служит введение тироксина при гипотиреоидизме, гормона роста при гипофизарной карликовости. Такая коррекция возможна не только для нарушений обмена, но и других наследственных болезней. Так, введение антигемофильного глобулина предупреждает кровоточивость при гемофилии.

Для лечения по принципу возмещения продукта надо знать тонкие механизмы патогенеза. Важность этого утверждения можно продемонстрировать на примере лечения сцепленной с Х-хромосомой гипофосфатемии. При этом заболевании первичный почечных дефект всасывания фосфата ведет к нарушению минерализации костей (рахит) и гипокальциемии. Прием внутрь фосфора и 1,25-дигидроксихолекальциферола улучшает минерализацию костей и увеличивает содержание кальция в крови, но не изменяет первичного дефекта, и потери фосфора продолжаются. В связи с этим имеется большая опасность возникновения гиперкальциемии, поэтому в процессе лечения необходимо контролировать содержание кальция в крови. В целом можно ожидать дальнейших положительных сдвигов в патогенетическом лечении путем возмещения дефицита продуктов генов (белков, гормонов). Предпосылками этого являются успехи физико-химической биологии, генной инженерии и биотехнологии: уже получают специфические белки и гормоны человека, необходимые для восполнения нарушенного звена обмена при лечении ряда наследственных болезней.

Коррекция обмена на уровне ферментов

Диетотерапия Коррекция обмена на уровне приложения фермента подразумевает воздействие на субстрат, который подвергается метаболизму с помощью генетически детерминируемого фермента, и промежуточные продукты этого метаболизма. Примером такого воздействия является диетотерапия. Ограничение потребления с пищей определенных веществ (диетическое ограничение) является успешной мерой в лечении наследственных болезней обмена, при которых отсутствуют специфические ферменты для нормального превращения субстратов в продуктах питания. При фенилкетонурии назначают диету с низким содержанием фенилаланина. В результате, несмотря на отсутствие фенилаланингидроксилазы печени, прерывается патологическое звено в развитии болезни. У детей, страдающих галактоземией, исключение с первых дней жизни из пищевого рациона молока и продуктов, содержащих галактозу и лактозу, предотвращает развитие заболевания. Ограничением определенных веществ в диете можно также лечить болезни, для которых еще не расшифрован дефект первичного продукта гена. Эмпирически установлено, например, что при целиакии фактором, провоцирующим постоянные диспепсические явления, является глютен. Для лечения этого заболевания достаточно исключить продукты, содержащие клейковину.

Кроме диетического ограничения, в качестве патогенетического лечения в ряде случаев применяется диетическое добавление. Примером служит лечение синдрома Хартмана. При этом заболевании, в результате дефекта транспортной функции клеток слизистой оболочки кишечника, возникает мальабсорбция триптофана. Биохимическим следствием является отсутствие триптофана в крови, гипераминоацидоз, дефицит никотиновой кислоты. У пациентов наблюдаются дерматологические, неврологические и психические нарушения. Симптомы болезни уменьшаются или исчезают при диете с высоким содержанием белка и добавлением никотинамида или никотиновой кислоты.

Этиологическое лечение

Этиологическое лечение любых болезней является наиболее оптимальным, поскольку оно устраняет первопричину заболевания и полностью излечивает его. Несмотря на успехи симптоматического и патогенетического лечения наследственных болезней, вопрос об их этиологическом лечении не снимается. И чем глубже будут знания в области теоретической биологии, тем чаще будет подниматься вопрос о радикальном лечении наследственных болезней. Однако устранены причины наследственной болезни означает такое серьезное манипулирование с генетической информации у человека, как доставка нормального гена в клетку, выключение мутантного гена, обратная мутация патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже при манипулировании с простейшими организмами. К тому же, чтобы провести этиологическое лечение какой-либо наследственной болезни, надо изменить структуру ДНК не в одной клетке, а во многих функционирующих клетках (и только функционирующих!). Прежде всего, для этого нужно знать, какое изменение произошло в гене в результате мутации, т. е. наследственная болезнь должна быть описана в химических формулах. Сложности этиологического лечения наследственных болезней очевидны, хотя уже имеются многочисленные возможности для их решения, создаваемые успешной разработки проекта "Геном человека" и новым направлениям в теоретической и клинической медицине генной терапией.

Вывод

В настоящее время лечение наследственных болезней представляет собой очень сложную задачу. К сожалению, далеко не всегда удается добиться хорошего эффекта. Но следует отметить, что за последнее десятилетие определенный прогресс в лечении наследственной патологии достигнут. Это находит свое отражение в увеличении продолжительности жизни больных, в улучшении репродуктивной способности, в нормализации соматического развития при некоторых заболеваниях. Проводимое лечение при некоторых заболеваниях (например, фенилкетонурии) позволяет детям получать образование, а в дальнейшем и работу, т. е. больные становятся полностью социально адаптированными. Для улучшения лечебной помощи больным с наследственной патологией необходимо дальнейшее развитие методов генной терапии, фармакотерапии и хирургической коррекции. Этот вид лечения занимает существенное место в помощи больным с наследственной патологией. Зачастую необходимость в хирургической коррекции возникает непосредственно сразу после рождения ребенка (стенозы и атрезии пищевода, атрезии ануса и др.). Трансплантация органов и тканей как метод лечения наследственных болезней в настоящее время находит широкое применение в медицинской практике.

Список использованной литературы

1. Биология. В.Н. Ярыгин, В.И. Васильева

2. Клиническая генетика, Бочков Н.П., 2002год.

3. http://www.medkurs.ru/lecture2k/genetics/gl31/4322.html

4. http://vmede.org/sait/?page=32&id=Genetika_ravnovesie&menu=Genetika_ravnovesie

5. http://humbio.ru/humbio/01122001/medgen/00044bbd.htm

6. http://medichelp.ru/posts/view/5856

Размещено на Allbest.ru