Стабильность и сроки годности лекарственных средств

Проводимый организацией-разработчиком анализ образцов, заложенных на долгосрочное хранение, проводится каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и затем ежегодно. При проведении ускоренных испытаний анализ осуществляется через 1, 2 и 3 месяца после закладки и, в случае необходимости, через 6 месяцев.

Установленные сроки годности и сроки переконтроля ЛС могут быть пересмотрены по мере накопления экспериментальных данных. Полученные данные об их изменениях, а также о рекомендуемых условиях хранения оформляются как изменения к ФС (ФСП).

Работники аптечной сети должны осуществлять постоянный контроль за условиями и сроками хранения ЛС, выявлять ЛП с признаками нестабильности, а также знакомить потребителей с требованиями к хранению ЛС в домашних условиях.

2.7.2 Цели и виды испытаний стабильности

Основная цель изучения стабильности -- получение информации об изменениях качества ЛС с течением времени в зависимости от влияния факторов окружающей среды (температуры, влажности, освещения). Для достижения этой цели используют три вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.

Стресс-тесты -- применяют, как правило, при испытаниях образцов одной серии новых ЛВ (субстанций). Их основное назначение -- получение исходных данных, которые затем используются для планирования и проведения испытаний стабильности другими методами. С помощью стресс-тестов определяют характер и течение реакции деструкции, выявляют их важнейшие продукты, подбирают оптимальные аналитические методики для определения исходного ЛВ и продуктов его распада в присутствии друг друга. Обычные условия стресс-тестов: температура 50, 60 или 70°С, т.е. минимум на Ю'С выше, чем в ускоренных испытаниях, влажность не ниже 75%. Однако следует учитывать, что характер происходящих при этом химических процессов не всегда может совпадать с ходом реакций при более мягких условиях. Для светочувствительных ЛВ могут быть предусмотрены испытания фотостабильности.

Ускоренные испытания стабильности используют в процессе разработки новых Л С с целью ускорения сравнительного изучения различных вариантов экспериментальных прописей, технологических приемов, упаковочно-укупорочной системы. Ускоренные испытания проводят при более высокой, не менее чем на 15°С, по сравнению с долгосрочными испытаниями температуре и при влажности более высокой по сравнению с ожидаемыми условиями хранения. В предрегистрационный период подготовки НД ускоренные испытания проводят для того, чтобы подтвердить результаты исследований в реальном времени. Это позволяет установить более длительный первоначальный срок годности, чем тот, который вытекает из имеющихся результатов долгосрочного хранения. В пострегистрационный период ускоренные испытания проводят для предварительного подтверждения возможности изменений утвержденных условий производства (прописи, технологии, перенос площадки и др.). Однако в дальнейшем эти результаты могут быть подтверждены данными испытаний в реальном времени. Следует учесть, что возможности ускоренных испытаний термолабильных ЛВ и некоторых ЛФ (эмульсии, мази) весьма ограничены. Для них основным методом изучения стабильности являются долгосрочные испытания. Вместе с тем положительные результаты ускоренных испытаний дают возможность сделать заключение о том, что эти ЛС проявят устойчивость при краткосрочных отклонениях условий хранения от нормальных.

Долгосрочные испытания (испытания в реальном времени). Результаты этих испытаний являются важнейшим основанием для установления и подтверждения оптимальных сроков годности ЛС как при их регистрации, так и в пострегистрационный период. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения ЛС в процессе реализации.

2.7.3 Условия изучения стабильности новых и серийно производимых ЛВ

Для регистрации новых ЛС и содержащих их ГЛС должны быть проведены, как минимум, следующие долгосрочные и ускоренные испытания (табл. 2).

2. Условия и продолжительность испытаний

Если при проведении ускоренных испытаний обнаруживаются значительные изменения, то проводят дополнительные испытания в промежуточных условиях, например температура 30±2°С и относительная влажность 60±5%. Значительные изменения -- показатель, который характеризует результаты ускоренных испытаний стабильности. В отношении субстанций термин «значительные изменения» означает выход за пределы стандарта (ФС, ФСП), а для ГЛС -- снижение количественного содержания, а также несоответствие стандарту по любому показателю. Дополнительные испытания в промежуточных условиях проводят минимум 12 месяцев. На регистрацию могут быть представлены результаты первых 6 месяцев испытаний, но с условием, что производитель будет их продолжать до получения данных в полном объеме.

Если значительные изменения обнаружены в ходе испытания в промежуточных условиях, то необходимо рассмотреть вопрос об установлении для данного ЛВ (ГЛС) режима хранения при пониженной температуре. Соответственно необходимо пересмотреть всю программу испытаний. В нее нужно включить долгосрочные испытания в режиме, приближенном к новым условиям хранения, а ускоренные испытания провести при повышенной влажности и температуре на 15-20°С выше избранной для хранения.

Образцы для долгосрочных и ускоренных испытаний отбирают минимум от 3-х серий ЛВ, изготовленных в условиях полномасштабного или опытно-наработочного производства, полностью идентичного серийному. Качество ЛС, образцы которого закладываются на экспериментальное хранение, должно соответствовать тому, на котором проводились клинические испытания, а также не отличаться от качества будущей серийной продукции. Изложенные положения относительно новых ЛВ применимы и к воспроизведенным препаратам (дженерикам). Однако в зависимости от наличия и характера информации о стабильности субстанции, сложности ГЛС объем необходимых испытаний для регистрации данных может быть сокращен. Программа исследований новых Л С и дженериков, ориентированная на мировой рынок, должна включать долгосрочные испытания продолжительностью не менее 12 месяцев при температуре и влажности, соответствующих IV климатической зоне, а также ускоренные испытания продолжительностью не менее 6 месяцев при температуре на 15°С выше температуры долгосрочных испытаний при соответствующей влажности. Кроме того, проводятся стресс-тесты при температуре на 10-2СГС выше температуры ускоренных испытаний. Соответственно корректируется маркировка продукции в части рекомендуемых условий хранения.

Постоянное наблюдение за стабильностью ЛС должно продолжаться в ходе их серийного производства. Это необходимо для подтверждения или уточнения сроков годности (переконтроля) и условий хранения, включенных в стандарты качества. С этой целью ежегодно отбираются и закладываются на долгосрочное хранение образцы одной серии. Для субстанций и ГЛС, отличающихся высокой стабильностью, образцы могут отбираться из одной серии раз в два года. Если в течение длительного времени такая продукция была бездефектной и в се пропись и технологию изменения не вносились, то периодичность контроля может быть снижена до одной серии в 3-4 года.

Дополнительные испытания стабильности должны проводиться в случаях внесения изменений: в пропись ГЛС, в технологический процесс, в упаковочно-укупорочную систему.

2.7.4 Маркировка и хранение

После изучения стабильности ЛС в рекомендованных условиях хранения на этикетке помещают одно из нижеприведенных указаний:

- «Хранить при температуре 15-25°С»;

- «Хранить при температуре 2-8°С (замораживание не допускается)»;

- «Хранить при температуре от -5 до 0°С (в морозильной камере)»;

- «Хранить при температуре ниже -18°С (глубокая заморозка)».

Если есть необходимость, то должны быть предусмотрены и другие указания: «Защищать от света», «Хранить в сухом месте» и др.

2.8 Методы ускоренного определения стабильности лекарственных средств

Рекомендуемые ГОСТом для определения стабильности ЛС долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при комнатной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Используемые ускоренные испытания и стресс-тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их качества путем испытаний в более жестких условиях.

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70°С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении Л В при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в течение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанавливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упаковки и т.д.

Цель исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекарственное вещество (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для лекарственных форм также устанавливают влияние вспомогательных веществ, стабилизаторов и других компонентов на стабильность.

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосферного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуемого ЛВ в открытый сосуд, а другую -- в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима, Для этого используют ультратермостаты, позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)°. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в Л В физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

I, Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотермическим методом основана па использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал Ю°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На основании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Она определяет единый порядок экспериментального хранения ЛС при повышенной температуре с целью установления сроков их годности. Инструкция распространяется только на индивидуальные ЛВ (субстанции) и их ЛФ. Она не может быть использована для установления сроков годности растительного сырья, полипептидов, белковых, эндокринных и других ЛС биологического происхождения с неустановленной химической структурой или не имеющих определенного состава. Работу по установлению сроков годности в соответствии с инструкцией выполняют организации-разработчики пли предприятия-изготовители.

В соответствии с требованиями этой инструкции испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию температур, превышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение которого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению Л В в обычных условиях хранения до допустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируемые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени. Это искусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25'С. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу -- найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для ЛВ, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения составляют 60°С для индивидуальных Л В, таблеток, капсул, присыпок (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше), 60°С -- для инъекционных растворов, 40°С -- для мазей, линиментов, шприц-тюбиков, 30°С -- для суппозиториев и аэрозолей. При проведении испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Срок годности (С) при температуре хранения (Т_хр) связан с экспериментальным сроком годности (С,) при температуре экспериментального хранения (Т,) зависимостью С = КС_Э,

где К -- коэффициент соответствия:

Исходя из правила Вант-Гоффа, температурный коэффициент скорости химической реакции (А) при увеличении температуры на 10°С принят равным А = 2.

Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, каки при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного JIC. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах. Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

где К-- константа скорости при некоторой температуре; Е -- энергия активации, кДж/моль; Я -- молярная газовая постоянная, равная 8,314 ДжДмоль * К); А -- эмпирическая константа; Т-- абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков.

Определение срока годности лекарственного средства с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя следующие операции:

1. Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70°С). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы. В каждой из них устанавливают концентрацию испытуемого ЛВ и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах --(1/Т). Используя полученные значения различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (К) и обратным значением абсолютной температуры (1/Т). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции определить значения для 20°С (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скорости К.

Константу скорости реакции разложения ЛВ можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравнения Аррениуса формуле:

где Кт₁ и Кт₂ -- константы скорости реакции при температурах T₁ и T₂.

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре Т₂, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры Т_к. При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого Л В и вычисление эмпирической константы А уравнения Аррениуса.

По двум константам скорости реакции К₁ и К₂ (при условии, что К₁ > К₂), соответственно установленным при двух различных температурах Т₁ и Т₂( Т₁> Т₂), вычисляют энергию активации Е:

4. Вычисление времени разложения ЛВ (при заданной температуре) по соответствующему кинетическому уравнению и полученной величине К. По найденному значению «t»рассчитывают время и в течение которого происходит разложение ЛВ при 20°С (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого порядка, то расчет ведут по уравнению

где с_о -- концентрация реагирующего вещества; с₁ -- концентрация этого вещества, прореагировавшего к моменту времени t

2.9 Пути повышения стабильности лекарственных средств

Методы химической стабилизации.

Основана на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы (гидролиз, окисление, каталитическое влияние примесей), приводящие к разложению лекарственных препаратов. Разработка конкретных путей стабилизации возможна после исследования кинетики процессов, происходящих в лекарственных веществах и лекарственных формах под влиянием различных факторов Подбор необходимого стабилизатора осуществляют эмпирически, поскольку механизм процессов, происходящих под действием стабилизаторов, не всегда исследован. При этом учитывают, что процессы разложения лекарственных веществ зависят как от их химической структуры, так и от влияния различных внешних факторов. В качестве стабилизаторов используют вещества различной химической природы, причём некоторые из них являются лекарственными средствами.

Стабилизаторами могут быть неорганические вещества: кальция хлорид, калия фосфат однозамещенный; органические вещества: ацетат натрия, этанол, глицерин, поливиниловый спирт, этиленгликоль, лактоза, глюкоза, мочевина, тиомочевина, метионин, цистеин, лимонная кислота, аскорбино-вая кислота. Весьма эффективными стабилизаторами являются органические вещества гетероциклической структуры: поливинилпирролидон, антипирин, анальгин, изониазид, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, кофеин.

По механизму стабилизирующего действия все стабилизаторы можно разделить на несколько групп: антиоксиданты, комплексообразователи, клатратообразователи, другие стабилизаторы.

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой реакционной активностью по отношению к кислороду, чем лекарственные вещества. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют лекарства от окисления. В качестве антиоксидантов используют натрия гидросульфат, ромалит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину и др.

Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и лекарственных веществ, но и наличием в растворах микропримесей тяжёлых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.

В фармацевтической практике ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только при отсутствии кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анилин и др., они реагируют с пероксидными радикалами по реакции:

RO2 + InH > ROOH + In ,

где InH - антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In - малоактивный радикал антиоксиданта.

Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это соли кислоты сернистой, а также органические соединения серы. Реакция проте-кает по следующей схеме:

ROOH + R•SR•> ROH + R2 •SO

ROOH + R2 •SO> OH + R2 •SO2

Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества с более низкими редокс-потен-циалами. Например, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой - 0,34. Поэтому натрия ульфит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких факторов, как присутствие ионов тяжёлых металлов, значение pH, количество кислорода, температура и др.

Большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжёлых металлов (Fe3+, Cu2+, Mn2+ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы тяжёлых металлов, участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu ²⁺ + RCOO? > Cu⁺ + RCOO•

Cu²⁺ + ROOH> R•

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион тяжёлого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Cu²⁺ + [О₂] > Cu ⁺

Для получения стабильных растворов легко окисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжёлых металлов. Для этого используют комплексоны: ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б - динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжёлых металлов.

Механизм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжёлых металлов, способных катализировать окислительные процессы, в комплексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к идроперекиси.

Комплексоны являются косвенными антиоксидантами. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения pH раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжёлых металлов может превращаться в радикал, который затем участвует в цепной реакции окисления:

Cu²⁺ + HO ^? > Cu⁺ + HO•

HO• + RH > H₂ O + R•

R• + O₂ > R?O?O•

H₂ O> OH^? + H⁺

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легко окисляющихся веществ (для создания оптимальных границ pH) добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к рас- творам аминозина - кислоту аскорбиновую, которая является одновременно и антиоксидантом, и создаёт необходимые значения pH.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать ВМС. В среде этих веществ замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это проникновением низкомолекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности. Комплексообразователи - это различные химические вещества, которые связывают примеси ионов металлов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Образующиеся комплексы практически не диссоциируют на ионы. В качестве комплексообразователей наиболее часто применяют производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидроксиэтилглицин, инозитфосфорную, лимонную и винную кислоты. С их помощью стабилизируют растворы производных салициловой кислоты, фенотиазина, кислоты изоникотиновой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, витаминов, рентгеноконтрастных и других лекарственных препаратов.

Клатратообразователи образуют соединения включения вследствие внедрения молекул одного вещества в полости, имеющиеся в кристаллической решётке другого вещества. Для выполнения функции «хозяина» наиболее пригодны мочевина, тиомочевина, циклодекстрины, холевые кислоты, оксифлавоны, целлюлоза и другие вещества, внутренний диаметр молекул у которых 5?10 нм и более. Наиболее перспек-тивны такие клатратообразователи, как циклодекстрины, представляющие собой продукты ферментного расщепления крахмала.

Антимикробная стабилизация. Важная роль в пролонгировании сроков годности лекарств принадлежит антимикробной стабильности. Ряд ЛВ и особенно Л Ф служат хорошей средой для развития микроорганизмов, среди которых могут быть не только сапрофита, но и патогенные микроорганизмы. Микробному загрязнению способствуют вспомогательные вещества (крахмал, сахара и др.). В общей номенклатуре Л С около 82% выпускаются для неинъекционного введения, в том числе 65% из них для приема внутрь. Они не стерилизуются, не имеют фармакопейных требований по стерильности и готовятся в условиях, не гарантирующих микробиологическую чистоту. Микроорганизмы, в том числе и патогенные, могут быть внесены в ЛС с сырьем, технологической водой, во время фасовки, упаковки, перевозки, при хранении, применении и т.д.

Проблема микробной загрязненности возникла после того, как в целом ряде стран в результате перорального приема ЛС появились случаи лекарственной инфекции у больных, в том числе сальмонеллезом. Были также обнаружены в ЛВ ряд энтеробактерий, стафилококков, споровых палочек, дрожжевых и плесневых грибов, причем число микроорганизмов в 1 г (I мл) достигало нескольких десятков миллионов. Поэтому ВОЗ и Международная федерация фармацевтов (МФФ) установили нормы, ограничивающие микробную загрязненность нестерильных готовых ЛС. Разработаны схемы и методы определения микробной загрязненности ЛС. Эти нормы и методы включены в фармакопеи большинства стран мира, в т.ч. в ГФ XI (в. 2, с. 193). Периодически в них вносятся изменения.

Развитие микрофлоры можно приостановить с помощью консервантов -- веществ, оказывающих бактериостатическое и бактерицидное действие. В качестве консервантов используют неорганические соединения (борную кислоту, соли тяжелых металлов, пероксид водорода), органические соединения (фенолы, этиловый спирт, бензойную кислоту и др.). Пользуясь консервантами, всегда следует иметь в виду, что некоторые из них являются токсическими веществами или обладают аллергическим, канцерогенным, мутагенным действием. Поэтому следует строго контролировать концентрацию консервантов в ЛС.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Следует ли уже выкинуть лекарство, или оно ещё годно? Слепое соблюдение срока годности лекарственных препаратов кажется глупым. Многие люди считают, что медикаменты можно принимать ещё месяцы после конечной даты употребления. И они правы. Исследования, проведённые Администрацией контроля пищевых продуктов и лекарств США (FDA) и военным ведомством в 1980 г., показывают , что большинство таблеток сохраняют эффективность ещё годы после истечения срока годности. Но можно ли быть в этом уверенным? Вот, что говорят врачи и фармакологи FDA, для которых срок годности лекарственных препаратов - не пустой звук.

1. Что хранить и что выкинуть.

«Как правило, многие препараты для внутреннего употребления можно безопасно употреблять год или два после истечения их срока годности», - говорит Сара Бингель, доктор фармакологии, клинический фармаколог в нью-йоркском госпитале «Гора Синай». Сохраняйте следующие лекарственные препараты: обезболиващие (Тайленол, Аспирин), пилюли от головной боли, средства от аллергии (Бенадрил) и гриппа, желудочные таблетки (антациды «Tums»). Выбросить после конечной даты придётся антибиотики, нитроглицерин (от болей в сердце), жизненно необходимые средства, жидкие лекарственные формы и суспензии, лекарственные препараты для детей.

2. С жизненно важными лекарствами не шутят.

FDA требует от производителя определять, как долго тот или иной лекарственный препарат сохраняет 95% своей эффективности. Это и есть указываемый на упаковке срок годности. Таким образом, конечная дата (expiration date) употребления касается эффективности, а не пригодности.

«Это важно в отношении дозы, которая потребуется для достижения ожидаемого действия», - говорит Майкл Дж. Негрете, доктор фармакологии, учредитель фармацевтического калифорнийского фонда. «Я мог бы положиться на удачу, если речь идёт о сиропе против кашля. Ничего страшного не произойдёт - только я так и буду кашлять. Но представьте, что не сработает просроченный адреналин, который спасает людей от анафилактического шока!»

3. Поймите, «волшебной формулы» не существует!

«Предположим, что через год от эффекта лекарственного препарата осталось 95%», - говорит Пол Лангвин, доктор медицины, заведующий отделением кардиальной анестезиологии при Уотерберийском госпитале, штат Коннектикут. «Сколько же останется от эффекта, когда с момента конечной даты пройдёт 6 месяцев. Может быть 93%, а может и 33%. Таких исследований не проводят». Фармацевтические компании никогда не будут тратить деньги на ненужные тесты. Отсюда вывод: если хотите быть уверены, что лекарственный препарат подействует, ориентируйтесь на дату, указанную на упаковке.

4. Оставьте твёрдые формы, избавьтесь от жидких.

Желатиновые капсулы, растворы и суспензии имеют меньший запас прочности и приходят в негодность быстрее. Но есть новость и похуже: «Жидкие лекарства под действием, попавших в питательную среду болезнетворных бактерий, могут стать опасными для здоровья», - говорит доктор Бингель. Если вы применяете жидкие лекарственные препараты, следите за сроком годности внимательнее.

5.Правильное хранение.

Конечная дата употребления подразумевает , что лекарство хранится в закрытой таре в прохладном, тёмном месте. Поэтому, когда вы думаете, выкидывать просроченный препарат или нет, вспомните, как и где он хранился. Непочатый флакон Бенадрила в тёмном и сухом ящике комода может «работать» спустя годы после истечения срока годности. Но люди, почему-то, часто размещают домашние аптечки в самых неподходящих местах: ванных комнатах, бардачках автомобилей и т. п.

6. Избавьтесь от просроченных антибиотиков.

«Я бы посоветовала никогда не использовать антибиотики с истёкшим сроком годности», - говорит Бингель. «Вместо того чтобы полностью санировать организм от инфекции, они могут способствовать селекции микроорганизмов, устойчивых к антибактериальной терапии». Кроме того, может повышаться токсичность. Например, самый обычный тетрациклин - один из немногих препаратов, выявивших своё токсическое действие после конечной даты употребления.

7. Где это упаковано?

В аптеках таблетки и пилюли часто расфасовывают в меньшую тару, устанавливая свой конечный срок реализации. Трудно говорить наверняка, но вряд ли такая «перепаковка» хорошо скажется на сроке годности лекарственного препарата.

8. На вид как-то не очень...

Если таблетка крошится у вас в руках, лучше её не принимать. Но есть и более тонкие признаки. Хотя бы тот же запах. Старый аспирин, например, пахнет уксусом. «Обращайте внимание на всё, что выходит за рамки обычного», - говорит Негрете. Лёгкое изменение окраски или незначительный запах могут допускаться, но это говорит о том, что «процесс» уже пошёл.

9. Особое внимание к детским препаратам.

«Так как вес детей меньше и обмен веществ не развит, я не советовал бы давать детям лекарства после истечения срока годности», - говорит доктор Лангвин. «Кроме того,

много детских лекарственных препаратов представляют собой сиропы и суспензии, являющиеся прекрасной средой для роста микроорганизмов.

10. Инспектируем домашнюю аптечку.

Американская медицинская ассоциация рекомендует вычищать свою аптечку не реже 1 раза в год. Может быть, и заманчиво рассыпать лекарственные препараты по баночкам с надписями, но надёжнее оставить их в заводской таре, говорит Негрете. Если уж вам так хочется, выньте и разложите ватные шарики, чтобы они не слежались в оригинальной упаковке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эксперты ВОЗ решительно высказались против практики использования ГЛС с истекшим сроком годности. В документе разъяснялось, что в момент окончания указанного на упаковках срока годности препарата производитель освобождается от ответственности за негативные последствия его приема. В результате “просроченные” препараты лишаются поддержки изготовителя -- юридической, моральной, финансовой (компенсация возможного ущерба) и т.п. В отношении продукции с истекшим сроком хранения перестает действовать важнейшее правило, согласно которому производитель в первую очередь несет ответственность за качество выпускаемых препаратов. Как известно, на этом правиле основана вся современная система обеспечения качества фармацевтической продукции.

Учитывая это, а также возможность ухудшения свойств медикаментов в результате длительного хранения в неблагоприятных условиях, что в особенности характерно для развивающихся стран, эксперты рекомендовали рассматривать возможность использования лекарств с истекшим сроком годности лишь в исключительных случаях. Отмечалась необходимость в каждом таком случае привлекать к рассмотрению данного вопроса компетентных специалистов разного профиля (врачей, фармацевтов, химиков, токсикологов и т.п.), запрашивать мнение производителя.

ВЫВОДЫ

Таким образом, изучение стабильности лекарственных средств является дополнительным источником для разработки и улучшения требований, определяющих качество фармацевтических препаратов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Журнал “Ремедиум”, № 12 (декабрь 1999 г.)

2. Арзамасцев А.П. Фармакопейный анализ. - М.: Медицина, 1971.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. I. Общая фармацевтическая химия: учеб. для фарм. институтовтов и факультетов. - М.: Высшая школа. 1993.

4. Гаммель И.В., Тенцова А.И. Исследование физико- химических свойств и специфической активности осетрово-лососевого жира вит'ойл в мягких желатиновых капсулах // Фармация. - 1997. - № 6.

5. Иноземцева Н.В., Кондратьева Т.С., Вергазова С.Ю., Денисова Т.В. Стабильность глазных капель ортофена в полиэтиленовых тюбик-капельницах // Фармация. - 1998. - № 2.

6. Приказ МЗ РФиСР №706н от 23.08.10«Об утверждении правил хранения лекарственных средств».

Размещено на Allbest.ru