Воспаления, их виды и лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Воспаление -- это типовой патологический процесс, развивающийся в васкуляризованных органах и тканях в ответ на любое местное повреждение и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, крови и стромы органа или ткани, направленных на локализацию, разведение, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани.

В ходе восстановления происходит, при возможности, регенерация или замещение утраченных паренхиматозных элементов органа и/или фиброплазия -- то есть замещение дефекта соединительной рубцовой тканью.

ЗНАЧЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО ЭТИОЛОГИЯ

Воспаление относится к числу самых распространенных типовых патологических процессов, наряду с гипоксией. Врач любой специальности неизбежно сталкивается с его проявлениями. Защитная роль воспаления неоспорима: без него оставались бы нераспознанными опасные местные процессы, инфекции генерализовались бы и приводили к сепсису, травмы заканчивались бы шоком, а тканевые дефекты не восстанавливались. В то же время, механизмы воспаления обязательно причиняют тканям вторичные самоповреждения, поэтому медики часто вынуждены пользоваться противовоспалительными средствами, чтобы уменьшить вредоносные последствия этого обоюдоострого процесса. Изучая латинский язык, первокурсник-медик навсегда усваивает знаменитое латинское «-itis, itidis». Однако, не только процессы с типичным грамматическим окончанием в названии (панкреатит, дерматит, ринит, гломерулонефрит...) [274] являются, по сути, воспалением. Разнообразие воспалений значительно шире. Воспаление составляет суть таких разных процессов, как ушиб, ожог, обморожение, абсцесс, бронхиальный астматический приступ, нефротический синдром, системная красная волчанка, флегмона, токсидермия -- и многих других болезней и синдромов, названия которых лишены знаменитого «филологического признака». Воспаление обязательно сопутствует инфаркту. Инфаркт спинного мозга в практике неврологии даже длительное время назывался «миелитом». Действие медиаторов и клеток -- участников воспаления свойственно практически всем видам шока, многим онкологическим заболеваниям, отторжению трансплантата. Аллергические реакции представляют собой слишком сильное и плохо отрегулированное воспаление. Тот симптомокомплекс, который в практике иногда упрощенно именуют «общей интоксикацией» на деле есть не что иное, как системное действие медиаторов воспаления. Наконец, читатель, привыкший к терминам «стоматит», «аппендицит», «тонзиллит» и т.д., не должен удивляться и таким непривычно звучащим словесным конструкциям, как «адреналит», «инсулит», «гипофизит» -- ибо все это тоже бывает и обусловливает соответствующие эндокринопатии.

Впервые тот факт, что воспаление -- не болезнь, а неспецифический местный синдром защитного характера, был отмечен в работах шотландского хирурга Дж.Хантера (1793). Очень важна и не оспаривается современными медиками и мысль этого классика хирургии о том, что воспаление может быть только «into the organ», но не «of an organ». Иными словами, гастрит -- не воспаление всего желудка, при гепатите воспалена не вся печень, как целое и т. д.

Причиной воспаления может быть первичное повреждение тканей любым агентом (биологическим, механическим, термическим, лучевым, химическим). В связи с этим, хотя инфекции обязательно сопровождаются воспалением, во многих случаях оно является асептическим. Этиологический фактор воспаления бывает экзогенным (как при поллинозах) или эндогенным (как при многих аутоиммунных заболеваниях или при калькулезном холецистопанкреатите). Независимо от свойств повреждающего агента, при их огромном разнообразии, ответ ткани или органа, в основных чертах, протекает однотипно, а его интенсивность определяется как масштабами и местом первичного повреждения, так и реактивностью индивида.

ТЕОРИИ ВОСПАЛЕНИЯ

Поистине, история воспаления -- это история медицины вообще.

Гиппократ считал воспаление результатом локального избытка одного из соков организма (IV век до н.э.).

Феноменологически, основные признаки воспаления были впервые выделены древнеримским энциклопедистом как «rubor, tumor cum calore et dolore (Корнелий Цельс, 30 год до н. э. -- 38 год н. э.) et functio laesa» (последнюю характеристику добавил позже Р.Вирхов).

Клавдий Гален (129-200 год н. э.) выделял 8 видов воспаления по характеру притекающих к воспаленному месту жидкостей.

В истории учения о воспалении замечательны очень передовые для XVII-гo столетия взгляды Сильвиуса де ля Боэ, считавшего этот процесс результатом переполнения капилляров кровью. Согласно данной концепции, избыток крови выходит в ткани, что сопровождается усилением обмена, повышением температуры, нарушением солевого состава ткани и местным накоплением кислот.

Выдающиеся патологи XVII-XVIII века Г.Э. Шталь и Г. Бурхааве (1698, 1707) считали основой воспаления скопление крови в микрососудах, вызванное сгущением крови и сокращением сосудов, признавая целительность этого процесса.

М.Ц.К. Биша (1802) впервые указал на наличие особого состояния клеток в очаге воспаления («органической чувствительности, вызванной раздражением»). Английские авторы [275], в частности, Ч.Гастингс (1801, 1818) описали переменчивую реакцию сосудов при воспалении с начальным сужением, затем -- расширением и конечным замедлением кровотока, а француз Дю Троше (1823) впервые наблюдал «выход кровяных телец в ткань» при воспалении, ошибочно принимая их за обесцвеченные эритроциты.

Р.Вирхов (1859) создал первую гистологически обоснованную теорию воспаления -- «нутритивно-аттракционную теорию». Согласно нутритивной теории, воспаление вызывается раздражением клеток, которые вследствие этого начинают притягивать и накапливать питательные вещества, необходимые им для обеспечения последующей репарации повреждений, составляющей цель всего процесса. Питательные вещества формируют в клетках включения, вызывающие патоморфологическую картину клеточной дистрофии. В ходе развития воспаления они расходуются и исчезают. Клетки же набухают от усиленного питания, а затем делятся. Вирховская теория воспаления была первой, где повреждение стоит на месте пускового сигнала процесса, препарация выступает, как его цель. Не подлежит сомнению я наличие в клетках-участниках воспаления включений, так же как их исчезновение в ходе воспаления. Однако, по современным данным, эти включения не нутритивного, а сигнального назначения (медиаторы воспаления). Поэтому, не представляется возможным рассматривать воспаление, как частный вид дистрофии.

Ю. Конгейм (1867) в классических экспериментах на прозрачных органах лягушки: брыжейке, плавательной перепонке и языке, методом прижизненной микроскопии проследил ход воспаления и подтвердил типичную сосудистую динамику этого процесса в виде сменяющих друг друга стадий микроциркуляторного расстройства (кратковременная ишемия. артериальная гиперемия, переходящая через смешанную гиперемию в венозную и, наконец, стаз). Все эти процессы сохранялась даже при разрушении у лягушки головного и спинного мозга, что указывало на наличие местных форм их регуляции. Ученик Вирхова (в подтверждение и развитие более ранних данных, о выселении лейкоцитов из сосудов, описанном А.У. Уоллером ещё в 1846 г.) обнаружил, что при воспалении происходит выпот жидкой части плазмы крови в ткань, маргинация лейкоцитов вдоль эндотелия сосудов и их эмиграция за пределы сосудистого русла. Однако, значение и последствия этого выхода лейкоцитов в ткань оставались неизвестны.

Под влиянием монокаузализма в конце XIX века многие авторы постулировали бактериальную этиологию всякого воспаления (Гюнтер, 1873), и в центре внимания оказались его биологические, клеточные аспекты.

Русский биолог-эволюционист И.И.Мечников нашел ответ на вопрос: «Зачем эмигрируют лейкоциты?», открыв фагоцитоз и описав сравнительную патологию воспаления у различных животных, движение лейкоцитов он связал с явлением, известным уже у простейших как хемотаксис (1882, 1884).

Его представления о смысле воспаления были дополнены данными Ж. Борде (1894) о роли антител и комплемента в бактериолизе и теорией П.Эрлиха (1904), согласно которой воспаление необходимо для переноса в поврежденные ткани из сосудов этих защитных гуморальных сывороточных агентов.

Новая ступень познания молекулярных механизмов воспаления связана с введением Г. Шаде методов физической химии в арсенал экспериментальной патофизиологии (1923). Шаде удалось охарактеризовать типичные физико-химические сдвиги в очагах воспаления: местный ацидоз, гиперосмолярность (что предполагал еще Э. Бухгейм в 1855г.), накопление ионов калия в интерстициальной жидкости, увеличение тканевого гидростатического давления. С позиций теории Шаде, узловую роль в воспалении играет «пожар обмена» -- резкая активация метаболизма в очаге повреждения. Гиперметаболизм приводит к повышению местной температуры и к гидролизу крупных молекул, а значит, к увеличению числа частиц, что влечет повышение [276] местного осмотического давления, провоцирующее отек. Еще ранее, русские патофизиологи А. Шкляревский (1868) и В.В. Воронин (1897) развили сходные биофизические взгляды на природу клеточных процессов при воспалении и показали, что осмотический градиент, различия в плотности клеток крови, а также изменения тургора ткани и поверхностного натяжения в очаге воспаления могут быть важными механическими факторами, вызывающими направленное движение фагоцитов к центру очага. Однако, даже после всех этих успехов учения о воспалении оставалось неясным, какие сигналы управляют поведением клеток в воспалительном очаге и непосредственно запускают сосудистые изменения, образование выпота, регулируют действие фагоцитов и клеток-участниц репарации.

Наиболее авторитетная теория регуляции воспаления сложилась еще в XIX веке, благодаря работам Ж. Бушара, С. Самуэля (1873), Ф.-Г.-Я. Генлеи А. Шиллинга (1847), трактовавших роль нервной системы в процессе воспаления, как весьма значительную и даже исключительную (паралитическая, вазоконстрикторная и нервно-дистрофическая теории воспаления). Позже попытки объяснить динамику воспаления действием центральной и местной нервной регуляции предприняли Г.Шписс (1857), Г.Риккер (1924), А.Д.Сперанский (1933), Д.Е.Альперн (1959). Традиционная нервистская концепция регуляции поведения клеток при воспалении оказалась очень стойкой к критике и еще в 1975 году, давая определение воспаления, А.М.Чернух называл нервную систему в качестве обязательного и ведущего контролера этого процесса. В подтверждение нервной теории воспаления некоторые авторы ссылались на «психическое воспаление», полученное у испытуемых силой гипноза или самовнушения (Крейбих, 1905; В.М.Бехтерев, 1928). Однако, при этом воспроизводится не воспаление, а лишь его отдельные элементы (гиперемия).

Выяснилось, что воспаление развивается при повреждении васкуляризованной ткани, даже если она блокирована новокаином или полностью денервирована, вместе с тем одна только денервация, произведенная на удалении от органа, без повреждения его тканей не позволяет запустить воспаление. Яркий опыт, демонстрирующий это, представляет собой модификацию известного эксперимент та Ф.Мажанди (1824). Если произвести денервацию глаза у кролика, перерезав первую ветвь тройничного нерва, развивается воспаление в виде язвы роговицы. Но наложение прозрачного пластмассового щитка на глаз предупреждает развитие процесса, несмотря на денервацию, так как исключает местные механические травмы роговицы (Я.М. Чистосердов, 1876). Убедительны и данные о развитии воспаления под наркозом, а также в изолированных органах и в хорионаллантоисной оболочке куриного эмбриона, где нервных элементов нет вообще. Подобные результаты, свидетельствующие против нервной концепции воспаления были получены многими авторами (Н.В. Лауэр, О. Любарш, Н.Н. Зайко, 1923, 1935, 1966). Согласно современной точке зрения, нервная система оказывает известное влияние на протекание некоторых составляющих воспаления, например, сосудистой реакции, обеспечивает рецепцию боли и зуда, важных для развития воспаления. Аксон-рефлексы участвуют в развитии изменений кровотока в поврежденном сосуде.

Нейропаралитический кератит не полностью предотвращается экранированием роговицы, следовательно пути решения проблемы участия нервов в развитии воспаления надо искать в связи с паракринными функциями нервных окончаний, воспринимая нерв как источник не только синаптического медиатора, но и нейропептидов.

Возможно, переоценка роли нервной системы в воспалении произойдет, когда будут лучше изучены взаимосвязи вегетативной иннервации и нейропептидов диффузной нейроэндокринной системы, которые, очевидно, могут вмешиваться в развитие воспаления, например, при астматическом бронхите. Уже [277] сейчас установлено, что при повреждении ткани стимуляция полимодальных болевых рецепторов может вызывать освобождение безмякотными нервными С-волокнами в очаге воспаления нейропептидов (субстанция Р, полипептид, связанный с геном кальцитонина, нейротензин, парат-гормон). Так как С-волокна имеют окончания на местных мастоцитах, эти нейропептиды способны провоцировать дегрануляцию тучных клеток и запускать ряд компонентов экссудации через освобождение местных медиаторов. По мнению К.А.Слука и К.Н. Уэстлунда (1993), болевые импульсы могут включать на сегментарном уровне спинного мозга генетически детерминированные программы, приводящие к выделению и аксональному транспорту нейропептидов, участвующих в воспалении. В.Ю. Шанин считает, что именно блокада этих механизмов обусловливает при воспалении положительный эффект проводниковой анальгезии (1996). Взаимодействие воспалительных медиаторов и центрального звена нейроэндокринной системы будет обсуждаться ниже в разделе «Преиммунный ответ».

Эксперименты с денервацией воспалительных очагов побудили искать локальные химические регуляторы воспаления, так как ни физико-механический подход, ни нервизм не могли объяснить всего богатства проявлений этого процесса, например, избирательности и очередности маргинации и эмиграции различных лейкоцитов.

Выдающуюся роль сыграло положение Томаса Льюиса (1927) о местных химических регуляторах воспаления, возникающих под влиянием повреждения в его очагах -- практически, этот английский патолог першим предложил медиаторное объяснение динамики воспаления и постулировал медиаторную роль первого из аутокоидов -- гистамина. Позже эта веха в учении о воспалении была закреплена хроматографическими опытами В. Менкина с воспалительными экссудатами (1938, 1940). Американский автор разделил химическим путем фракции выпота, содержащие факторы, способные провоцировать различные компоненты воспалительного ответа ткани и выделил некоторые хемоаттрактанты.

С развитием электронной микроскопии учение о воспалении дополнилось сведениями о важной роли лизосом и пероксисом в ходе этого процесса (К.де Дюв, 1951). Наряду с обнаружением предсказанных Мечниковым «цитаз» -- то есть кислых гидролаз лизосом, была оценена приоритетная роль кислородозависимых бактерицидных механизмов воспалительного процесса (Б.М. Бабер, 1982). Сложились представления о системе мононуклеарных фагоцитов и об исключительной роли макрофага, определенного как: «вездесущий элемент воспаления» (Ц. Кон, 1983). Современное состояние учения о воспалении характеризуется интенсивным исследованием медиаторных систем и клеточных рецепторов, участвующих в динамике воспалительного процесса. Еще в двадцатые годы была оценена роль гистамина и других биогенных аминов. Пятидесятые -- семидесятые годы ознаменовались изучением фосфолипидных медиаторов (Б. Самуэльсон, С. Бергстрём, Дж.Р. Вейн 1982). В восьмидесятые -- девяностые годы наибольший интерес исследователей привлекли пептидные медиаторы, в том числе нейропептиды и интерлейкины. Был, наконец, охарактеризован конкретный способ противовоспалительного действия глюкокортикоидов, как блокаторов интерлейкинового каскада, индукторов антифосфолипазных белков и апоптоза лимфоцитов и эозинофилов (К. Брюне, 1989). Детальному изучению подверглась роль молекул клеточной адгезии в осуществлении краевого стояния лейкоцитов, тромбообразования и других форм межклеточной кооперации при воспалении (Р. Котран, 1987).

Лидирующее направление в учении о воспалении устанавливает все новые связи между этим процессом и рассматриваемыми ниже системными ответами организма на повреждение -- преиммунным ответом, механизмами иммунной защиты и стрессом. [278]

СТАДИИ ВОСПАЛЕНИЯ

С учетом этого, общая картина событий при остром воспалении может быть представлена в виде последовательности (рис.69):

1.АЛЬТЕРАЦИЯ

а). первичное повреждение

б).вторичное самоповреждение

2.ЭКССУДАЦИЯ

а). сосудистые реакции:

ишемия;

артериальная гиперемия;

смешанная гиперемия;

венозная гиперемия; смешанный стаз.

б).экстравазация жидкости

в).маргинация лейкоцитов

г).эмиграция лейкоцитов

д). внесосудистые процессы

хемотаксис

фагоцитоз

2.ПРОЛИФЕРАЦИЯ

действие ПВМ

активация фибробластов

фиброплазия и ангиогенез

репарация

Альтерация

-- необходимый для уничтожения флогогенного агента компонент процесса. Экссудация играет центральную роль в обеспечении барьерности воспаления. Пока в онтогенезе не сформируется развитая сосудистая регуляция и пока понижена способность к экссудации -- воспаление гораздо менее эффективно как барьерный процесс. У плода и даже новорожденного вероятность генерализации местных инфекционных процессов по этой причине повышена, по сравнению со взрослым. Классический демонстративный опыт, показывающий барьерную роль экссудации, предусматривает получение у кролика асептического воспаления путем нанесения кожного разреза. В разгар воспаления экспериментатор вносит в экссудирующую рану раствор цианистого калия. Кролик не всасывает яд через рану, поскольку процесс экссудации удерживает обратное направление перемещения жидкости и находящихся в ней молекул -- из сосудов в ткань. Но стоит только животному слизнуть экссудат, содержащий цианиды, как развивается острое отравление. Помимо всего прочего, данный опыт указывает на несостоятельность упрощенной трактовки взаимоотношения между воспалительным очагом и системными процессами -- преиммунным ответом, в том числе, лихорадкой, лейкоцитозом и т. д. Объяснить их простым всасыванием «раневых токсинов» не удается.

Пролиферация представляет собой средство достичь полного или частичного восстановления разрушений, причиненных флогогенным агентом и защитными процессами.

Данная схема основных событий при воспалении признается не всеми авторами. Японские патологи (О. Нишиказе и соавторы, 1985) не включают процессы альтерации и репарации в собственно воспалительные изменения. По их мнению, следует выделять раннюю экссудативную стадию (маркер -- высокая активность липоперекисей и лизосомальных гидролаз), промежуточную стадию экссудации (характеризующуюся высокой активностью проамидазы) и стадию концентрации экссудата (сопровождаемую высокой проамидазной активностью и нарастанием концентрации белка в экссудате).

ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ

Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.

Авторы не разделяют высказываемого А.Д. Адо и Н.А. Клименко мнения, что: «первичная альтерация не является компонентом воспаления, так как воспаление есть реакция на повреждение, вызванное флогогеном» (1994). Дело в том, что повреждение в патофизиологическом, а не механически-бытовом смысле этого слова не заканчивается, а только начинается в момент соприкосновения ткани с флогогеном. От этого момента и до момента гибели клетки происходит множество патохимических и цитологических событий, описанных выше, в разделе «Повреждение исполнительного аппарата клетки». Более того, некоторые медиаторы воспаления (например, простагландины) освобождаются уже в самый момент повреждения клетки, под действием первичного повреждающего агента. Следовательно, то, как именно флогоген повреждает и составляет механизм первичной альтерации. У разных флогогенов он, как показано выше, может значительно отличаться, но имеет типовые черты.

Однако, можно согласиться с мнением, что «практически, первичные и вторичные альтеративные явления трудно отделимы друг от друга» (А.Д. Адо. Н.А. Клименко 1994). При желании первичную альтерацию можно дидактически отнести не к теме «Воспаление», а к иному разделу курса. Так, собственно, мы и поступили. Сведения о механизмах альтерации, приведенные выше, избавляют от необходимости повторов. При первичной альтерации имеют место все закономерности. описанные выше, включая дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение прямо провоцирует ацидоз. Накопление ионов калия в очаге воспаления. нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления в тканях. [285]

Результатом повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, а при прекращении проведения возбуждения по вазоконстрикторным нервным волокнам, вследствие их травматического пересечения, возможно возникновение нейропаралитической артериальной гиперемии

При альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества. Сходные изменения претерпевают коллагеновые и эластические волокна. Большое значение при этом имеют ферменты, вырабатываемые фагоцитами, а также активированными фибробластами, синовиоцитами и некоторыми эпителиальными клетками. Коллаген деградирует под влиянием сериновых протеаз (плазмин, кининогеназы, катепсин G, эластаза нейтрофилов) и, особенно, при воздействии цинк-зависимых металлопротеаз (тканевой коллагеназы, расщепляющей волокнистый коллаген, желатиназы, разрушающей аморфный коллаген, в частности, базальных мембран, а также стромализинов, деградирующих аморфные коллагены, коллаген-ассоциированные адгезивные белки и протеогликаны). Большой вклад в это вносят химаза и триптаза тучных клеток. Многие цитокины (ФНОб, ИЛ-1), факторы роста тромбоцитов, фибробластов, эпидермиса (см. табл.11) -- стимулируют лизис коллагена и аморфного вещества, а трансформирующий фактор роста в и глюкокортикоиды ингибируют эти процессы. В норме активность упомянутых литических ферментов минимальна и хорошо контролируется. Так, коллагеназы секретируются в форме неактивного профермента, а также сдерживаются тканевыми ингибиторами металлопротеаз (в частности, гликопротеидным ингибитором с м. в. 45 кД). В острую фазу воспаления такие медиаторы, как гипохлорит и плазмин, активируют проколлагеназы, а продукция мезенхимальными клетками ингибиторов протеаз снижается (Л.М. Матрисян, 1990).

Картины альтерации межклеточного вещества соединительной ткани известны в патологической анатомии как мукоидное и фибриноидное набухание, а далеко зашедшая стадия его альтерации -- как фибриноидный некроз (А.Н. Струков, 1974).

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления (см. ниже), в частности, арахидоновых производных, компонентов сторожевой полисистемы плазмы крови, биогенных аминов, а также освобождение продуктов повреждения и метаболитов, которые, в совокупности, ответственны за сосудистую реакцию при воспалении и начало экссудации.

СОСУДИСТАЯ РЕАКЦИЯ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Первой, очень кратковременной реакцией сосудов поврежденного участка ткани является ишемия, которая длится от трех -- пяти секунд при легких поражениях и до нескольких минут (например, при тяжелом обморожении или ожоге). При ишемии артериолы и венулы сужаются, число функционирующих капилляров уменьшается, а кровоток замедляется. Ишемия при воспалении имеет смешанный нейро-гуморальный механизм. В ее развитии участвуют эндотелины, катехоламины и лейкотриены, освобождаемые поврежденными при альтерации тромбоцитами и эндотелием. Существенный вклад вносит рефлекторное (или аксон-рефлекторное) повышение тонуса вазоконстрикторов и снижение активности вазодилятаторов поврежденных сосудов. Защитное значение ишемии определяется возможным уменьшением кровопотери в первые секунды после повреждения сосудистой стенки. Ишемия кратковременна из-за быстрой инактивации катехоламинов и лейкотриенов, под влиянием, соответственно, моноаминоксидазы и арилсульфатазы.

Следующей фазой сосудистой реакции при воспалении служит артериальная гиперемия, которая начинается с массированного расширения артериол, а затем -- и венул. Возрастает число функционирующих капилляров, линейная и, особенно, объемная скорость кровотока, адекватно увеличиваются лимфообразование и [291] лимфоотток. Парциальное давление кислорода в ткани повышается, а артерио-венозная разница по кислороду понижается. Повышенное содержание окисленного гемоглобина в оттекающей крови и увеличение числа функционирующих капилляров обусловливают развитие одного из классических признаков воспаления -- красноты («rubor»). Эти изменения влекут за собой увеличение скорости рассеивания тепла воспаленной тканью. Вместе с активацией метаболизма, особенно, в фагоцитирующих клетках, удельная теплопродукция которых при фагоцитозе возрастает, по данным К.Левина (1974), в 3-4 раза, эти микроциркуляторные изменения ответственны за локальное повышение температуры над очагом воспаления («calor»). Активизация метаболизма в очаге воспаления -- важное защитное последствие артериальной гиперемии. Следует подчеркнуть, что местная гипертермия, очевидная при воспалении тканей термической «оболочки» организма -- покровов тела, скелетных мышц, не столь выражена при воспалении внутренних органов, относящихся к термодинамическому «ядру», имеющему высокую базальную температуру (П. Чандрасома, К.Р. Тэйлор, 1998).

По мнению Р. Котрана и В. Кумара (1994), уже на этой стадии, еще до сколько-нибудь значительного повышения сосудистой проницаемости, происходит увеличение выхода жидкой составляющей плазмы крови из сосуда под воздействием повышенного местного гидростатического давления в артериолах и на артериальном конце капилляров. Это влечет за собой транссудацию -- ультрафильтрацию плазмы и «большого количества белка, в основном, альбумина. Транссудат не содержит клеток и имеет удельную плотность ниже 1.012, концентрация белка в нем до 2% (И.В. Давыдовский; 1967). Более современные руководства (П. Чандрасома, К.Р. Тэйлор, 1998) ориентируют на верхние границы 1,015 и 1,5% для транссудатов 1,027 и 6% -- для экссудатов. Транссудаты не содержат фибрина, а их белки представ лены мелкодисперсными фракциями.

Впрочем, существует мнение, что транссудация должна, при отсутствии каких-либо нарушений в лимфатических сосудах, уравновешиваться усиленным при артериальной гиперемии лимфооттоком и, таким образом, третий кардинальный признак воспаления -- отек ("tumor") начинает формироваться лишь несколько позже, на, стадии смешанной гиперемии (З.З. Сиротинин, 1938). Так или иначе, но в формировании воспалительного отека имеет значение и транссудация и, особенно, экссудация. В англоязычной литературе принят термин «реакция вспышки» -- «flare reaction» для обозначения следующей за повреждением комбинации местных красноты, жара и припухания. Как обсуждалось выше, в разделе, посвященном типовым нарушениям микроциркуляции, существуют три основных механизма артериальной гиперемии -- нейротонический, нейропаралитический и миопаралитический. При воспалении, в принципе, могут наблюдаться все три. Аксон-рефлекторное возбуждение вазодилятаторов ведет к нейротонической артериальной гиперемии. Артериальная гиперемия при обморожении имеет черты нейропаралитической. Однако, явная утрата сосудами способности отвечать на вазоконстрикторную нервную импульсацию и их нечувствительность к сосудосуживающим агентам («функциональный симпатолиз» по Л.А. Орбели и А.Г. Гинецинскому или «тахифилаксия сосудов» по А.Д. Адо и Н.А. Клименко) позволяют считать миопаралитический механизм основным в развитии воспалительной артериальной гиперемии (с.278).

Явление функционального отключения иннервации сосудов при воспалении демонстрируется следующим опытом на кролике: если вызвать воспаление на одном из ушей животного, а затем раздражать шейные симпатические нервы, то вазоконстрикторный ответ присутствует только на неповрежденной стороне (З.Н. Аничков 1937).

Артериальная гиперемия вызывается совокупным действием ряда медиаторов воспаления, особенно, биогенных аминов и факторов комплемента.

Дальнейшая тенденция сосудистых изменений состоит в прогрессирующем замедлении кровотока в воспалительном очаге. [292]

При расширенных венулах, артериолах и капиллярах и все еще быстром кровотоке формируется смешанная гиперемия -- преходящая стадия, вскоре трансформируемая в венозную гиперемию.

Венозная гиперемия отличается замедлением кровотока, в особенности, ограничением венозного оттока. Происходит значительное расширение капилляров и венул и нарастание в них гидростатического давления. В то же время, диаметр артериол нормализуется. Понижается парциальное напряжение кислорода в воспалительном очаге и увеличивается артерио-венозная разница по кислороду. Изменяется оттенок красноты и поврежденный участок приобретает багрово-синюшный цвет. На фоне смешанной гиперемии начинается активная экстравазация жидкости и формируется краевое стояние лейкоцитов, так как именно к этому моменту медиаторы воспаления изменяют поверхностные свойства и форму клеток эндотелия и активизируют трансцитоз в его клетках. На фоне венозной гиперемии внесосудистые процессы, связанные с экссудацией (эмиграция лейкоцитов, хемотаксис, фагоцитоз) достигают максимума (см. ниже). Прогрессирующее замедление кровотока и утрата микрососудами тонико-эластических свойств создают картину предстатических изменений с характерными толчкообразным (в систолу -- вперед, в диастолу -- на месте) и маятникообразным (в систолу -- вперед, в диастолу -- назад) движением крови.

Наконец, формируется полный стаз. Остановка движения крови в сосудах воспалительного очага имеет смешанный патогенез и сочетает черты истинного капиллярного и застойного венозного стаза.

Все факторы, затрудняющие кровоток в сосудах воспалительного очага, способствуют переходу от артериальной гиперемии к смешанной, венозной и стазу.

Условно, эти факторы принято подразделять на внутрисосудистые и вне сосудистые.

К внутрисосудистым причинам, замедляющим кровоток, относятся те изменения, которые претерпевают форменные элементы и белки плазмы крови:

*Лейкоциты прикрепляются к эндотелию и участвуют в маргинации (краевом стоянии), которая подробно обсуждается ниже, а также в формировании белого тромба (см. выше).

*Кровяные пластинки подвергаются адгезии и агрегации и составляют основу белых тромбов в поврежденных сосудах.

*Эритроциты претерпевают так называемый «сладж-феномен» (от английского «slug» -- слизняк, ползти слизняком или «sludge» -- тина, ил). При воспалении, из-за увеличения концентрации глобулинов острой фазы и снижения альбумин-глобулинового коэффициента, глобулины адсорбируются на плазматических мембранах эритроцитов и снижают их поверхностный потенциал. Эритроциты начинают слипаться. В пробирке это явление обусловливает увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), характерное для ответа острой фазы, сопровождающего воспаление и используемое для диагностики (см. также с. 191 и раздел «Преиммунный ответ и продромальный синдром»). In vivo, в сосудах воспалительного очага из-за агрегации эритроцитов нарушаются реологические свойства крови. Ток крови приобретает зернистый характер. Образуются монетные столбики -- агрегаты эритроцитов, скользящих в потоке крови единым блоком (см. с. 230-232). Ориентация эритроцитов в потоке крови меняется на поперечную. Фактически, агрегаты эритроцитов действуют как микроэмболы, закупоривающие сосуды. Все это значительно увеличивает сопротивление кровотоку, делает его медленным и турбулентным. При длительном сладжировании кровь в микрососудах становится гомогенной, вследствие гемолиза.

*Активация сторожевой полисистемы плазмы крови, наступающая в результате ее контакта в поврежденной ткани с полианионными поверхностями (см. «Медиаторы воспаления») приводит к фибринообразованию в кровеносных и лимфатических сосудах и увеличению клейких свойств эндотелиоцитов и форменных элементов (см. «Тромбоз»).

*Эндотелиоциты под влиянием воспалительных медиаторов не только экспрессируют [293] клейкие молекулы клеточной адгезии, но набухают и округляются, что ухудшает условия кровотока и способствует повышению сосудистой проницаемости.

По мере повышения медиаторами воспаления сосудистой проницаемости, кровь густеет, и влияние вышеназванных внутрисосудистых факторов все усиливается.

Внесосудистые факторы замедления оттока крови из очага воспаления играют роль, в основном, на более поздних этапах формирования стаза. Они тоже разнообразны:

*Сдавление венул и лимфатических сосудов отечной жидкостью

*Нарушение под влиянием протеаз и гликозидаз околокапиллярного соединительнотканного поддерживающего скелета и десмосом

*Повышение тонуса вен под влиянием гистамина (через З1-рецепторы), кининов и серотонина, которые в условиях ацидоза сильнее влияют на гладкомышечные клетки венул, чем артериол.

Венозная гиперемия и стаз, при всей своей внешней «негативности» -- это процессы, блокирующие всасывание тканевой жидкости из очага воспаления. Они, в значительной степени, обеспечивают барьерность воспаления, а следовательно, его защитную роль. Сосудистые изменения в очаге воспаления не идут синхронно по всему его объему. Центральные зоны через 15-45 минут после значительного по силе повреждения могут находиться уже в стадии стаза, в то время, как периферические -- еще претерпевают артериальную и смешанную гиперемию. Детально механизмы этих типовых патологических процессов были рассмотрены выше в специальных разделах.

ПАТОГЕНЕЗ ЭКССУДАЦИИ И ВИДЫ ЭКССУДАТОВ

На фоне смешанной гиперемии, когда отток крови уже затруднен, а приток еще увеличен, под влиянием целого ряда медиаторов (ведущую роль играют гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и фрагменты комплемента) про-

исходит повышение сосудистой проницаемости и начинается процесс экссудации. Медиаторы воспаления вызывают экспрессию молекул клеточной адгезии, что приводит к краевому стоянию лейкоцитов. Накопление хемоаттрактантов ведет к осуществлению эмиграции лейкоцитов. В ткань выходит плазма, ее белки и клетки крови. Экссудация обеспечивает транспорт защитных агентов в очаг воспаления, разведение находящихся там токсинов, барьерные функции воспаления.

Экссудат при воспалении, как сказано выше, отличается от транссудата наличием клеток и более высокой плотностью. Состав экссудата определяется причиной и степенью повреждения ткани, а также спектром и количеством присутствующих хемоаттрактантов. По типу экссудата воспаления подразделяют (И.В. Давыдовский, 1967) на экссудативное (в экссудате преобладает жидкость, механизмы воспаления связаны с гиперергическими реакциями немедленного типа) и продуктивное (в экссудате преобладают клетки, механизмы воспаления базируются на гиперергических реакциях замедленного типа).

Экссудативное воспаление подразделяется:

*Серозное (в прозрачном экссудате содержится умеренное количество белка (до 8%), но чаще 3-5%, а также небольшое количество клеток, в основном -- лимфоциты). Пример: лучевой ожог.

*Гнойное (экссудат богат полиморфонуклеарами, особенно нейтрофилами). Пример: гонорея.

*Фибринозное (экссудат богат факторами свертывания и образует фибрин, данный вид, в зависимости от того, отделяется ли фибринозная пленка от ткани или нет, именуют, соответственно, крупозным (пневмококковая пневмония) или дифтеритическим (дизентерия).

*Гнилостное (гнойный экссудат содержит анаэробную флору и продукты ее жизнедеятельности). Пример -- анаэробная гангрена.

*Геморрагическое (любой экссудат с примесью эритроцитов). Пример: грипп.

*Катаральное (любой экссудат, выделяемый слизистой оболочкой и богатый секретом местных слизистых желез). Пример: астматический бронхит у детей. [294]

Если экссудат по своему характеру представлен комбинацией со свойствами нескольких вышеупомянутых видов, то говорят о его смешанном характере.

Продуктивное воспаление (например -- проказа) характеризуется тем, что экссудация приводит к формированию местных клеточных инфильтратов -- гранулём, клеточный пул которых в дальнейшем обновляется и поддерживается не только экссудативным, но и пролиферативным процессом, (см. ниже).

Экссудация всегда присутствует при воспалении. В этом смысле, клинические термины типа «сухой плеврит» не должны вводить читателя в заблуждение -- при данном варианте воспаления плевры экссудат имеется, но он не обилен и носит фибринозный характер.

Процесс экссудации, отчасти, обеспечивается увеличением площади фильтрации жидкости при расширении сосудов и при увеличении числа функционирующих капилляров. Имеет значение увеличение венозного и внутрикапиллярного давления при вышеописанных сосудистых реакциях, а также увеличение осмотического давления тканевой жидкости, что в целом делает фильтрующий градиент давлений больше. Но экссудация -- не только фильтрация. Транссудативный компонент экссудации при воспалении, по-видимому, не имеет решающего значения хотя и присутствует в ее начальной стадии. Воспалительную экссудацию можно получить даже без повышения градиента фильтрующего давления (Н.Н. Сиротинин, 1938), а это ясно указывает, что решающую роль в формировании воспалительного отека, в отличие от отека гемодинамического, играют изменения сосудистой проницаемости. Проницаемость--термин, требующий глубокого осмысления {12}.

ПРОНИЦАЕМОСТЬ СОСУДОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

воспаление патологический сосуд экссудация

Выяснение патогенеза экссудации невозможно без ответа на вопрос: «Что такое сосудистая проницаемость и как она повышается?». Факт большей проницаемости сосудов в очагах воспаления, по сравнению с остальными

областями сосудистого русла, доказывается простым и демонстративным опытом Н.Я. Кузнецовского (1925): коллоидные и другие водорастворимые краски накапливаются в воспалительных очагах после внутривенного введения животным.

Однако, представление о сущности проницаемости сосудов в патофизиологии значительно эволюционировало от простой «дырчатой порозности» к достаточно сложным цитологическим и патохимическим феноменам.

В XVIII-м столетии ятромеханики считали, что в сосудистой стенке имеются отверстия, диаметр которых переменчив, и через них выходят компоненты крови. Затем патологи стали придавать большое значение изменениям формы эндотелиоцитов: их округлению и набуханию, полагая, что при этом происходит увеличение межэндотелиальных щелей (Й. Арнольд, 1869). В настоящее время под судистой проницаемостью понимают величину, измеряемую количеством жидкости, переносимым через единицу площади сосудистой стенки, в единицу времени, при единичном трансмуральном градиенте давления. Этот коэффициент в различных тканях варьирует почти стократно -- от минимальных значений в малопорозных сосудах мышц и мозга, до максимума в синусоидах печени и клубочках почек, где проницаемость обменных сосудов велика. В среднем он составляет на всё тело 6,67 мл/мин*ммHg (А. Гайтон, 1989). Классические представления о механической основе сосудистой проницаемости сохраняют некоторое значение и поныне. Несомненно, что под воздействием медиаторов, повышающих проницаемость сосудов, происходит изменение формы эндотелиоцитов, образование складчатости их плазматических мембран и расширение промежутков между ними. Г. Майно и соавторы показали, что именно таким образом могут действовать все наиболее сильные медиаторы отека, включая гистамин, серотонин, кинины и факторы комплемента, а также производные арахидоновой кислоты (1961, 1987). Доказано, что лизосомальные ферменты способны увеличивать [295] проницаемость сосудов, лизируя гликозаминогликаны и белки базальных мембран и основного вещества. Расчеты, основанные на функциональных характеристиках экссудации, показали, что сосудистая стенка при воспалении ведет себя так, как если бы в ней существовали мелкие (6-8 нм) и крупные (25 нм) поры.

Но в стенках любых артериол и венул, а также капилляров большинства органов нет сквозных отверстий, поскольку их эндотелий принадлежит к сплошному типу и цитоплазматические отростки его клеток перекрываются и формируют над базальной мембраной, содержащей нефибриллярный коллаген 4-го типа, ламинин и протеогликаны, непрерывный слой Открытый тип эндотелия имеется лишь в капиллярах селезенки, печени и костного мозга В кишечнике, почечных клубочках и эндокринных железах эндотелий окончатого типа. Но окна -- не участки отсутствия цитоплазматического слоя над базальной мембраной, а лишь области, где эндотелиоциты крайне истончены. Кроме того, под эндотелием повсюду имеются непрерывные базальные мембраны, напоминающие плотный плетеный коврик из коллагена и связанных с ним белков и гликозаминогликанов, а межэндотелиальные щели не зияют, а заполнены протеогликанами. Поэтому ясности в вопросе о содержании понятия «проницаемость», во многом, способствовало открытие, что, помимо механизмов, связанных с межклеточными щелями, решающее значение при экстравазации жидкости имеет ее трансцитоз -- транспорт в пиноцитотических везикулах прямо через цитоплазму эндотелиоцитов, а не между ними (Дж. Пэлэйд, 1960). Когда за каким-то медиатором признают такой эффект, как повышение проницаемости, это означает, что данный агент увеличивает интенсивность трансцитоза, способствует образованию трансцитотических везикул или ускоряет их перетягивание к наружной стороне клетки ее цитоскелетом с последующей экструзией. Традиционная характеристика некоторых противовоспалительных биорегуляторов, скажем, глюкокортикоидов, как агентов, которые «стабилизируют сосудистую стенку» (Вейсман, Томас, 1984) не означает каких-либо разумных действий этих молекул, в духе демона Максвелла, а просто может быть заменена на цитологически более конкретное; «дезорганизуют элементы цитоскелета, ингибируют продукцию липидных медиаторов и интерлейкинов и замедляют трансцитоз.» В настоящее время общепризнанным является отождествление микропиноцитотических везикул и крупных пор. Не исключено, что и мелкие поры, особенно, в капиллярах -- это условное название одной из разновидностей трансцитотического механизма. В этом случае транскапиллярные канальцы -- это электронномикроскопический эквивалент слившихся между собой трансцитотических пузырьков (Р. Котран, 1989). Доказано, что активация трансцитоза ответственна за повышение сосудистой проницаемости в ткани опухолей.

Другая точка зрения соотносит эффекты, ранее приписывавшиеся существованию мелких пор, с расширением областей межклеточных контактов в посткапиллярных венулах. Имеются основания полагать, что в наборе эффектов, обеспечивающих проницаемость сосудов, известную роль играют анионные пятна на поверхности эндотелия -- своего рода ловушки, богатые отрицательными зарядами и способствующие фиксации катионов плазмы крови.

Итак, сосудистая проницаемость проницаемость -- не чисто механический феномен, а сложная комбинация активного транспорта, диффузии и фильтрации, (В.П. Казначеев, А.А. Дзизинский, 1975), а также электрохимических явлений.

Повышение сосудистой проницаемости при воспалении идет в несколько фаз и отличается при действии различных флогогенных агентов. В чистом виде фазы повышения проницаемости воспроизводятся в различных экспериментальных моделях. При клиническом воспалении фазы накладываются одна на другую.

Выделяют три типа динамики сосудистой проницаемости в ходе воспаления:

*Ранняя преходящая фаза, которая заключается в быстром и непродолжительном [296] увеличении проницаемости малых и средних венул (с диаметром до 100 мкм). Проницаемость возрастает до максимума за 5-10 минут после повреждения. Исключительную роль в этой фазе играет гистамин, поскольку она блокируется его антагонистами. Вспомогательную роль могут выполнять другие биогенные амины (у грызунов -- серотонин), важны также брадикинин, лейкотриены и простагландины. Механизмы ранней фазы повышения проницаемости больше связаны с расширением межклеточных промежутков за счет сокращения эндотелиоцитов, чем с усилением/трансцитоза. Запасы гистамина в тканях невелики, он инактивируется гистаминазой, кроме того происходит понижение чувствительности его рецепторов. Поэтому проницаемость снова понижается через 30 минут.

*Поздняя продленная фаза повышения сосудистой проницаемости начинается через 1 -2 часа после повреждения васкуляризованной ткани и достигает пика через 4 -6 часов. Это особенно ярко проявляется при солнечных ожогах. В некоторых случаях, например при ГЗТ, латентный период длится намного дольше -- от 4-6 до нескольких десятков часов или даже до 6-8 суток. Поздняя фаза имеет длительность не менее 24 часов. В позднюю фазу повышается проницаемость и капилляров, и венул. Происходит активация клеточного цитоскелета эндотелиальных клеток. В повышении проницаемости участвуют и ускорение трансцитоза, и межклеточные процессы, в частности, втягивание эндотелиоцитами отростков, участвующих в соединении клеток, из-за чего между ними появляются промежутки. Заметного округления эндотелиоцитов не наблюдается. В эксперименте поздняя стадия не воспроизводится или сильно ослаблена у животных, лишенных лейкоцитов. Предполагается, что она обеспечивается, в основном, полипептидными медиаторами воспаления, в том числе, цитокинами макрофагального и лимфоцитарного происхождения (ИЛ1, кахексии, г-интерферон).

*Раннее стойкое повышение проницаемости. При значительной и распространенной первичной альтерации, например, при тяжелых ожогах, инфекциях эндотелиотропными возбудителями -- сосудистая проницаемость растет на протяжении первых 30-45 минут до максимума и не снижается в течение нескольких часов. Затем следует ее медленное снижение, охватывающее несколько суток. Затрагиваются артериолы, капилляры и венулы, наблюдается некроз, слущивание эндотелия и разрывы базальных мембран, стабилизация проницаемости наступает по мере тромбоза сосудов и нового сосудообразования. Этот паттерн повышения проницаемости зависит от массированного действия первичного альтерирующего фактора и от влияния гидролаз и других, в основном, лейкоцитарных механизмов вторичной альтерации на сосуды.

При ангиогенезе в очагах хронического воспаления и в заживающих ранах эндотелиоциты пролиферируют. Показано, что пролиферирующий эндотелий намного более проницаем для плазмы, чем зрелый. Это может обусловливать продленную экссудацию в условиях хронического воспаления.

В 80-90-е годы XX столетия стало ясно, что эндотелий -- не просто пассивный барьер на пути составных частей крови, пропускающий их при повреждении или активно преодолеваемый лейкоцитами. Эндотелиальные клетки ведут себя, как организаторы процесса экссудации и эмиграции, благодаря тому, что они активируются при воспалении, выделяют медиаторы и экспрессируют под влиянием аутокоидов поверхностные молекулы клеточной адгезии, определяющие многие аспекты поведения лейкоцитов. Эндотелий -- источник про- и антикоагулянтов и медиаторов ответа острой фазы.

Важным достижением патофизиологии воспаления стало раскрытие механизмов функционирования системы молекул клеточной адгезии. В следующем разделе речь пойдет о процессах, зависящих от работы этой системы и представляющих взаимодействие крови и эндотелия. [297]

КРАЕВОЕ СТОЯНИЕ И ЭМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоцитами. Лейкоциты все время покидают кровоток и выходят в ткани и без воспаления - в ходе таких процессов, как, например, хоуминг лимфоидных клеток. Для этих форм выселения используются специализированные участки сосудистого русла, представленные во многих его областях - высокоэндотелиальные венулы (англ. НЕV-vessels). Выход из кровеносного русла в ткани -- естественный этап жизнедеятельности для моноцитов, восполняющих пул разнообразных тканевых макрофагов, а также для полиморфонуклеаров. Однако, при наличии воспалительного очага происходит селективная фокусировка эмиграции лейкоцитов, и в некоторых случаях более половины ежедневной продукции фагоцитирующих клеток оказывается в зоне воспаления, при относительном понижении масштабов эмиграции в других участках сосудистого русла. Выселение лейкоцитов из сосуда происходит в очаге воспаления на большой площади, охватывающей посткапиллярные венулы и капилляры, но не артериолы (Ю. Конгейм 1869). В лимфатических сосудах воспалительного очага эмиграция тоже возможна (А.Г. Мамуровский, 1886) Следовательно, под влиянием медиаторов воспаления эндотелий всех этих сосудов (а не только высокоэндотелиальных венул) значительно усиливает или же приобретает клейкие свойства и способность пропускать эмигрирующие лейкоциты.

Лейкоцитарная инфильтрация при воспалении -- стадийный процесс, разделяющийся для отдельной клетки на 3 этапа:

*Краевое стояние лейкоцитов или маргинация, при которой эти клетки выходят из осевого кровотока и катятся по эндотелию (англ. rolling), затем прикрепляются к эндотелию и «мостят» его изнутри (ср. английское «pavementing»). В результате, по выражению Т. Аддисона (1843), кровоток уподобляется ручью, бегущему по ложу, устланному галькой.

*Диапедез или проникновение лейкоцитов через стенку сосуда, которое занимает, по данным Э. Кларка (1935), около 4 минут, начиная с момента остановки клетки у эндотелия. Все виды лейкоцитов способны к активному диапедезу. При этом полиморфонуклеары и моноциты протискиваются через межэндотелиальные щели амебоидным способом, выпуская псевдоподии. Этот процесс не сопровождается существенной экстравазацией жидкости, но требует от клетки больших энергозатрат. При преодолении базальной мембраны могут иметь значение лизосомальные коллагеназа и эластаза. Лимфоциты, помимо вышеописанного пути эмиграции, обладают способностью проникать прямо через цитоплазму живых клеток сосудистой стенки, не повреждая их. Это любопытное явление, заставляющее вспомнить о герое рассказа Марселя Эме («Человек, проходивший сквозь стены»), называется эмпериполез. Эмпериполез участвует в осуществлении миграции лимфоцитов в тимус, в реализации реакции хоуминга лимфоцитов, в частности, при стрессе. Он, по видимому, необходим для контрольных функций лимфоцитов в отношении внутриклеточных антигенов, для функционирования «лимфоцита как трофоцита» (И. Фидлер, 1980) и используется также при эмиграции этих клеток в воспалительные очаги. Не все лейкоциты при воспалении завершают диапедез, некоторые, строго по сценарию М. Эме, так и остаются в сосудистой стенке. Пассивному диапедезу вместе с лейкоцитами может подвергаться некоторое количество эритроцитов.