Общее учение об опухолях

2

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Общее учение об опухолях

Доцент

Портянко А.С.

Возникновение опухолей в организме человека - самое загадочное явление, изучению которого посвящено большее количество исследований, чем всем остальным проблемам медицины.

Опухоль - это патологическое необратимое разрастание ткани, которое характеризуется безудержным ростом, автономностью и атипизмом. Считается, что отличительной чертой опухолевых новообразований является продолжение роста после прекращения действия стимула, вызвавшего этот рост. Тем не менее, стимул, первоначально вызвавший пролиферацию клеток, для большинства опухолей остается неизвестным.

Виды роста опухолей. Опухоль может быть представлена одним (уницентрический рост) или несколькими (мультицентрический или мультифокальный рост) очагами в органе. В полых органах опухоли могут расти либо в просвет органа (экзофитный рост), либо вглубь его стенки (эндофитный рост). Экзофитная опухоль может частично или полностью перекрывать просвет органа, вызывая нарушения его проходимости. Эндофитная опухоль может быть не видна с поверхности органа и длительное время никак себя клинически не проявлять, что значительно затрудняет раннюю диагностику. Если опухоль отодвигает окружающие ткани, то говорят, что она растет экспансивно, если она прорастает их, то - инвазивно.

Все опухоли подразделяются на две большие группы: доброкачественные и злокачественные. В общемедицинском смысле термины «доброкачественный» и «злокачественный» относятся в первую очередь к биологическому поведению опухоли: злокачественные опухоли при естественном течении приводят к смерти пациента, в то время как доброкачественные - нет. Тем не менее, влияние доброкачественной опухоли на организм во многом определяется ее локализацией. Например, даже маленькая доброкачественная опухоль (аденома) надпочечников может сопровождаться гипертоническими кризами и привести к инсульту и смерти. Опухоли центральной нервной системы также трудно назвать однозначно доброкачественными, поскольку результатом роста опухоли в полости черепа является повышение внутричерепного давления и сдавление жизненно важных центров.

Отличительной чертой злокачественных опухолей является способность к инвазивному росту. Инвазивный рост - первый шаг к метастазированию. Доброкачественные опухоли растут экспансивно, и остаются локально ограниченными образованиями, т.е. не метастазируют.

Морфологическое строение доброкачественных и злокачественных опухолей также различается. Отличительной особенностью любой опухоли является нарушение нормального строения ткани органа: изменение соотношения паренхимы и стромы, беспорядочное расположение структурных элементов и т.д. Этот феномен называют тканевым атипизмом. Однако клетки доброкачественных опухолей сохраняют строение, присущее нормальной ткани (т.е. сохраняют высокую степень дифференцировки). Клетки злокачественных опухолей, как правило, отличаются от нормальных клеток данного органа (клеточный атипизм). Более того, для злокачественных опухолей характерно снижение степени дифференцировки (анаплазия) клеток, что приводит к тому, что опухолевые клетки начинают напоминать эмбриональные. В общем, степень агрессивности опухоли связана со снижение степени дифференцировки: чем менее дифференцирована опухоль, тем хуже прогноз заболевания.

Гистологически анаплазия проявляется в виде:

1) клеточного и ядерного полиморфизма - опухоль состоит из клеток, различающихся по форме, размеру и ядрам.

2) клеточного атипизма - клетки опухоли не похожи на нормальные клетки данной ткани

3) гигантских многоядерных клеток

4) гиперхромии - опухолевые клетки содержат большие темноокрашенные ядра с выраженными ядрышками

Злокачественные опухоли, как правило, растут намного быстрее доброкачественных. Часто в быстрорастущих опухолях присутствует центральная зона некроза из-за несоответствия скорости роста самой опухоли и сосудов в ней. На микроскопическом уровне быстрый рост проявляется большим количеством фигур митоза. Для злокачественных опухолей также характерно нарушение самого процесса деления в виде появления неправильных патологических фигур митоза.

Повторное возникновение опухоли после радикального лечения называют рецидивом. Рецидивирование наиболее характерно для злокачественных опухолей, однако может наблюдаться и при лечении доброкачественных процессов.

В опухолях, как и в нормальных тканях, могут возникать общепатологические изменения: дистрофии, некроз, кровоизлияния, воспаление. Дистрофические процессы могут быть представлены гиалинозом или ослизнением стромы, а также отложением солей кальция. В злокачественных опухолях часто наблюдаются некрозы и кровоизлияния, что придает опухоли пестрый вид.

Таким образом, подытоживая все вышеизложенное, доброкачественные и злокачественные опухоли отличаются по следующим признакам (таб.1.):

Таблица 1. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей

Пользуясь вышеперечисленными критериями, можно подразделить на две группы большинство, но не все опухоли человека. Так, часть опухолей обладает инвазивным ростом, но не метастазирует (например, базальноклеточный рак кожи). Такие опухоли выделяют в отдельную группу опухолей с местнодеструирующим ростом.

Клинические проявления опухолей

Проявление онкологического заболевания в первую очередь зависит от локализации опухоли. Опухоль ЖКТ может проявляться кровотечениями, непроходимостью и перитонитом. Прорастание рака желудка в поджелудочную железу приведет к развитию симптомов панкреатита. Рак головки поджелудочной железы часто проявляется механической желтухой, т.к. перекрывает ductus choledochus. Опухоли эндокринных желез ведут к клиническим проявлениям эндокринопатий, связанных с изменением содержания в крови того или иного гормона. Опухоли нервной системы сопровождаются соответствующей неврологической симптоматикой. Тем не менее, у ряда пациентов развиваются симптомы, связанные с общим действием опухоли на организм (рис. 1): кахексия, лихорадка, паранеопластические синдромы.

Раковая кахексия (истощение) может быть связана с потерей аппетита, повышением мобилизации жирных кислот и снижением их синтеза, а также с продукцией опухолью кахектина (фактора некроза опухолей б).

К паранеопластическим синдромам относятся проявления опухоли, прямо не связанные с ее ростом и метастазированием (рис. 1). Эти состояния редко бывают летальными. Паранеопластический синдром может быть самым ранним проявлением онкологического заболевания. Наиболее часто встречаются следующие паранеопластический синдромы: эндокринопатии, нарушение электролитного баланса, терморегуляции и системы крови.

Эндокринопатии связаны, как правило, с эктопической продукцией гормонов. Например, клетки мелкоклеточного рака легкого вырабатывают АКТГ, что приводит к развитию синдрома Кушинга. Результатом массивной гибели опухолевых клеток является гиперкалиемия. Гиперкальциемия может быть следствием метастатического разрушения костей, секреции опухолью паратгормон-подобного белка, трансформирующего фактора роста в и других молекул. Лихорадка наиболее типична для больных с опухолями крови (лейкозами и лимфомами). Причиной ее развития является повышенный синтез самими опухолевыми клетками или клетками воспаления пирогенов - фактора некроза опухолей б и интерлейкина 1. Иногда опухолевые клетки могут активировать свертывающую систему крови или систему фибринолиза, приводя, таким образом, к состоянию гипер- или гипокоагуляции соответственно. Наиболее частым проявлением онкологических заболеваний является анемия, но механизм ее развития до конца не ясен. Обычно эта анемия носит нормоцитарный нормохромный характер, хотя для опухолей ЖКТ более характерна железо-дефицитная (гипохромная) анемия из-за хронических кровопотерь. Также могут развиваться апластические и гемолитические анемии.

Строма опухоли

Большинство опухолей состоит из паренхимы и стромы. Паренхима - это непосредственно сами опухолевые клетки. Паренхима разных опухолей отличается, на чем и основана классификация опухолей (см. ниже). Строма опухоли является особым типом соединительной ткани, активно участвующем как в процессе малигнизации, так и в прогрессии опухоли, и состоит из клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Именно строма обеспечивает быстрорастущую опухоль кровоснабжением за счет непрерывного процесса новообразования сосудов (ангиогенеза). Установлено, что экстрацеллюлярный матрикс опухоли имеет принципиальное значение в поддержании пролиферативной активности опухолевых клеток, формировании устойчивости опухоли к химиотерапии, инвазивном росте, и, наконец, метастазировании.

Номенклатура опухолей

В общем, название доброкачественной опухоли формируется из названия тканей или клеток, из которых она состоит, и суффукса «-ома». Например, доброкачественная опухоль фиброзной ткани - фиброма, жировой ткани - липома, железистого эпителия - аденома, хряща - хондрома. Опухоль, состоящая из клеток-предшественников хондроцитов (хондробластов), называется хондробластомой. Однако, если в названии опухоли есть суффикс «-ома», это не всегда доброкачественная опухоль. Так, например, меланома, семинома и лимфома - высокозлокачественные опухоли. Тератома - опухоль из герминативных клеток, состоящая из производных более чем одного (обычно трех) зародышевого листка. В таких опухолях обнаруживаются производные эндодермы (например, кишечный эпителий), эктодермы (например, кожа) и мезенхимы (например, хрящ). Эти опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Гамартомы и хористомы вообще не являются истинными опухолями. Гамартома - это участок органа, имеющий неправильное строение вследствие аномального развития. Например, гамартома легкого может состоять из участков хряща, бронхов и сосудов. Хористома - участок эктопии (т.е. неправильного расположения) нормальной ткани. Например, эктопия ткани поджелудочной железы в желудок может эндоскопически симулировать опухоль.

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения называют раками или карциномами, мезенхимального - саркомами. Слова «рак», «карцинома» или «саркома» добавляются к названию ткани или органа, из которой произошла опухоль: аденокарцинома - рак из железистого эпителия, плоскоклеточный рак - из многослойного плоского эпителия, переходноклеточный рак - рак из переходного эпителия, фибросаркома - злокачественная опухоль соединительной ткани и т.д.

Кроме того, в названии может фигурировать описание особенностей гистологического строения опухоли. Мелкоклеточный рак состоит из мелких, лимфоцитоподобных клеток; в медуллярном (мозговидном) раке преобладает паренхима и почти нет стромы, наоборот, в скиррозном раке стромы намного больше, чем самих опухолевых клеток; в слизистом раке много внеклеточной слизи и опухолевые клетки «тонут» в ней.

Также в названии отражается гистоархитектоника опухоли: если опухоль представляет собой кисту, то ее называют цистаденомой (или цистаденокарциномой), если опухоль состоит из сосочков (папилл) - папиллярной аденомой или карциномой, если клетки опухоли плотно прилежат друг к другу и не образуют ни желез, ни папилл, ни трабекул - солидной опухолью.

Гистогенетическая классификация опухолей

Все опухоли, в зависимости от происхождения, делят на следующие группы:

1) эпителиальные

2) мезенхимальные (мягких тканей)

3) нервной системы

4) меланинобразующей ткани

5) крови

6) герминоклеточные опухоли

Биологические основы канцерогенеза

Развитие злокачественной опухоли в организме человека вовлекает комплекс последовательных событий и обычно занимает десятки лет. Во время этого многостадийного процесса в геноме будущей раковой клетки происходит изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. По современным представлениям опухоль - клон одной единственной клетки (моноклональное происхождение опухоли). Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией.

Онкогенами называется группа генов, активность которых в опухолевых клетках выше, чем в нормальных. Считается, что активизация онкогенов приводит к злокачественной трансформации клеток. В основном онкогенами являются гены, стимулирующие прямо или косвенно клеточный рост и деление, а именно гены факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и регуляторов клеточного цикла:

1. факторы роста: Sis (фрагмент фактора роста из тромбоцитов (PDGF)), hist-1 и int-2 (факторы роста фибробластов (FGF))

2. рецепторы факторов роста и гормонов: ErbB для эпидермального фактора роста, FMS для моноцитарного колоние-стимулирующего фактора, ErbA для тиреоидных гормонов

3. молекулы сигнальных путей: тирозиновые киназы (Abl, Src, Fes), G-белки (Ras), сериновые/треониновые киназы (Raf, Mos)

4. факторы транскрипции (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel)

5. регуляторы клеточного цикла (циклин D, циклин-зависимая киназа CDK4)

и другие.

Ген-предшесвенник онкогена в нормальной клетке называют прото-онкогеном. Превращение прото-онкогена в онкоген может происходить несколькими путями:

1. Нарушение регуляции экспрессии гена

2. Мутация - изменения в нуклеотидной последовательности гена

3. Транслокация - перемещение гена в другую область хромосомы

4. Амплификация - увеличение числа копий гена

Для опухолевой трансформации имеют значения только те мутации прото-онкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем «дикий», т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин (продукт онкогена) сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и, таким образом, может запускать деление клетки независимо от факторов роста.

Мутации в геноме могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими канцерогенами или ионизирующим излучением. Чувствительность клеток к мутациям резко повышается при делении. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления), намного выше.

Гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые, в противоположность онкогенам, снижают пролиферативную активность клеток, стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов значительно снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов:

1. Регуляторы транскрипции, ответственные за клеточный цикл: RB1, p53.

2. Гены, ответственные за репарацию ДНК: hMLH1, hMSH2, NBS1, FAC, FAA.

3. Гены клеточной адгезии: APC, E-кадгерин.

4. Регуляторы транскрипции: BRCA1, BRCA2, Wt1.

5. Регуляторы клеточного цикла: TSC2, INK4a.

и другие.

Выключение генов-супрессоров при опухолевой трансформации происходит двумя путями:

1. Мутация или делеция гена

2. Гиперметилирование промотора гена

В результате мутации гена-супрессора может либо значительно снизиться/исчезнуть его активность, либо начать синтезироваться мутантный белок со сниженной/отсутствующей ферментативной активностью.

В соответствии с гипотезой «двойного удара» Knudson обе копии гена-супрессора должны быть неактивными, чтобы произошла малигнизация, и поэтому эти гены часто называют «рецессивными раковыми генами». Мутация или потеря большого участка гена сразу в двух копиях гена - очень маловероятное событие. Намного более эффективным способом выключения гена в процессе опухолевой трансформации является метилирование нуклеотидов в области промотора, который регулирует экспрессию гена-супрессора. Этот процесс опосредован ДНК-метилтрансферазами, которые присоединяют метильные группы к остаткам цитозина. У человека и других млекопитающих такая модификация цитозина может происходить только, если он стоит перед гуанозином в последовательности ДНК (т.н. СpG-динуклеотид). Скопления таких динуклеотидов в ДНК называют СрG-островами. В геноме млекопитающих СрG-острова располагаются в основном в области промоторов генов. Метилирование промотора приводит к выключению регулируемого им гена из процесса транскрипции. Неконтролируемое метилирование ДНК часто наблюдается в злокачественных клетках и исключает из транскрипции сразу обе копии различных генов. Также возможно, что в одной аллели произошла делеция или мутация, а в другой мутация или метилирование промотора (рис. 2.) Возникновение наследуемых форм (5% от всех злокачественных опухолей) связано с наследуемыми мутациями в генах-супрессорах (таб. 2, рис. 2.).

Таблица 2. Общая характеристика наследуемых онкологических синдромов

Малигнизация: старт

По современным представлениям для большинства, если не для всех, злокачественных опухолей характерен один и тот же набор из шести биологических признаков:

1. генерация своих собственных митогенных сигналов

2. устойчивость к внешним сигналам, подавляющим деление

3. устойчивость к индукции апоптоза

4. беспредельное деление

5. непрерывный ангиогенез в строме опухоли

6. способность к инвазии и метастазированию.

Появление всего этого набора признаков-способностей нельзя объяснить мутацией одного или нескольких генов. Более того, имеющаяся в организме человека частота мутаций не позволяет накопиться всему спектру мутаций, необходимых для приобретения клеткой злокачественного фенотипа, в течение жизни человека. Соответственно должны быть условия для резкого повышения частоты мутаций в клетке. Таким условием является генетическая нестабильность. Сейчас известно два варианта нестабильности генома: нестабильность ДНК и хромосомная нестабильность.

В основе нестабильности ДНК лежит нарушение процессов репарации ДНК на уровне нуклеотидной последовательности и она связана с инактивацией белков, участвующих в репарации ДНК. В клетках с нарушенными процессами восстановления ДНК частота мутаций возрастает на 2-3 порядка. Такие нарушения могут быть наследственными и приводить к наследственным опухолевым синдромам (синдром Линча, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия). Однако в опухолях с нестабильностью ДНК не наблюдается анеуплоидия (опухоли сохраняют диплоидный набор хромосом) и прогноз течения достаточно благоприятный. Наиболее частой формой нестабильности ДНК является т.н. микросателлитная нестабильность, связанная с инактивацией генов hMLH1 и hMSH2. Эти гены кодируют синтез белков, исправляющих ошибки в последовательности ДНК.

Хромосомная нестабильность - наиболее частая форма генетической нестабильности в опухолях, проявляется в виде анеуплоидии (аномального набора хромосом), транслокаций и делеций участков хромосом, а также ассиметричных (патологических) митозов. Причиной нестабильности хромосом является нарушение веретена деления, которое контролируется целым рядом генов (hBUB1, hBUBR1, hMAD2 и др.). Опухоли с хромосомной нестабильностью (и, как следствие, анеуплоидией) протекают более агрессивно, чем опухоли с диплоидным набором, быстрее метастазируют и приобретают резистентность к терапии.

Бесконтрольный рост: основы

Кардинальным отличием опухолевых клеток от нормальных является их безудержный рост и нечувствительность к нисходящим регуляторным сигналам (автономность). В основе этого феномена лежат сложные, до сих пор до конца не изученные, молекулярные механизмы. Наиболее исследованы белок ретинобластомы (pRB), p53, Ras и теломераза.

pRB. Каскад реакций, регулируемый pRB, определяет, перейдет ли клетка из G1-фазы клеточного цикла в S-фазу, т.е. начнет ли готовиться к делению (рис. 3). Гипофосфорилированный pRB соединяется с фактором транскрипции Е2F и, т.о., не позволяет клетке вступить в S-фазу. Факторы роста стимулируют повышение экспрессии циклинов D и E, которые активируют циклин-зависимые киназы (CDK4 и 6). Комплекс циклин-CDK фосфорилируют pRB, что приводит к высвобождению Е2F, который и активирует экспрессию генов, ответственных за деление. При отсутствии функционально активного pRB Е2F остается без регуляции и клетка делится даже в отсутствии ростовых сигналов. Этот сигнальный путь нарушается на разных стадиях в различных злокачественных опухолях. В ретинобластомах, остеосаркомах и мелкоклеточном раке легкого причиной исчезновения pRB являются мутации в самом гене. Во многих раках шейки матки pRB инактивируется онкопротеином Е7 папилломавируса. В целом ряде злокачественных опухолей инактивация pRB происходит из-за снижения экспрессии гена р16^INR4A, который регулирует фосфорилирование pRB. В раке молочной железы гиперэкспрессия циклинов D и E приводит к тому же результату. Нарушение этого пути имеет место в большинстве злокачественных опухолей человека. Наследование мутантного гена RB лежит в основе семейной формы ретинобластомы.

p53. Мутации этого гена обнаружены в половине злокачественных опухолей человека. Эта мутация может быть наследственной и лежит в основе синдрома Ли-Фраумени. У лиц с этим синдромом резко повышена вероятность возникновения самых различных опухолей (лейкозов, сарком, рака молочной железы, опухолей мозга и др.) при инактивации второй аллели этого гена в соматической клетке. Основной функцией р53 является предотвращение размножения клеток с поврежденным геномом (рис. 4). При повреждении ДНК ультрафиолетом, химическими веществами или ионизирующим излучением в клетке повышается экспрессия р53, который активирует гены, вызывающие остановку клеточного цикла и репарацию ДНК. Остановка клетки в G1-фазе опосредуется р53-зависимым белком р21, который ингибирует циклин-зависимые киназы, и, т.о., останавливает цикл. Пока клетка находится в фазе G1, происходит репарация ДНК, после чего клетка может перейти в S-фазу. Если же повреждение не может быть восстановлено, то р53 индуцирует апоптоз через активацию проапоптотического гена bax. При выключении обеих аллелей р53 клетка продолжает делиться с поврежденной ДНК. Инактивация р53 может быть вызвана не только мутациями. Так, гиперэкспрессия белка MDM2 приводит к быстрому разрушению р53. В других опухолях результатом метилирования гена р19^ARF, антагониста MDM2, также является снижение активности р53. Онкопротеины вирусов также могут прямо или через взаимодействие с MDM2 приводить к инактивации р53.

Теломераза. Самым удивительным свойством опухолевой клетки является «бессмертие». Под этим термином понимают не бесконечную жизнь клетки, а ее способность делиться бесконечное число раз. Нормальные клетки делятся ограниченное число раз. Механизм, ограничивающий деление, основан на укорочении теломер - терминальных участков хромосом. В опухолевых клетках длина теломер поддерживается постоянной при помощи фермента теломеразы, что и обеспечивает «бессмертие» раковых клеток. В нормальных клетках экспрессия теломеразы резко снижена.

Ras. Нормальные клетки делятся только в присутствии факторов роста в микроокружении. Зависимость же опухолевых клеток от митогенной стимуляции резко снижена. В основе этой приобретенной независимости лежит активность онкогенов, генерирующих собственные митогенные сигналы. Например, ras онкоген, мутантная активная форма которого присутствует в четверти всех опухолей человека, кодирует мутантный белок, индуцирующий каскад митогенных сигналов, и, т.о., избавляющий опухолевую клетку от зависимости от внешних факторов роста (рис. 5). В норме инактивация Ras катализируется белком GAP. Мутантная форма Ras нечувствительна к GAP, и Ras, таким образом, остается активным. Такой же каскад митогенных сигналов может быть результатом повреждения рецепторов факторов роста на клеточной поверхности. Подобные нарушения обнаруживаются в большинстве злокачественных опухолей человека.

Роль вирусов и бактерий в канцерогенезе

Ряд инфекционных агентов являются канцерогенными для человека. ДНК-вирусы: папилломавирус человека (HPV), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус гепатита В (HBV), РНК-вирус: Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1), бактерия: Helicobacter pylori.

Папилломавирус человека тропен к многослойному плоскому эпителию и вызывает доброкачественные опухоли из него: бородавки на коже, папилломы гортани, кондиломы шейки матки, пениса и перианальной области. Иногда эти образования малигнизируются. HPV 16 и 18 типов обнаруживается более, чем в 90% случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Вирусные белки E6 и Е7 блокируют функцию продуктов генов-супрессоров опухолевого роста Rb и р53.

Вирус Эпштейн-Барр относится к герпесвирусам и ассоциирован с развитием у человека лимфомы Беркитта, назофарингеального рака и В-лимфом у лиц с иммунодефицитными состояниями. Канцерогенный эффект связан с активацией прото-онкогена с-myc.

Вирус гепатита В ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярного рака на фоне хронического вирусного гепатита и цирроза. Механизм канцерогенного действия HBV неизвестен.

Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1) является единственным доказанным онкогенным для человека ретровирусом. Он индуцирует развитие Т-лимфом/лейкозов. Механизм канцерогенеза при HTLV-инфекции до сих пор не ясен.

Helicobacter pylori вызывает хронический гастрит, язвенную болезнь, лимфому и рак желудка. Роль Н. pylori в развитии лимфомы желудка (MALTомы) заключается в хронической стимуляции В-лимфоцитов, которая со временем приводит к возникновению моноклональной популяции В-клеток, а следовательно - к лимфоме. На сегодняшний день доказана роль Н. pylori в развитии рака желудка, однако в данном случае этот эффект опосредован через развитие атрофического гастрита с метаплазией и дисплазией (рис. 6).

Многостадийный канцерогенез и предопухолевые процессы

Для многих опухолей установлена последовательность морфологических изменений в органе, ведущая к развитию злокачественной опухоли. Процесс возникновения злокачественной эпителиальной опухоли занимает десятки лет и часто проходит стадию интраэпителиальной неоплазии (ИЭН). ИЭН, или предрак - это неинвазивная трансформация эпителия, сопровождающаяся бесконтрольным ростом, генетическими, молекулярными нарушениями и морфологическими изменениями клеток, характерными для инвазивного рака. Вероятность развития рака на фоне ИЭН очень высока. Считается, что ИЭН - обратимый процесс. ИЭН возникает в большинстве эпителиальных тканей как дисплазия от умеренной до выраженной степеней (таб. 3). Дисплазия характеризуется полиморфизмом, гиперхромией клеток и нарушением их нормальной ориентации. Накопление генетических нарушений и бесконтрольный рост идут параллельно с морфологическими изменениями от слабой дисплазии до тяжелой ИЭН. Последовательность генетических нарушений, сопровождающих морфологические изменения, хорошо изучена на примере колоректального рака (рис. 7). Крайним проявление ИЭН, граничащим с инвазивным раком, является неинвазивный рак (внутриэпителиальный рак, рак на месте, cancer in situ (CIS)). Пока нет инвазии базальной мембраны - нет и вероятности развития метастазов. С клинической точки зрения обнаружение ИЭН и CIS позволяет проводить высокоэффективное лечение с минимальной вероятностью прогрессии и рецидивирования заболевания.

Таблица 3. Предраковые состояния для разных органов

опухоль канцерогенез онкологический злокачественный

Дисплазия может возникнуть в нормальном эпителии, но вероятность ее возникновения гораздо выше в участках гиперплазии и метаплазии.

Заболевания, при которых вероятность развития злокачественной опухоли наиболее высока, называют облигатными предраками: полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма и др. Остальные предраковые процессы относят к факультативным предракам, поскольку возможно обратное развитие дисплазии и ИЭН.

Опухолевая прогрессия

Прогрессия опухоли - явление усиления злокачественных свойств опухоли с появлением новых, например, устойчивости к химиотерапии и способности к метастазированию. В основе этого феномена лежит гетерогенность опухоли и способность опухолевых клеток в процессе развития терять дифференцировку и приобретать новые свойства. Под гетерогенностью опухоли понимают разнородность клеток опухоли по инвазивному и метастатическому потенциалу, способности уклоняться от иммунного надзора, устойчивости и терапевтическим агентам и другим характеристикам. Считается, что возникновение гетерогенности в моноклональной опухоли является результатом генетической нестабильности опухолевых клеток.

Инвазивный рост и метастазирование

Способность опухоли к инвазии окружающих тканей и метастазированию является основной причиной смерти от злокачественных новообразований.

Опухоль может заместить большую часть органа и привести таким образом к его недостаточности. Результатом инвазии кровеносных сосудов могут быть профузные кровотечения. Распространение опухоли за пределы органа ведет к поражению других рядом расположенных органов. Результатом инвазии нервных стволов является выраженный болевой синдром. Инвазивный рост - первый этап метастазирования.

Метастаз - это очаг опухолевого роста на отдалении от первичной опухоли, аналогичного с ней строения. Метастазирование опухоли может происходить лимфогенно, гематогенно, имплантационно, по ликворным путям и периневральным пространствам.

Лимфогенное метастазирование. В лимфатических капиллярах отсутствует базальная мембрана, поэтому, лимфогенное метастазирование большинства опухолей происходит раньше, чем гематогенное. Чем более выраженная лимфатическая система в органе, тем более вероятно быстрое развитие лимфогенных метастазов.

Различают ортоградные (по ходу лимфооттока) и ретроградные (против хода лимфатического дренажа) лимфогенные метастазы. При этом метастазы развиваются в регионарных лимфатических узлах, причем возможно тотальное замещение ткани лимфоузла опухолью при полном вытеснении лимфоидных клеток. Размер лимфатического узла при этом может увеличиваться во много раз, рядом расположенные лимфоузлы «спаиваться», формируя конгломераты. Наличие метастазов в определенных группах лимфоузлов принципиально важно для определения стадии заболевания и прогноза течения заболевания. Тем не менее, регионарные лимфоузлы могут быть увеличены не только за счет метастазов, но и вследствие реактивной гиперплазии, которая является отражением иммунной реакции на опухоль.

Гематогенное метастазирование. Опухолевые клетки чаще всего прорастают в капилляры и венулы, в то время как более толстостенные артериолы и артерии остаются интактными. При этом виде метастазирования поражаются внутренние органы, чаще всего легкие и печень. Абдоминальные опухоли чаще метастазируют в печень, поскольку венозный отток от органов брюшной полости в основном обеспечивается воротной веной. Опухоли органов, кровоснабжающихся полыми венами, метастазируют чаще в легкие. Однако такая закономерность прослеживается далеко не всегда. Опухолевые клетки могут миновать печень и попасть в легкие, они также могут пройти через малый круг кровообращения и достичь костей, головного мозга или других органов посредством артериального кровотока.

Имплантационные метастазы. Если опухоль прорастает до серозной оболочки, ее клетки могут мигрировать по брюшине или плевре, формируя отсевы. Этот процесс называется канцероматозом (в случае сарком - саркоматозом). Канцероматоз брюшины приводит к снижению реабсорбционной функции последней и, как следствие, к асциту.

Метастазирование по ликворным путям и периневральным пространствам наиболее характерно для опухолей ЦНС.

Процесс инвазии и метастазирования проходит несколько стадий

1. Дезинтеграция клеток опухоли. В норме все клетки формируют межклеточные контакты, которые обеспечивают структурное и функциональное единство ткани. В опухолевых клетках молекулы, формирующие эти контакты, (например, Е-кадгерин) могут исчезать.

2. Прикрепление к молекулам экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Опухолевые клетки посредством интегринов прикрепляются к ламинину и фибронектину базальной мембраны. Именно адгезия к молекулам ЭЦМ обеспечивает миграцию опухолевых клеток.

3. Разрушение ЭЦМ. Опухолевые клетки «освобождают себе дорогу» путем секреции ферментов (сериновые и цистеиновые протеиназы, металлопротеиназы), разрушающих компоненты матрикса, которые представляют барьер для продвижения клеток, а именно белки базальной мембраны (коллаген IV и фибронектин), протеогликаны и др.

4. Движение клеток по межклеточному пространству. Опухолевые клетки образуют псевдоподии, которые при помощи фокальных адгезионных контактов обеспечивают миграцию клеток.

5. Проникновение в сосудистое русло. Считается, что в основе этого процесса лежат те же механизмы, что и в основе инвазивного роста: прикрепление к ЭЦМ и его разрушение. Большая часть опухолевых клеток погибает во время циркуляции, только 0,1% из них остается способной сформировать отсев.

6. Выход из циркуляции. Опухолевые клетки способны прикрепляться к эндотелию, а затем к базальной мембране сосуда. Группы опухолевых клеток могут расти в просвете сосуда и лишь потом прорастать его стенку. В любом случае, в основе этого процесса лежат те же механизмы прикрепления к ЭЦМ и его разрушения.

7. Вторичный рост. Рост метастаза происходит по тем же законам, что и первичной опухоли.

Стадии и степень злокачественности опухоли

Для выбора тактики лечения и определения прогноза течения заболевания принципиально важно знать, как далеко зашел опухолевый процесс (т.е. стадия опухоли) и насколько она агрессивна (т.е. степень злокачественности).

Стадия опухолевого процесса определяется размером опухоли (или уровнем инвазии для опухолей полых органов), наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и внутренних органах. Общепринятой является классификация TNM: T (tumor) - характеристика первичной опухоли, N (nodus) - наличие регионарных метастазов, M (metastasis) - наличие отдаленных метастазов (т.е. метастазов во внутренние органы). Определение степени злокачественности (грейда - G) производится по 4ех бальной шкале по гистологическим параметрам: степень дифференцировки, выраженности полиморфизма и атипии, митотическая активность и др. Так, высокодифференцированный рак имеет G1, а недифференцированный - G4.

Пример: аденокарцинома желудка умеренной степени дифференцировки, прорастающая мышечную оболочку, метастазы в 2ух лимфоузлах вдоль малой кривизны и в печени. T₂N₁M₁G₂.

Размещено на Allbest.ru