Общность патогенетических механизмов развития хронического панкреатита

При формировании экспериментального ХП у крыс отмечены пиковые значения TGF-p через 12 нед от начала обострения, сопровождающиеся морфологическими изменениями в ПЖ (развитие фиброза), с максимально выраженным фибротическим процессом к 16-й неделе от начала обострения. Эти факты свидетельствуют о значении TGF-p в потенцировании фиброгенеза в ПЖ у больных ХП [229]. Существуют данные, что в стимуляции фибробластов и прогрессирующем фиброзе ПЖ играет роль не только TGF-p, но и тромбоцитарные факторы роста, таким образом фибробласты и тромбоциты оказывают содружественную роль в развитии фиброза ПЖ [163]. Существует мнение, что высокие концентрации TGF-p при ХП не только выступают как определяющие развитие фиброза, но и являются маркером инкреторной недостаточности ПЖ [206]. При исследовании резецированных тканей ПЖ после оперативных вмешательств по поводу ХП было установлено увеличение экспрессии рецепторов к TGF-p в 5--38 раз, увеличение содержания КОЛЛа-гена I типа в 24 раза по сравнению с неизмененной тканью ПЖ. При этом данные изменения определялись чаще в протоковых клетках и участках метаплазии, участках атрофии ацинусов [96]. Недавно стало известно, что эпителиальные клетки ПЖ способствуют усилению синтеза TGF-Р в ходе регенерации по аутокринному механизму. Кроме того, TGF-p в процессе регенерации регулирует экспрессию своих собственных рецепторов [169].

Несмотря на постоянный рост интереса к изучению роли различных цитокинов в патогенезе заболеваний ПЖ, работ, посвященных их участию в развитии ХП, не так уж и много. Отчасти это связано с тем, что индуцированный ОП в эксперименте на животных или, например, реактивный панкреатит после проведения ЭРХПГ в клинических условиях являются возможными, но тяжело стандартизируемыми моделями для изучения патологических процессов в ПЖ. С другой стороны, высокая летальность при ОП и панкреонекрозе определяет необходимость дальнейшего поиска неизученных механизмов патогенеза ХП с разработкой новых методов лечения. В сложившейся ситуации процесс изучения цитокинового статуса при ХП оказывается весьма перспективным [21].

Следует отметить, что в настоящее время большинство научных работ по изучению профиля цитокинов при остром и хроническом панкреатите носят экспериментальный характер, что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике. Остаются недостаточно изученными тонкие иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ; не до конца ясна взаимосвязь между локальными и системными концентрациями интерлейкинов, уровнем воспалительных изменений в ПЖ и нарушением ее функции. Одним из важнейших механизмов патогенеза воспаления ПЖ является дисбаланс между провоспалительными и регуляторными цитокинами. С учетом того, что дальнейшее изучение пока еще не известных механизмов действия цитокинов имеет большшое значение для разработки новых методов лечения больных панкреатитом, на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ были проведены исследования, посвященные обмену цитокинов у больных ХП [38].

Было определено, что в период обострения ХП происходит значительное увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-8, TNF-a), превышающее контрольные показатели в 10,3; 10,2 и 8,2 раза соответственно и уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов (IL-IRa, IL-10, TGF-P); а имеющийся дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами играет значительную роль в манифестации обострения ХП. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем экспрессии провоспалительных цитокинов и выраженностью болевого абдоминального синдрома [38].

У больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отмечена более низкая экспрессия IL-8 и TNF-a и более высокая экспрессия TGF-p, чем у больных с сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Выявлены прямые корреляционные связи между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями IL-8 и TNF-a, а также обратная корреляционная связь между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями TGF-p. Экспрессия IL-ip, IL-IRa и IL-10 не имела значительных дифференциальных различий у больных ХП с различной степенью нарушения внешнесекреторной функции ПЖ [38].

Экспрессия IL-ip, IL-IRa, IL-8, IL-10, TNF-a на фоне комплексной терапии обострения ХП достоверно снизилась с тенденцией к минимизации исходного дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами. Экспрессия TGF-p у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью достоверно снизилась, в то время как в остальных группах имела также тенденцию к увеличению [38].

В течение 6 мес после купирования обострения у больных ХП, не получающих адекватной терапии в периоде ремиссии, было отмечено рециди-вирование болевого абдоминального и диспептического синдромов у 26,3--80 % и 21,4--100 % больных соответственно, достоверное увеличение лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферменте-мии на фоне прогрессирующих нарушений трофологического статуса, потребовавшее стационарного лечения в 15,8--40,0 % случаев. Данные изменения сопровождались значительным и достоверным увеличением экспрессии всех анализируемых цитокинов с выраженным дисбалансом в сторону провоспалительного звена «цитокиновой сети».

У больных ХП, получавших в течение 6 мес после купирования обострения заместительную полиферментную терапию Креоном, дозированную в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности, отмечена достоверно меньшая частота болевого абдоминального и диспепсического синдромов, изменений лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферментемии, нормализация нутритивного статуса. На фоне монотерапии Креоном отмечено значительное и достоверное уменьшение экспрессии всех анализируемых цитокинов с достижением большинством из них уровня контрольных значений [38].

При продолжении исследования обмена цитокинов у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом, проводившегося по аналогичному дизайну в течение 6 мес, получены сопоставимые результаты [26].

9. Апоптоз

Существенное значение в патогенезе панкреатита имеет процесс апоптоза ацинарных клеток, дополняющий патогенетическую цепь и ускоряющий процессы фиброгенеза в ПЖ [235].

Апоптоз -- это генетически запрограммированная гибель клеток в живом организме, отличающаяся спецификой морфологических проявлений и молекулярно-генетическими перестройками [19].

Биологическая роль апоптоза огромна. Она заключается в установлении динамического равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что обеспечивает стабильное состояние тканей организма, поддержание постоянства численности клеточных пулов, удаление старых и мутировавших клеток, а также клеток с измененными антигенными свойствами, в том числе и аутореактивных лимфоцитов [6, 19]. Другими словами, апоптоз отчасти является своеобразной охранительной реакцией организма. Он вызывается различными повреждающими факторами -- вирусными, токсическими (в том числе липополисахаридом грамотрицательных бактерий), лекарственными, нарушениями кровоснабжения и т. д. Эффектами апоптоза могут быть оксидативный стресс, активация протеаз, дисрегуляция обмена кальция. При чрезмерном усилении апоптоза (при ОП в этом большое значение придают вышеупомянутому бактериальному липополи-сахариду) развивается некроз, т. е. усиливается аутолиз ПЖ. При угнетении апоптоза генетически поврежденным клеткам предоставляется возможность пролиферации, что ведет к гиперплазии, а затем к опухолевой трансформации клеток. Апоптоз как общепатологический процесс регулируется геном р53, а ингибируется генами bcl2, c-fos, c-myc. При длительном воспалении, особенно вирусном, могут происходить мутации этих генов; р53 начинает ингибировать апоптоз, а Ьс12 усиливает свое влияние через эпидермальный, тромбоцитарный, а- и р-трансформирующие факторы роста. В результате извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетически измененные клетки, удлинняется продолжительность жизни клеток вообще и увеличивается вероятность возникновения в них изменений, нарушается клеточная дифференцировка. Все это в конечном итоге способствует преднеопластической, а затем и неопластической пролиферации [9, 78].

Нельзя не привести результаты исследований М. Kornmann и соавт., в которых в клетках протоков и островков ПЖ на фоне нарушений апоптоза была выявлена высокая экспрессия циклина D1, коррелирующая с тяжестью течения ХП. Данный факт, по мнению авторов, свидетельствует о наличии гиперпролиферативных процессов в ПЖ при ХП [155].

10. Патогенез внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

Практически при всех этиологических формах панкреатита со временем развивается синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ, который обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы pancreas в результате ее атрофии и фиброза, либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку в силу блока выводных протоков ПЖ конкрементом, опухолью, густым и вязким секретом [27].

Важное значение имеет развитие дистрофических и атрофических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. В результате этого уменьшается число S-клеток, вырабатывающих секретин, а также 1-клеток, секретирующих холецистокинин; уменьшается и их функциональная активность. Дефицит эндогенного секретина вызывает нарушения целого ряда функций органов пищеварения: повышается давление в двенадцатиперстной кишке и в панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов. В результате дефицита эндогенного секретина уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к его сгущению и повышению в нем концентрации белка. Повышение концентрации белка увеличивает вязкость и снижает скорость оттока панкреатического секрета. Отток секрета затрудняется и в результате спазма сфинктера Одди [12, 41].

Интересен тот факт, что не у всех больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ нарушено кишечное всасывание. Так, у больных хроническим алкогольным панкреатитом мальабсорбция развивается иногда на протяжении 10--20 лет, а стеаторея может появиться раньше азотореи. Существует несколько возможных объяснений этим наблюдениям. Известно, что всасывание в кишечнике нарушается при снижении секреции трипсина и липазы до уровня ниже 10 % от нормы [98, 104, 143, 156]. По данным Е. P. DiMagno [10] при уровне липазы, составляющем более 5 % от нормального, стеаторея отсутствует. Таким образом, для того, чтобы нарушилось всасывание в кишке, выброс ферментов должен уменьшиться на 90-- 95 %. При ХП с увеличением длительности заболевания выброс ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы оказывается выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Все это свидетельствует о том, что ПЖ обладает огромной резервной возможностью секреции ферментов, и последняя должна значительно уменьшиться, прежде чем нарушится кишечное всасывание.

Рассматривая патофизиологию мальабсорбции при ХП, обычно недооценивают уменьшение секреции бикарбонатов, которые необходимы для защиты липазы от инактивации соляной кислотой в верхних отделах тонкой кишки. На поздней стадии ХП, когда способность секретировать липазу снижается до угрожающего уровня, уменьшается и секреция бикарбонатов, так что величина рН в просвете двенадцатиперстной кишки нередко оказывается ниже 4,0, особенно в конце пищеварительного периода [99]. При этом липаза, количество которой и так находится на грани минимально необходимого уровня, инактивируется, что еще более усугубляет недостаточное переваривание жира [236]. Трипсин более устойчив к снижению величины рН; низкие значения рН в двенадцатиперстной кишке влияют на его активность в меньшей степени, чем на активность липазы. Следует также отметить, что у больных ХП, даже при снижении секреции соляной кислоты, величина рН в просвете желудка в течение 1 ч после еды, как правило, всегда ниже 4,0 [99].

Приведенные данные объясняют особенности лечения нарушенного кишечного всасывания у больных ХП. После приема ферментов per os более активный трипсин значительно лучше противостоит неблагоприятному действию низких значений рН в желудке и двенадцатиперстной кишке. Именно поэтому любой препарат панкреатических ферментов, если его принять в достаточном количестве (более 10 % от максимального количества, секретируемого за 4 ч пищеварительного периода), устранит азото-рею, но не стеаторею. При таких условиях стеаторея всегда уменьшится, но не исчезнет, если только у больного нет сопутствующей ахлоргидрии [10].

Однако при добавлении к заместительной ферментной терапии антисекреторных средств с целью уменьшения желудочной секреции и повышения рН в двенадцатиперстной кишке, концентрация липазы в двенадцатиперстной кишке повышается, и у 40 % больных стеаторея исчезает полностью [199].

Другим следствием снижения величины рН в просвете двенадцатиперстной кишки является осаждение солей желчных кислот. У взрослых больных с хронической экзокринной недостаточностью ПЖ при отсутствии лечения снижена концентрация желчных кислот и липидов в мицеллярной фазе в связи с индуцированной преципитацией желчных кислот низкими значениями рН. Это нарушение усугубляет недостаточное переваривание жира и корригируется панкреатином.

В последние годы большое внимание привлекает еще один возможный патофизиологический механизм -- обратное торможение экзокринной панкреатической секреции ферментами в просвете кишечника. У экспериментальных животных этот механизм, безусловно, существует, но данные о его существовании у человека противоречивы. Имеются доказательства, что при интрадуоденальном введении трипсина в количестве, значительно превышающем физиологические показатели, отмечается уменьшение его секреции. Кроме того, у небольшого числа больных с предполагаемым ХП легкой степени тяжести прием внутрь панкреатических ферментов в дозе, примерно в 500 раз меньшей, чем та, которая тормозит секрецию фермента, оказывал болеутоляющее действие [10]. В контролируемом исследовании G. Isakson и I. Ihse [145] также отметили уменьшение болей при ХП после приема ферментов внутрь; боли уменьшались и при тяжелом ХП, сопровождавшемся сахарным диабетом и стеатореей.

В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют, что обратное торможение секреции ферментов ПЖ у человека не является ведущим физиологическим механизмом регуляции панкреатической секреции, а включается лишь при ее уменьшении в условиях хронического дефицита ферментов в просвете кишечника.

11. Эндокринная недостаточность поджелудочной железы

При ХП страдает не только экзокринная часть поджелудочной железы, но и островки Лангерганса, вырабатывающие инсулин и глюкагон. Это обусловливает нарушение углеводного обмена различной степени выраженности. Развитию нарушений углеводного обмена может способствовать не только абсолютная инсулиновая недостаточность, обусловленная воспалительным поражением и склеротическим замещением инкреторного аппарата, но и конституционально обусловленная тканевая инсулинорезистент-ность (предрасполагающая к возникновению сахарного диабета второго типа), которая встречается в популяции в 10--12 % случаев. Кроме того, тканевая инеулинорезистентность может увеличиваться при сопутствующем ожирении [40]. Возможными механизмами эндокринной недостаточности при ХП могут быть не только фиброзирование и атрофические процессы в паренхиме ПЖ, но и паракринные эффекты гормонов и активных пептидов, влияние половых гормонов, гормонов гипоталамуса и гипофиза, щитовидной и паращитовидной желез, надпочечников [9, 113], однако к настоящему моменту эти механизмы окончательно не расшифрованы.

При возникновении нарушений углеводного обмена у больных ХП обычно сочетаются два патогенетических фактора -- абсолютная инсули-новая недостаточность, обусловленная деструкции островков Лангерганса в результате воспаления, и конституциональная или связанная с ожирением тканевая инсулинорезистентность.

Панкреатогенный диабет не следует ассоциировать с диабетом первого типа, при котором более 90 % (3-клеток подвергаются деструкции в результате аутоиммунного процесса. Как правило, при ХП степень поражения инкреторного аппарата ПЖ менее выражена и сохраняется остаточная продукция инсулина. Это обусловливает относительно редкое возникновение кетоацидотических и гиперосмолярных состояний и редкое прогресси-рование микроангиопатии с развитием ретинопатии и нефропатии [40].

Завершая анализ основных теорий патогенеза хронического панкреатита, следует отметить, что несмотря на множество проведенных научных исследований, посвященных изучению механизмов развития панкреатита, многие элементы сложной системы патогенеза ХП остаются непонятными, а имеющиеся научные данные -- весьма противоречивыми.

Размещено на Allbest.ru