Основные этиологические формы панкреатитов

В то же время, по результатам исследований V. Keim и соавт., проводивших обследование членов 30 семей больных ХП неясной этиологии (всего 550 человек), получены несколько другие данные. Так, в 6 семьях (25 человек) были выявлены мутации N291, а в 21 семье (76 человек) -- мутации R122H, при этом большинство обследованных больных имели бессимптомное, либо умеренно выраженное течение -- 26 и 42 % обследованных лиц соответственно. Тяжесть ХП и время манифестации клинической симптоматики заболевания не зависели от вида конкретной мутации [289]. P. Matew и соавт. показали, что в пределах семейства с НП болезнь развивается у лиц, имеющих более низкие уровни витамина Е и селена в сыворотке крови, и высокий уровень активности супероксидмутазы [337].

НП характеризуется ранним началом, часто поздним установлением диагноза, образованием кальцификатов, развитием экзокринной и эндокринной недостаточности, частым образованием псевдокист, развитием тромбозов воротной, селезеночной и нижней полой вен, геморрагии. Через 8-- 10 лет у 20 % больных присоединяется сахарный диабет, у 15--20 % -- выраженная стеаторея [329, 383]. Однако есть данные, опубликованные в 2003 г., показывающие, что темпы прогрессирования ХП, в том числе кальцификация, фиброз ПЖ и эндокринная недостаточность, быстрее и чаще развиваются у лиц с алкогольным ХП без наличия мутаций гена катионического трипсиногена, чем у больных НП [291] (рис. 2.5).

Выявленная зависимость может быть объяснена следующими положениями. Начальные признаки ХП более тщательно регистрируются у детей и подростков, страдающих НП, чем у больных алкогольным ХП, которые регулярно выпадают из поля зрения врачей, продолжая злоупотреблять алкоголем, и обращаются за медицинской помощью от случая к случаю только по поводу рецидивирующей абдоминальной боли. Зачастую впервые признаки алкогольного ХП регистрируются только при первичном обращении в стационар, что не всегда характеризует время начала болезни. Кроме того, прогрессирование заболевания с развитием эндокринной недостаточности может быть ускорено, поскольку более чем 50 % пациентов с алкогольным ХП продолжают злоупотреблять алкоголем после установления диагноза. Известно, что главным образом эндокринная ткань ПЖ чувствительна к воздействию алкоголя и при длительном периоде воздержания от приема алкоголя происходит некоторое восстановление секреторной способности ПЖ в отношении инсулина [245, 309]. Наконец, большинство лиц, злоупотребляющих алкоголем, являются курильщиками, что, как нами было показано ранее, также оказывает негативное воздействие на ПЖ, потенцируя развитие и прогрессирование ХП [272, 321]. С учетом совокупности проанализированных данных становится понятно, почему авторами отмечена подобная зависимость, и алкогольный ХП, действительно, может протекать тяжелее, чем НП.

При гистологическом исследовании наблюдаются патологические изменения, типичные и для других этиологических форм ХП [286, 448]. Типичными являются расширение панкреатических протоков, на фоне невыраженного фиброза отмечается атрофия ацинарных клеток, на поздней стадии заболевания возможна потеря островков Лангерганса (рис. 2.6, 2.7), в подавляющем большинстве случаев выявляются панкреатолитиаз и кальцификация ПЖ [159, 505].

Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного. Действительно, у больных ХП без семейного анамнеза мутации N291 и R122H встречаются крайне редко [290]. Это является принципиальным для установления диагноза так называемого идиопатического ХП у пациентов без надежного семейного анамнеза [167], о чем будет сказано ниже.

Существует мнение, что в развитии НП имеют значения мутации, принципиально другие, нежели те, о которых мы говорили выше, в частности мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза и ПИТ [143], а также мутации, локализованные на 12-й и 14-й хромосомах [264]. Однако, несмотря на множество проведенных в этой области исследований, однозначно роль этих мутаций в развитии наследственных форм ХП не определена. С учетом того, что в одной из последних и наиболее авторитетных международных классификаций TI-GAR-0 [142, 202, 315, 386, 488] мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), ПИТ (SPINC1), недостаточность а,-антитрипсина, а также мутации PRSSl-гена, наследуемые по аутосомнорецессивному типу, внесены в структуру НП, мы их также рассмотрим в этой главе.

NB! С учетом международной номенклатуры, опираясь на проведенные за последние годы исследования, здесь и далее термином «наследственный панкреатит» мы будем называть НП с аутосомно-доминантным типом наследования без уточнения типа мутаций (R117H, или R122H, и N211, или N291), а для НП с аутосомно-рецессивным типом мы будем уточнять характер выявленных мутаций, что позволит читателям облегчить восприятие изложенного материала (примеч. авт.).

Наследственный панкреатит с аутосомно-рецессивным типом наследования

В соответствии с вышеизложенным, преждевременная активация трипсиногена в пределах ПЖ ведет к развитию ХП. При активации трипсиногена возможна каскадная активация многих других панкреатических проферментов с развитием аутолиза ПЖ. Кроме того, трипсин активирует ацинарные клетки посредством стимуляции рецепторов к трипсину, которые, как стало недавно известно, являются одними из так называемых протеазактивированных рецепторов (тип 2). В результате такого механизма наблюдается избыточная экспрессия ацинарными и протоковыми клетками протеазактивированных рецепторов [264].

Активность трипсина в поджелудочной железе главным образом управляется ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor Kazal тип 1 (SPINKJ). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ и, следовательно, развитие ХП. ПИТ также блокирует дальнейшую активацию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством ингибирования протеазактивированных рецепторов [264].

Впоследствии была предложена гипотеза, заключающаяся в том, что если генетическая мутация ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического панкреатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ может вызывать предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Пять независимых групп на основании начатых одновременно исследований сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций гена ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме [146, 282, 304, 375, 393, 509]. Проведенными в дальнейшем исследованиями действительно было доказано, что мутации в гене ПИТ связаны с развитием ХП [111, 145, 189, 372, 510]. Однако значение и особенности наследования мутаций гена ПИТ не одинаково интерпретируются различными группами исследователей.

Проведенные исследования идентифицировали варианты мутаций в гене ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена ПИТ. Следует отметить, что мутация N34S была выделена совместно с двумя интронными мутациями: IVS1-37T>C и IVS3-69INSTTTT, причем аналогичный набор мутаций (N34S + IVS1-37T>C + IVS3-69insTTTT) наблюдался в различных странах мира [146, 189, 264, 393, 473, 509]. Мутация N34S была выявлена у 20--23 % больных с НП [278], у больных идиопатическим ХП [393, 509], алкогольным ХП [111] и тропическим кальцифицирующим ХП, причем в последнем случае частота выявленных мутаций достигла 50 % [141, 416].

Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее [264]:

а)данные, основанные на теоретическом многофакторном компьютер ном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать строение близлежащего к активному центру участка и уменьшать биологическую функцию ПТИ;

б)частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц без признаков ХП;

в)частота ассоциации ХП у гомозиготных близнецов с наличием мутации N34S достигает 98 %, что предполагает наличие унаследованного рецессивного признака.

В последующем исследовании М. Hirota и соавт. (2003) в Японии было выявлено наличие еще двух мутаций в 4-м экзонегена ПИТ (табл. 2.2). Одна из выявленных новых мутаций -- R67C -- ранее не встречалась при проведении аналогичных исследований в других странах у больных ХП. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что мутация R67C может быть типична только для японцев [264]. Известно, что в норме ПИТ содержит три внутренних дисульфидных связи: 32С-61С, 39С-58С и 47С-79С. У больных ХП с выявленной мутацией R67C потенциально формируется дисульфидный мост между 67Cys и любым из других остатков цистеина. 67Cys может также формировать межмолекулярные дисульфидные связи типа гомодимера ПИТ или комплекса ПИТ с альбумином. Альтернативно, 67Cys может легко быть окислен, и изменение молекулярной формулы также может приводить к отсутствию ингибирования трипсина.

Вторая мутация, найденная М. Hirota и соавт., локализовалась в 3-й нерасшифрованной области 4-го экзона -- 272ОТ. Однако эта мутация была выявлена с высокой частотой даже у здоровых добровольцев и очевидно указывала на нормальный полиморфизм [264].

По результатам одних из последних исследований [115], проведенных в Бразилии A.L.F. Bernardino и соавт. (2003), были найдены четыре варианта замены в SPINKl-гене: --253Т>С и --164ОС (в промотирующей зоне), --7T>G и с75С>Т (во 2-м экзоне). Три из этих замен с подобными частотами были найдены и среди пациентов контрольной группы (табл. 2.3), что, по всей видимости, также указывает на нормальный полиморфизм. Однако мутация --253Т>С достоверно чаще встречалась среди больных ХП, чем в контрольной группе (12,2 % против 5,0 %; р = 0,004).

хронический панкреатит идиопатический болезнь

Интересен тот факт, что среди выявленных мутаций не было выявлено ни одного случая N34S-, либо 1167С-мутации, что трактовалось авторами как этническая особенность среди обследованных групп больных в Бразилии. На наш взгляд, полученные результаты исследований достаточно сложно интерпретировать в контексте НП, поскольку среди включенных в обследование больных было подавляющие большинство пациентов с алкогольным панкреатитом без наличия какого-либо отягощенного анамнеза заболевания и лишь 2 больных (2,4 %) с наследственным анамнезом; кроме того, отмечались достоверные возрастные и половые различия в основной и контрольных группах.

В последнее время стало укрепляться мнение, что именно интронные мутации (IVS1-37T>C + IVS3-69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S, в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть связаны с нарушением функции ПИТ [264].

В контексте вышесказанного, нельзя не сказать о результатах недавно проведенных экспериментальных исследований М. Ohmuraya и соавт. (2003) на мышах с мутацией гена ПИТ [376]. Авторы у гетерозиготных мышей с мутацией гена ПИТ не обнаружили никаких макро- и микроскопических изменений ПЖ, не отмечено было и признаков ХП. В то же время у гомозиготных мышей с мутацией гена ПИТ ПЖ исчезла. Поскольку у этих мышей авторами были найдены остатки некротизированной ацинарной паренхимы, был сделан вывод о произошедшем аутолизе ПЖ, что также подтверждает значение мутации гена ПИТ.

По результатам исследований V. Keim и соавт. (2003), сравнивших клинические особенности в группах больных ХП с мутациями PRSS1 и SPINK1, частота диабета, дилатация ГПП и кальцификация была значительно выше в группе с наличием мутации N34S [291]. Это удивительно, поскольку N34S расценивался, по крайней мере некоторыми авторами, как слабый генетический фактор риска. Его причинная роль недавно была подвергнута сомнению, и было предположено, что мутация N34S может действовать только как модификатор болезни [393]. Кроме того, приблизительно 1 % всей популяции являются гетерозиготными носителями N34S [111]. Эти результаты даже более озадачивающие, поскольку сравнение гетеро- и гомозиготных носителей N34S не выявило никакого фенотипического различия [291] (табл. 2.4). Результаты исследований V. Keim и соавт. (2003) показывают, что мутация N34S прогностически более неблагоприятна, чем мутации N291 или R122H. Этим данным соответствуют результаты исследований, в которых мутация N34S была найдена у 50 % пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП, являющимся достаточно тяжелой формой ХП и характеризующимся высокой степенью кальцификации и тяжестью диабета [141, 416]. В то же время, по данным J. Drenth и соавт. (2002), у лиц с гомозиготными мутациями N34S заболевание проявляется позднее, чем у больных с PRSS1 мутациями [189].

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и напоминают таковые при ХП. Поэтому было предположено, что мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR) могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием ХП. Действительно, высокая частота мутаций в CFTR-гене у больных ХП была выявлена двумя независимыми группами [157, 441] и подтверждена в дальнейших исследованиях [95, 368, 481]. Кроме того, в последнее время все чаще признается, что высокая частота мутаций в CFTR-гене может быть ответственна за развитие, помимо ХП, других заболеваний, включая бронхоэктатическую болезнь, полипоз, мужское бесплодие [187, 273, 394].

Муковисцидоз (кистозный фиброз, синдром Ландштейна-Фанкони- Андерсена) -- наиболее распространенное врожденное заболевание ПЖ, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Ген CFTR изолирован в 1989 г. и включает 230 кбаз, содержит 27 экзонов и охватывает около 250 000 пар нуклеотидов, расположенных в середине длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций данного гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза [30, 44, 487].

Частота бессимптомного носительства аномального гена CFTR в популяции составляет около 3 %. Все мутации определяют аутосомно-рецессивный тип наследования болезни. Согласно законам менделевского распределения, у родителей, гетерозиготных по гену CFTR, риск рождения ребенка, гомозиготного по аномальному гену CFTR и больного муковисцидозом, составляет 25 % и не зависит от последующих генераций [503].

Патогенез муковисцидоза расшифрован в последние годы, когда удалось определить, что трансмембранный регулятор кистозного фиброза представляет собой регуляторный белок, расположенный в клеточных мембранах. Он состоит из 1480 аминокислот и обеспечивает регуляцию С1-каналов клетки [30]. CFTR состоит из 2 мембранных субъединиц, каждая из которых включает 6 фиксированных на мембране сегментов, 2 нуклеотидсвязывающих субъединицы и цитоплазменной регуляторной субъединицы с центрами для фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинки.

В результате фосфорилирования и присоединения к нуклеотидсвязывающим субъединицам CFTR двух молекул АТФ белок меняет свою кон-формацию, открывая С1-каналы клетки. CFTR локализуется преимущественно в апикальных мембранах эпителиоцитов интралобулярных протоков экзокринных желез и в результате своей активации обеспечивает цАМФ-зависимый транспорт ионов С1' из клетки в просвет протоков.

Вслед за транспортом ионов С1" в просвет канальцев осуществляется пассивная диффузия катионов Na⁺ и воды, активный транспорт ионов Na⁺ посредством Na⁺, К⁺-АТФазы, а также обмен анионов С1" на катионы гидрокарбоната, что приводит к гидратации и защелачиванию первичного секрета экзокринных желез.

Помимо своей основной функции регулятора С1-каналов клетки CFTR играет важную роль в процессах активации Na-каналов, трансмембранного транспорта АТФ, построения цитоплазматической мембраны, эндо- и экзоцитоза, адгезии бактериальных клеток на клеточных мембранах, регуляции функции гликозилтрансфераз внутриклеточных везикул, а также апоптоза [292, 302].

Расшифровка молекулярной структуры CFTR дала возможность точно генотипировать изменения кодирующих его кодонов. Различают четыре класса мутаций CFTR:

I класс -- нарушения трансляции (нонсенс, сплайсинговые мутации, сдвиг рамки считывания);

II класс -- нарушения внутриклеточного транспорта CFTR (миссенс, делеция);

III класс -- нарушения регуляции CFTR (миссенс);

IV класс -- нарушения транспортных функций CFTR (миссенс).

Все эти изменения реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией и защелачиванием первичного секрета экзокринных желез, который меняет свои физико-химические свойства. Он становится вязким и густым, в секрете увеличивается концентрация гликопротеинов, затрудняется движение его по протокам, которые обтурируются белковыми пробками и дилатируются [156, 157, 370, 441]. В ПЖ это приводит к тому, что, как правило, еще до рождения ребенка ее протоки оказываются заблокированными, панкреатические ферменты не достигают двенадцатиперстной кишки, происходит их аутоактивация в ткани ПЖ с аутолизом последней.

Таким образом, для муковисцидоза патогномоничным является панкреатит с выраженной экзокринной недостаточностью, которая развивается у 75 % больных муковисцидозом. Следует отметить, что у 10--15 % больных функция ПЖ снижается несущественно, и заболевание проявляется рецидивирующими атаками ОП [13]. Согласно одному из последних исследований, проведенному в Канаде, среди 1075 пациентов с муковисцидозом 87 % больных имели внешнесекреторную недостаточность ПЖ, у 3 % больных с сохранной внешнесекреторной функцией со временем все же развивалась недостаточность ПЖ, и 10 % больных в течение длительного времени характеризовались сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Среди обследованных больных с мутациями CFTR-гена и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ 17,3 % пациентов характеризовались одним или большим количеством обострений ХП в анамнезе [193]. Однако нельзя игнорировать данные других эпидемиологических исследований, показывающих, что частота рецидивирующего ОП у таких больных не превышает 2 % [192, 487]. Возможно, данный факт объясняется географической и этнической гетерогенностью мутаций и подлежит дальнейшему анализу в будущем.

В целом весьма логичным выглядит предположение, что мутации CFTR гена могут с высокой частотой встречаться у больных ХП, являясь одной из этиопатогенетических причин развития идиопатических форм панкреатита. Так, в 1998 г. N. Sharer и J.A. Cohn в 13,4--37,0 % случаев ХП описали мутации CFTR-гена у больных ХП: комбинации двух легких и одной тяжелой мутации (3849 + ЮКЬС -> Т, CFTR dele 2,3 (21Kb), R334W) [157, 441]. Согласно исследованиям J.A. Cohn и соавт., проведенным в Университете Дарема (США), по данным генетического анализа 27 пациентов с идиопатическим ХП, было выявлено, что 37 % из них характеризовались наличием мутации в CFTR-гене [157]. В одновременно проводимом исследовании N. Sharer и соавт. в Манчестерской Королевской больнице (Англия) было обследовано 134 больных хроническим панкреатитом, в том числе и алкогольным панкреатитом. Было обнаружено, что 13,4 % больных хроническим панкреатитом имели генетическую мутацию в CFTR-гене с частотой почти в 2,5 раза большей, чем она ожидалась [441]. Дальнейшие исследования в этой области подтвердили полученные N. Sharer и J.А. Cohn результаты [137, 150].

В исследованиях, проведенных в Японии, у 56 % больных ХП были выявлены изменения «потовой пробы» (увеличение концентрации NaCl в секрете потовых желез более 60 ммоль/л), типичные для больных муковисцидозом. Однако при исследовании генома (авторы ориентировались на 20 наиболее часто встречаемых мутаций -- Е60Х, R117H, R334W, R347P, А455Е, DI507, DF508, G542X, G551D, R553X, 621 + 1G>T, 1078delT, R1162X, S1251N, W1282X, N1303K, 1717-1ОА, 2183AA>G, 3659delC, 3849 + lOkbOT) ни одной из этих мутаций выявлено не было, что, по всей видимости, свидетельствует только лишь о наличии более редких мутаций CFTR гена в Японии, не исключая этиологическую роль мутаций CFTR-гена при ХП [359].

Параллельно проводимые исследования в Италии показали наличие 6 мутаций в CFTR-гене (W1282X, N187K, R75Q, 621 + 2T>G, delF5O8, R1162X) у больных идиопатическим ХП, что составило 12,2 % от общего количества больных идиопатическим ХП [423].

По результатам генетического анализа, проведенного A.L.F. Bernardino и соавт. (2003), у больных различными формами ХП без каких-либо данных за муковисцидоз было найдено 13 мутаций в CFTR-гене (delF508/ R851L, delF508/R170C, delF508/L206W, 2N/del F508, N/P205S, N/R31C и N/V920M) (табл. 2.5). Молекулярный анализ показал, что 9,8 % больных ХП имели мутации в CFTR-гене: З мутации были гетерозиготными (delF508/R851L, delF508/R170C и delF508/L206W) и 5 больных характеризовались наличием мутации только на одном аллелегена (2 N/delF508, N/ P205S, N/R31C и N/V920M). Среди 16 пациентов с идиопатическим ХП 5 (31,3 %) имели мутации в CFTR-гене (delF508/R851L, delF508/L206W, N/ delF508, N/P205S и N/V920M). Трое из 64 больных алкогольным ХП (4,7 %) также имели CFTR-мутации [115]. Действительно, высокую частоту CFTR-мутаций у больных алкогольным ХП отмечали и ранее, предполагая, что мутации в CFTR-гене могли быть фактором риска для развития алкогольного ХП [479].

Вопрос, являющийся целью проведенных исследований: «Почему люди с CFTR мутациями восприимчивы к развитию ХП?», остается до сих пор открытым. Как мы уже отмечали выше, признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10--15-процентный рубеж среди больных с диагностированными формами муковисцидоза. Не секретом является тот факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клинической картины экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рождения, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно, либо вскоре после рождения [192].

У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью сохранность функциональных ацинусов является предпосылкой для развития ХП; потеря функции CFTR, либо его дисфункция может быть фоном для развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств [156]. Существуют данные, что пациенты с муковисцидозом, имеющие внешнесекреторную достаточность ПЖ, при наличии хотя бы одного мутированного аллельного гена имеют существенный риск развития ХП, причем признаки ХП даже могут предшествовать диагнозу муковисцидоза [193].

Таким образом, весьма обоснованным выглядит мнение, что ассоциация между CFTR-мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR-мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявление болезни [318].

Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсиногена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионического трипсиногена, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу,-- A16V, D22G, K23R в развитии ХП. Кроме того, появились публикации, свидетельствующие о наличие N911- и КПбС-мутаций гена катионического трипсиногена в развитии ХП, однако их значение и тип наследования еще не совсем ясны [199, 210, 278, 291, 317, 466, 467, 508].

Так, необычная мутация A16V была первоначально идентифицирована Н. Witt и соавт. (1999) у трех пациентов с идиопатическим ХП и у одного больного НП [508], а в отношении мутации N911 было определено, что у больных ХП с данной мутацией имеется высокий риск возможного оперативного лечения [199]. Впоследствии, на основании результатов исследований, показавших отсутствие мутаций в гене PRSS1 у некоторых больных НП, было предположено, что, возможно, существует другой ген, либо гены, определяющие этиопатогенез НП [115, 210].

Недавно было сообщено о семье с НП, имеющей новую мутацию PRSS1 -- R122C (Arg-122 -> Cys), которая, естественно не может быть диагностирована при помощи традиционного скрининга, направленного на выявление более часто встречаемой мутации R122H [444]. Как было показано авторами, мутант R122C, так же как и R122H, более устойчив к аутолизу, чем интактный тип, и быстрее самоактивируется при рН = 8. Однако механизм наследования на данный период времени пока не определен.

Как мы упоминали ранее, существует возможность развития первичного ХП на фоне врожденного дефицита оцантитрипсина [344], однако вначале мы изложим несколько общих понятий о физиологии этого белка.

Оц-Антитрипсин -- это выделенный Н.Е. Schultze в 1955 г. сывороточный сс_гглобулин с молекулярной массой 50 000--55 000, состоящий из 394 аминокислот с периодом полураспада 4--5 дней. Основная часть а,-антитрипсина синтезируется в печени, в незначительных количествах -- в моноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тонкой кишке, а-Антитрипсин ингибирует лизосомальную нейтрофильную эластазу, трипсин, химотрипсин, коллагеназу, тканевый калликреин, фактор Хагемана и плазмино-ген.

а,-Антитрипсин кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы. Тип наследования аутосомно-кодоминантный. Номенклатура фенотипов сц-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, основывается на электрофоретической подвижности белка. Нормальный белок обозначается буквой М, быстро перемещающийся -- F, медленно перемещающийся -- Р и S, самый медленный -- Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируются по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего сс_гантитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а,-антитрипсина -- Pi-вариантов.

Аллель М дает 50 % активности а,-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р- и S-аллели -- 12,5 и 30,0 % соответственно. Нормальный фенотип обозначается PiMM, тогда и наблюдается наибольшая активность агантитрипсина. Наименьшая активность сц-антитрипсина наблюдается при ZZ- и Z-фенотипах -- 15 и 10 % активности соответственно. Весьма редким является так называемый нулевой фенотип, связанный с развитием эмфиземы легких (табл. 2.6). Дефицит а,-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы легких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.

Распространенность наследственного дефицита а,-антитрипсина в России составляет 3,5 % (MZ -- 2,2 % и MS -- 1,3 %).

В.Н. Novis и соавт. при исследовании 110 больных ХП в Южной Африке установили, что низкий уровень а,-антитрипсина соответствовал фенотипу MZ, к тому же предрасполагавшего к развитию воспалительного процесса в ПЖ при приемах алкоголя. Сходные данные были получены и другими исследователями, склонными считать генетически детерминированную недостаточность агантитрипсина фоном, предрасполагающим к развитию ХП по описанному выше механизму в условиях действия ряда разрешающих факторов, важнейшим из которых является злоупотребление алкоголем [44].

Таким образом, несмотря на тот факт, что связь недостаточности а,-антитрипсина и ХП описана еще в 70-х годах прошлого века, некоторые авторы считают, что малое количество наблюдений не позволяет с уверенностью говорить об этиологической роли дефицита а,-антитрипсина в развитии ХП [344].

Подводя итог вышеизложенного материала относительно наследственной этиологии панкреатитов, можно заключить, что в ряде исследований, проведенных в группах больных с алкогольным и идиопатическим панкреатитом, были выявлены различные мутации SPINK1, PRSS1 и CFTR, являющиеся непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В отношении последней группы до сих пор не определено, какой из компонентов является ведущим механизмом -- наследственный или токсический (этанол). Одно, по крайней мере, известно: ХП тяжелее протекает у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем одновременно. Детальных крупномасштабных исследований, посвященных тонким аспектам анализа в данных категориях больных, к настоящему моменту не проведено, но, видимо, их следует ожидать уже в ближайшем будущем.

4. Лекарственный панкреатит

Лекарственный панкреатит встречается приблизительно в 1,4--2,0 % от всех случаев ХП [89, 340], значительно чаще в группах риска -- у детей и ВИЧ-инфицированных больных [507]. В случае лекарственного панкреатита чаще говорят об остром панкреатите, хотя существуют публикации, свидетельствующие о возникновении ХП на фоне длительного приема медикаментов [49, 65].

Лекарственные вещества, которые могут вызывать ОП, можно разделить на 2 группы: первая группа включает те препараты, которые вызывают рецидивирующие приступы ОП после повторного приема конкретного фармакологического агента, например азатиоприн, пентамидин и вальпроевая кислота. Вторая группа включает случаи панкреатита, возникающие при длительном приеме препарата, например ацетаминофен и эстрогены. Следует отметить, что механизм развития панкреатита на фоне приема эстрогенов заключается в потенцировании ими гиперглицеридемии (табл. 2.7).

Следует отметить, что широкомасштабных исследований в отношении панкреотоксичности лекарственных средств у человека, как это имеет место при лекарственных поражениях печени, на данный момент не существует. Большинство литературных данных, посвященных этому вопросу, являются описанием единичных случаев развития панкреатита на фоне приема какого-либо препарата. Эти данные трудно поддаются анализу, поскольку не всегда бывает известно, имелось ли предшествующее поражение ПЖ, протекающее субклинически, а также не всегда проводится комплексное исследование больного для исключения других возможных причин развития панкреатита. Тем не менее, развитие панкреатита на фоне приема различных препаратов описано в большинстве монографий и учебниках по гастроэнтерологии и внутренним болезням, что позволило нам предоставить читателю современный взгляд на эту проблему.

В табл. 2.8 и 2.9 представлены зарубежные и отечественные данные о фармакологических агентах, вызывающих острый и хронический панкреатит.

Степень тяжести острого панкреатита в основном умеренная или средняя, летальные случаи были зарегистрированы после приема азатиоприна, фуросемида и гидрохлортиазида [310]. Механизм развития панкреатита чаще всего связан с непосредственным токсическим влиянием фармакологического агента на ацинарные клетки и способностью ряда препаратов (фуросемид) повышать вязкость секрета ПЖ [236, 320, 507].

Не так давно был описан случай панкреатита, вызванный введением небольшой дозы кодеина. Однако авторы публикации считают, что развитие острого панкреатита в данном случае не должно расцениваться как возможное побочное действие этого препарата, поскольку данный пациент ранее перенес холецистэктомию [255]. Имеется описание случая развития панкреатита у ребенка на фоне лечения пенициллином [424].

Описано развитие повторных эпизодов развития ОП у 23-летнего мужчины предположительно неизвестной этиологии. При повторном, более подробном, сборе анамнеза стало известно, что все три эпизода ОП произошли после употребления препарата пиритинол. Контролируемое введение дозы препарата вызвало у больного четвертый эпизод ОП. Кожные пробы с препаратом были отрицательными, однако было обнаружено, что пиритинол активировал CD4- и CD8-лимфоциты, что позволило авторам сделать вывод о возможном иммунозависимом механизме развития ОП на фоне приема этого препарата [454].

В литературе имеются данные о возникновении ОП на фоне приема статинов: аторвастатина [109, 345], флувастатина [271, 486], ловастатина [82, 398, 519], симвастатина [166, 326, 342, 405] и правастатина [89]. Следует отметить, что в этих исследованиях длительность лечения была различна: так, в исследованиях G. Belaiche и соавт., Т. Lons и соавт. [109, 326] отмечено развитие ОП в течение первых суток от начала терапии, в то время как в других исследованиях пациенты использовали статины в течение многих месяцев и даже лет перед развитием клинической картины панкреатита [354, 513]. Только в четырех исследованиях отмечено рецидивирование ОП на фоне повторного приема того же самого препарата, который вызвал ОП при предшествующем приеме [89, 398, 405, 486].

Кроме того, в двух опубликованных к настоящему моменту исследованиях показана ассоциация между комбинированной терапией салицилатами и аторвастатином и острым панкреатитом [109, 133]. Однако существуют указания, что у части больных, получающих данную схему терапии, возможной причиной ОП является гиперлипидемия, микрохолелитиаз или другие факторы [345].

Существуют данные о развитии панкреатита на фоне приема макролидных антибиотиков -- эритромицина [205, 246, 257], кларитромицина [325, 407] и рокситромицина [172, 410, 449]. Панкреотоксичность глюкокортикоидов все еще остается спорной, несмотря на несколько известных сообщений [179, 208, 410]. Существует даже специально введенный, но пока еще не общепринятый термин -- «стероидный панкреатит», поскольку было доказано, что глюкокортикоиды способны моделировать внешнесекре-торную активность ПЖ, способствуя одновременно гиперкоагуляции, увеличению вязкости сока ПЖ [13].

Отмечено развитие ХП на фоне приема пропофола. Авторами отмечено повышение сывороточных уровней амилазы и липазы на фоне длительного приема препарата с редукцией их уровней после его отмены [399].

Существуют указания на возможность развития хронического кальцифицирующего панкреатита при передозировке эргокальциферола [49].

5. Идиопатический панкреатит

Под идиопатическим ХП понимают клинические, морфологические и гистологические признаки, характеризующие ХП, без возможности идентификации этиологического фактора на момент исследования. Чаще он наблюдается у мужчин; соотношение частоты у мужчин и женщин составляет 7:1 [88].

Таким образом, при наличии повторных атак панкреатита без какой-либо видимой причины текущий эпизод классифицируется как идиопатический ХП (ОП), составляющий от 10 до 30 % от всех панкреатитов [124, 315, 487].

Согласно классификации TIGAR-0 выделяются ранний идиопатический ХП, поздний идиопатический ХП, тропический ХП и неклассифицируемые случаи идиопатического ХП [142].

Выделить ранний (ювенильный) идиопатический ХП, развивающийся в возрасте 15--25 лет, и поздний (сенильный) идиопатический ХП, дебютирующей в возрасте 55--65 лет, предложили P. Layer и соавт. еще в 1994 г. [315]. Разделение авторами идиопатического ХП на две возрастные группы осуществлялось в результате строжайшего отбора пациентов с исключением больных, употребляющих алкоголь вне зависимости от его количества, и пациентов с подозрением на какую-либо другую причину развития ХП. Используя эти строгие критерии, P. Layer и соавт. получили достаточно гомогенные группы пациентов с идиопатическим ХП, которые позволили идентифицировать варианты с ранней и поздней манифестацией заболевания.

У больных идиопатическим ювенильным ХП кальцификация ПЖ, экзокринная и эндокринная недостаточность развиваются медленнее, чем у больных идиопатическим сенильным ХП, однако болевой абдоминальный синдром при ювенильной форме идиопатического ХП выражен сильнее. У больных идиопатическим сенильным ХП абдоминальный болевой синдром может отсутствовать в 50 % случаев. Обе формы кардинально отличаются от алкогольного ХП по значительно более медленным темпам кальцификации ПЖ [315].

Недостаток диагностических критериев, медленное развитие кальцификации и структурных изменений ПЖ порой не позволяют осуществлять раннюю диагностику ювенильного идиопатического ХП. По результатам одного из последних исследований [221], время между первым появлением признаков ХП и установлением диагноза идиопатического ХП составляет в среднем 5 лет.

Идиопатический сенильный хронический панкреатит был впервые описан A. Ammann в 1976 г. и выделен в отдельную нозологическую форму на основании достаточно высокой частоты патологических изменений в поджелудочной железе и ее протоковой системе в пожилом возрасте (цит. по [225]). Однако необходимость выделения сенильного панкреатита в отдельную нозологическую форму до сих пор не определена. Имеются доказательства снижения функции ПЖ у пожилых людей [493]. По крайней мере, в отдельных случаях экзокринная недостаточность ПЖ может быть объяснена старением [312], хотя необходимо проведение дополнительных исследований [102]. Общепризнанно, что многие пожилые люди страдают трофологической недостаточностью вследствие мальабсорбции. В то же время существуют данные, что экзокринная функция ПЖ, по всей видимости, не изменяется с возрастом [244]. Интересен и тот факт, что частота случаев острого панкреатита возрастает в 200 раз среди лиц 65 лет и старше [335].

В целом, группа идиопатического панкреатита отличается крайней клинической неоднородностью, в частности непонятны причины преимущественного заболевания идиопатическим ХП в детском, юношеском и пожилом возрасте. Каковы же возможные причины этого феномена? Ответ на этот вопрос получен за последние 10 лет, когда представленность так называемого идиопатического ХП в структуре этиологических причин развития ХП значительно уменьшилась. Это связано с фундаментальными открытиями в панкреатологии, генетике, а также с совершенствованием диагностических методик, позволяющих достоверно выявлять у больных идиопатическим ХП причины развития заболевания: билиарный микролитиаз, дисфункцию сфинктера Одди, наследственные заболевания и аномалию развития ПЖ, а также с расшифровкой роли аутоиммунной патологии в патогенезе ХП.

Наиболее частой причиной панкреатита, выявляемой при детальном обследовании у больных с установленным исходным диагнозом идиопатического ХП, является микрохоледохолитиаз [99, 287]. Как правило, асимптоматические конкременты холедоха длительное время могут оставаться недиагностированными, пока не возникнет эпизод билиарной колики, механической желтухи или ОП, что потребует детального обследования.

В двух исследованиях больных идиопатическим ХП, проведенных в Сиэтле (США) и Испании, было выявлено, что большинство пациентов (до 70 %) причиной развития ХП имели билиарный микролитиаз. Значительная часть из этих больных ответили на консервативное (препараты урсодезоксихолевой кислоты) и оперативное лечение (холецистэктомия, эндоскопическая папиллосфинктеротомия) сокращением частоты обострений ХП [319, 414].

По данным R. P. Venu и соавт. [495], после проведенных ЭРХПГ и манометрии сфинктера Одди у больных идиопатическим ХП в 38 % случаев выявлена причина заболевания (рис. 2.9). В аналогичных исследованиях М. Kaw и G.J. Brodmerkel [287J, использовавших ЭРХПГ, манометрию сфинктера Одди и микроскопию желчи, причина ХП установлена у

79 % больных. Так, у 21 % больных предположительно идиопатическим ХП был выявлен папиллярный стеноз, в 5 % случаев -- холедохолитиаз, микрокристаллы желчи обнаружены у 50 % больных, дисфункция сфинктера Одди у больных с сохраненным желчным пузырем и после холецистэктомии -- в 31 и 47 % случаев соответственно.

Частота холедохолитиаза у больных идиопатическим ХП способствовала появлению и укреплению точки зрения, что у таких пациентов даже при отсутствии конкрементов в желчном пузыре по данным комплексного обследования возможно проведение варианта пробного лечения посредством холецистэктомии, т. е. лапароскопическая холецистэктомия использовалась как диагностический критерий. Данная тактика вряд ли может быть оправданна, особенно в группе с сенильным идиопатическим ХП, где зачастую имеется коморбидный фон (сердечно-сосудистая патология, неврологические заболевания и многое другое), и подобная «эмпирическая терапия» имеет очень высокий операционный риск. Однако, существуют свидетельства, что

у многих больных идиопатическим ХП после проведенной лапароскопической холецистэктомии по поводу хронического бескаменного холецистита отмечено прекращение рецидивирующего течения ХП. В ряде случаев интраоперационно был обнаружен холедохолитиаз, который не удавалось диагностировать при помощи множества предоперационных обследований [99]. При этом сохраняющиеся после холецистэктомии рецидивы панкреатита рассматриваются как следствие гипертензии сфинктера Одди [203], либо других причин, в частности опухолей фатерова сосочка и терминального отдела холедоха, аномалий развития (киста холедоха, pancreas divisum и др.) [99].

Так, J. Sahel и соавт. отметили, что одной из причин идиопатического панкреатита была pancreas divisum, которая выявлялась у 21 % больных [420], что было достоверно выше, чем частота данной аномалии среди всех лиц, перенесших ЭРХПГ (5 %). Аналогичные данные представил J. М. Richter, свидетельствуя, что в 19 % случаев идиопатический ХП был обусловлен расщепленной ПЖ, в то время как pancreas divisum наблюдалась только у 5 % лиц без панкреатита, обследованных при помощи ЭРХПГ [413]. Эти наблюдения позволяют заключить, что pancreas divisum может быть одной из причин, объясняющих развитие панкреатита в группе больных идиопатическим ХП. В то же время по данным М. Kaw и G.J. Brodmerkel [287] pancreas divisum выявлена только у 6 % больных идиопатическим ХП.

Не так давно появились данные, что у 20--40 % пациентов с ранним началом идиопатического ХП могут присутствовать мутации SPINK1 [393, 509]. Роль мутаций гена ПИТ в качестве первопричины панкреатита у больных идиопатическим ХП были подтверждены в дальнейших исследованиях [393, 509].

В то же время, согласно данным исследований, проведенных в Италии Е. Gaia и соавт. (2002), N34S мутации в PSTI-гене были выявлены только у 3,9 % больных идиопатическим ХП, причем авторами было отмечено, что данная мутация не имеет никакой связи со временем манифестации заболевания и клиническим течением ХП [222]. P. Salacone и соавт. сообщают о выявлении N34S мутации среди больных идиопатическим ХП с частотой 4,1 % [423].

Проводились исследования, посвященные изучению возможности развития идиопатического ХП в результате мутаций PRSSl-гена. В одном из исследований, включавшем 221 пациента с идиопатическим ХП (отсутствие семейного анамнеза), было выявлено только три случая мутаций: один - с R122H и два - с A16V [148].

Генетический фон также был исследован у больных идиопатическим ювенильным ХП, заболеванием, которое весьма похоже в клиническом плане на НП [480]. Ш22Н-мутация была обнаружена у одного пациента идиопатическим ювенильным ХП, так же как и мутация A16V. Результаты этих исследований показывают, что в ряде случаев скрининговое обследование больных идиопатическим ХП может выявить наследственный характер заболевания, связанный с мутациями гена катионического трипсиногена, протекающие латентно у родственников больного.

Существуют данные, что у части больных идиопатическим ХП возможны другие этиологические факторы -- гиперкальциемия, возникающая у 90 % больных гиперпаратиреоидизмом, и гипертриглицеридемия. Среди определенных факторов развития ХП предполагается наличие воздействия на ПЖ различных препаратов, преимущественно гомеопатических и нелицензированных средств. Также возможно применение запрещенных и наркотических веществ, используемых зачастую наркоманами в токсических дозах, воздействие которых на ПЖ еще не изучено. Среди больных ХП, злоупотребляющих алкоголем, часто встречаются пациенты, категорически отрицающие употребление алкоголем, и очередной эпизод обострения заболевания может быть расценен как идиопатический ХП. При системных заболеваниях соединительной ткани нередко встречается ишемия в микрососудистом русле, в том числе и в паренхиме ПЖ, что может клинически проявиться атакой панкреатита.

Мы считаем, что при обследовании больного идиопатическим ХП после исключения всех возможных причин развития заболевания необходимо выполнять генетическое исследование. В литературе бытует мнение, что большинство пациентов желают знать свой генетический статус относительно этой болезни [143].

Тропический панкреатит остается одним из главных вариантов ХП в некоторых странах (Индонезия, Южная Индия, тропическая Африка, Латинская Америка). Тропический панкреатит не связан с приемом алкоголя и встречается у детей и молодых людей (чаще до 20 лет) обоих полов [43]. До последнего времени развитие тропического ХП связывали с особенностями рациона больных в этом регионе, в частности с низким потреблением жиров (приблизительно 30 г в день) и белков (около 50 г в день); особенное значение придавали недоеданию матерей в период беременности [49, 389, 430].

Существует мнение, что недостаток микроэлементов (селена и меди) и наличие в пище токсинов (например, гликозидов кассавы и корней маниока) являются дополнительными этиологическими факторами развития тропического панкреатита [13, 430]. Известно, что в 100 г кассавы, употребляемой наиболее бедным контингентом многих афро-азиатских стран, содержится 65 мг токсичных гликозидов, реагирующих с соляной кислотой желудочного сока с образованием гидроциановой кислоты. Фермент родоназа действует на гидроциановую кислоту, приводя к образованию в присутствии адекватных количеств метионина и цистина трицианатов, которые ингибируют большое количество ферментов, в том числе супероксид-дисмутазу -- важный компонент антиоксидантной системы организма [395]. Таким образом, патогенез тропического ХП можно частично объяснить дефицитом антиоксидантов при наличии вторичной дисфункции эндогенной антиоксидантной системы на фоне большого содержания цианогенов в пище (рис. 2.10).

В настоящее время описаны две клинические формы тропического ХП. Клиническими проявлениями тропического кальцифицирующего ХП являются рецидивирующий болевой абдоминальный синдром с быстрым присоединением внешнесекреторной недостаточности на фоне выраженной кальцификации ПЖ. В дальнейшем присоединяется сахарный диабет. Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестируется развитием инкреторной недостаточности, сахарный диабет у этих больных служит первым и главным признаком заболевания [417].

На сегодняшний день представления об этиопатогенезе тропического ХП изменились. Исследователи все чаще склоняются к наследственной природе заболевания, продолжая поиски возможных внешних и других причин [417], результаты некоторых из них мы рассмотрим ниже. Однако к настоящему моменту этиологическая принадлежность группы тропических панкреатитов до конца не ясна, и мы в соответствии с классификацией TIGAR-O будем рассматривать тропический панкреатит в группе идиопатических панкреатитов.

В целом, мутации гена ПИТ находят с частотой до 50 % случаев у пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП [141, 416]. Недавно было показано, что мутация N34S увеличивает вероятность развития фиброкалькулезного панкреатогенного диабета у лиц в индийском регионе, хотя не известно, является ли эта мутация непосредственной причиной развития ХП [256].

Наиболее объемными исследованиями, опубликованными в последнее время и посвященными исследованию наличия №48-мутаций у больных тропическим ХП, можно считать исследования A. Schneider и соавт., проведенные в Бангладеш. Авторами были обследованы 22 пациента с фиброкалькулезным панкреатическим диабетом и 15 больных тропическим кальцифицирующим ХП. Ю48-мутация была выявлена в 55 % случаев при фиброкалькулезном панкреатическом диабете, что было достоверно чаще (р < 0,00 001), чем в контрольной группе из здоровых лиц (1,3 %), и у 20 % больных тропическим кальцифицирующим ХП, что также достоверно превышало уровень контрольных значений (р = 0,04). Уровень прочих мутаций гена ПИТ (P55S, Y54H) у больных тропическим панкреатитом достоверно не отличался в сравнении с контрольной группой. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что мутация N34S SPINK1 увеличивает риск развития фиброкалькулезного панкреатического диабета и тропического кальцифицирующего панкреатита [435].

По данным исследований Е. Bhatia, проведенных в северной Индии, было обследовано 66 больных тропическим кальцифицирующим ХП, в том числе 49 больных с развившимся сахарным диабетом и 92 добровольца контрольной группы. У 44 % больных тропическим панкреатитом выявлены №48-мутации, причем у 14 % больных тропическим ХП мутация была гомозиготной. Напротив, в контрольной группе Ю48-мутация выявлена только у 2,2 % лиц, причем во всех случаях контроля мутации были гетерозиготными. Авторами было определено, что тяжесть панкреатита и наличие диабета достоверно не различались в группах больных тропическим ХП с N34S мутацией либо без нее [118].

Размещено на Allbest.ru