Клинико-ангиографические данные, факторы риска и полиморфизм ДНК у женщин, страдающих ишемической болезнью сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-ангиографические данные, факторы риска и полиморфизм ДНК у женщин, страдающих ишемической болезнью сердца

Анисенкова А.Ю., Ковалев Ю.Р.,

Кучинский А.П., Ларионова В.И.

В настоящее время болезни системы кровообращения (БСК), в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются основной причиной инвалидизации населения Увеличивающийся с каждым годом рост ИБС требует изучения особенностей патогенеза ИБС с учетом пола и возраста.

У женщин наибольшая частота ИБС отмечена в возрасте 60-69 лет . В возрастной группе 30-39 лет заболеваемость у женщин заметно ниже ,чем у мужчин ( мужчины 30-39 лет -2,9% в возрасте 40-49 лет -6,1%, 50-59 лет 12,2 %, 60-69-14,8%; в женской популяции -1,6%, 6,7%, 10,6% и 15,2% соответственно). Несмотря на это , развитие инфаркта миокарда (ИМ) у женщин молодого возраста служит основной причиной их инвалидизации и преждевременной смерти. В индустриально развитых странах почти четверть всех случаев смерти среди женщин связаны с ИБС. При оценке больничной летальности среди пациентов с ИМ оказалось, что данные показатели у женщин выше (больничная летальность среди женщин составила 17%, среди мужчин 12%). В возрастной группе моложе 50 лет указанные половые различия были наиболее выраженными (6,1 % среди женщин и 2,9% среди мужчин р < 0,001 для суммарного влияния пола и возраста).

Таким образом изучение особенностей возникновения , развития и течения ИБС у женщин представляется важным с двух точек зрения. Во-первых ,этот интерес обусловлен выраженной диспропорцией в соотношении случаев ИБС у молодых мужчин и женщин. Во-вторых, несмотря на редкость возникновения ИМ , именно эта клиническая форма ИБС является одной из ведущих причин смерти женщин в репродуктивном периоде.

Различие в распространенности ИБС у мужчин и женщин может объясняться несколькими факторами.

Наличием у женских половых гормонов кардиопротективных свойств.

Известно, что эстрогены ингибируют окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и таким образом ограничивают формирование атеросклеротической бляшки. Описаны вазодилатирующие свойства эстрогенов. Так ,например ,при применении терапевтических концентрации эстрогенов усиливается высвобождение оксида азота , что соправождается целым спектром положительных эффектов в отношении клеток крови (ингибирование агрегации тромбоцитов , адгезии нейтрофилов) и гладкомышечных клеток сосудов (вазорелаксация и торможение пролиферативной активности).Также одним из факторов, уменьшающих проявление эндотелиальной дисфункции, является гомоцистеинснижающее действие эстрогенов.

Считается , что у здоровых женщин обычно определяется более высокий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) , чем у мужчин ,что возможно обусловливает большую устойчивость женщин к развитию атеросклероза.

Существуют врожденные морфологические особенности строения коронарных артерий у мужчин и женщин , которые могут влиять на развитие ИБС. Так ,у женщин интима коронарных артерий значительно тоньше, у них чаще встречается рассыпной тип кровоснабжения миокарда, более выражена сеть коллатеральных сосудов. Существенные половые различия в степени образования коллагена , обнаруживаемые уже при рождении и коррелирующие с частотой ИБС ,обусловлены ,как полагают также и эндогенными, в частности, генетическими факторами.

В непосредственном проявлении ИБС у женщин продолжают выделять "традиционные"факторы риска: артериальная гипертензия, дислипопротеидемия. Большое значение сейчас придают наличию признаков так называемого метаболического синдрома, длительному применению гормональных контрацептивов, возросшей частоте курения среди женщин.

Однако наиболее существенную роль играет наследственная отягощенность по ИБС. По данным, полученных О.М. Яковлевой., Ю.Р. Ковалевым (1991) коронарная недостаточность и развитие ИМ у женщин с наследственной отягощенностью наблюдаются достоверно раньше, а частота повторных инфарктов у них достоверно выше по сравнению с женщинами , имеющими благоприятный семейный анамнез. При изучении наследственных факторов риска развития ИБС в семьях женщин , перенесших ИМ , было выяснено , что характерной особенностью для них является более выраженное семейное "накопление" ИБС , чем в семьях больных ИБС мужчин, то есть реже поражаемый пол имеет больший генетический "груз".

Таким образом для выяснения причин возросшей заболеваемости и смертности от ИБС у женщин необходимо провести анализ факторов риска заболевания с изучением генетических полиморфизмов предрасположенности к развитию коронарного атеросклероза у женщин больных ИБС.

Как известно , существует нормальная генетическая изменчивость ДНК в популяции. Однако, несмотря на то , что различные варианты генетических полиморфизмов являются нормальными ,они могут предрасполагать к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы широко обсуждается роль полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), аполипопротеина Е (АПО Е), метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), NO-синтетазы в предрасположенности к развитию атеросклероза и ИБС. Однако в подавляющем большинстве случаев эти исследования были проведены у мужчин. У женщин , больных ИБС ,такие исследования проводились лишь в единичных случаях.

Нами проводится исследование ,целью которого является сопоставление клинико-ангиографических данных , факторов риска ИБС и полиморфизмов ДНК, возможно определяющих предрасположенность к коронарному атеросклерозу у женщин.

Материалы и методы исследования.

Обследованы 62 женщины, больные ИБС.

Всем пациенткам проводилась селективная коронароангиография. Оценивались следующие факторы: возраст, длительность заболевания, клиническая форма ИБС, наличие и длительность артериальной гипертензии, изменения липидного спектра крови, наличие ожирения с оценкой индекса массы тела (ИМТ), возраст начала менопаузы, курение, наличие сопутствующей патологии, в том числе сахарного диабета. У всех пациенток исследованы I/D полиморфизм гена АПФ , полиморфизм гена АПО Е,C677Т полиморфизм гена МТГФР,4а4в полиморфизм гена NO- синтетазы. Все молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии НИЦ педиатрической Академии Санкт-Петербурга.

Средний возраст исследуемых женщин 54?7,34; возраст начала заболевания 50±8,1; 70% женщин имели клинику стенокардии напряжения 2-4 ф.кл., 57% перенесли проникающий инфаркт миокарда, 18% перенесли непроникающий инфаркт миокарда, 61% больных имели проявления хронической сердечной недостаточности 1-2 ф.кл. по NYHA. Нарушения ритма встречались в 16% случаев; 79% пациенток страдали артериальной гипертензией (АГ), со средней длительностью заболевания 13±8,8 лет. Наступление менопаузы в среднем в группе наблюдалось в возрасте 48,2±4,2 лет; 49% больных страдали ожирением, средний ИМТ в группе был 27,5±3,8. Показатели липидного спектра крови: общий холестерин 6,9±1,6 ммоль/л; триглицериды 2,0±1,0 ммоль/л; ЛПВП 1,1±0,3 ммоль/л; ЛПНП 4,6±1,4 ммоль/л; ЛПОНП 1,1±0,8ммоль/л.

Данные коронароангиографии распределились следующим образом: поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА) диагностировано у 20% больных, передней межжелудочковой ветви в 77% случаев, огибающей артерии у 48% больных, поражение правой коронарной артерии найдено у 63% пациентов. Малоизменненные коронарные сосуды обнаружены у 4% больных, однососудистое поражение в 38% случаев, двухсосудистое в 20%, трёхсосудистое поражение выявлено у 38% больных.

У всех пациенток были выполнены молекулярно-генетические исследования с изучением упомянутых полиморфизмов генов АПФ, АПО Е, МТГФР, NO-синтетазы.

В качестве контрольной группы использовались результаты , полученные в 1993-1997 гг. в лаборатории молекулярной генетики человека (зав. -проф. Е.И. Шварц) Института ядерной физики РАН .В исследованиях , проведенных совместно с кафедрой педиатрии (зав. - проф. И.М. Воронцов) и факультетской терапии (зав. - Ю.Р. Ковалёв) СПбГПМА была изучена распространённость данных полиморфизмов среди детей и подростков Санкт- Петербурга ( Н.А. Скобелева, В.И Васина, М.В. Волкова и др., 1997). Распределение аллелей и генотипов в детской популяции наиболее объективно отражает особенности популяции в целом . Это связанно с тем , что в популяции взрослых людей происходят изменения в распределении генотипов , обусловленные тем , что из популяции выбывает ряд лиц - в результате заболевании , социальных и стихийных факторов.

Контрольная группа состояла из 403 практически здоровых школьников Выборгского района Санкт-Петербурга и представляла собой организованную популяцию детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет; из них 205 девочек и 198 мальчиков, средний возраст соответственно 10± 5 лет и 11± 4 года. У этой группы детей были изученны распространённости I/D полиморфизма гена АПФ и полиморфизмов генов апо Е. Распространённость полиморфизма гена МТГФР была изучена у 300 детей и подростков данной группы. ишемический сердце коронарный атеросклероз женщина

Полиморфизм гена NO-синтетазы будет представлен только у пациенток с ИБС.

Результаты:

Данные о распределении генотипов изученных нами полиморфизмов у женщин больных ИБС приведены в табл.1,2 . Эти данные представлены для всех обследованных (n= 61) в сравнении с контрольной группой (n= 403).

Таблица 1

Распределение I/D полиморфизма гена АПФ, полиморфизмов гена АПО Е и полифорфизма гена МТГФР у женщин с ИБС и лиц контрольной группы

Из приведенных данных видно, что у пациенток с ИБС , вошедших в исследование , по сравнению с лицами контрольной группы, не выявлено достоверных различий в распределении генов АПФ, АПО Е, МТГФР, NO-синтетазы. С.П. Гукова, Ю.Р. Ковалев, Е.И. Щварц (1998) обнаружили увеличенную частоту генотипа DD у молодых мужчин с ИМ, не имевших общепризнанных факторов риска атеросклероза и ИБС. Однако у наблюдаемых нами больных такие факторы встречались в большинстве случаев.

В табл. 2 представлены данные распределения полиморфизма гена NO-синтетазы у женщин больных ИБС.

Таблица 2

Распределение полиморфизма гена NO-синтетазы у женщин больных ИБС

Достоверных различий в распределении генотипов гена NO-синтетаза у пациенток с ИБС не получено.

Далее будут приведены данные об изучении полиморфизмов генов АПФ, АПО Е, МТГФР, NO-синтетазы в зависимости от результатов коронарной ангиографии .

Таблица 3

Частота распределения генотипов I/D полиморфизма гена АПФ у пациенток с однососудистом и многососудистом поражением коронарных артерий

Примечание: LCA -ствол левой коронарной артерии.

*-многососудистое поражение по сравнению с контрольной группой р< 0,05

**- многососудистое поражение по сравнению с однососудистым р< 0,02

Таким образом у пациенток с многососудистым поражением коронарного русла определялось достоверное преобладание генотипа DD гена АПФ.

В табл. 4 представлены данные о распределении генотипов гена АПО Е у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий.

Таблица 4

Частота распределения генотипов гена АПО Е у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий

Из приведенных данных видно, что у больных ИБС по сравнению с лицами контрольной группы не выявлено достоверных различии в распределении генотипов гена АПО Е.

В табл. 5 представленны данные о распределении генотипов гена МТГФР у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий.

Таблица 5

Частота распределения генотипов гена МТГФР у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий

Примечание:

*- больные ИБС по сравнению с контрольной группой р<0,05

Заметно, что у пациенток с ИБС определялось достоверное преобладание генотипа CT гена МТГФР по сравнению с контрольной группой.

В табл. 6 представлены данные о распределении генотипов гена NO- синтетазы у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением коронарных артерий.

Таблица 6

Распределение генотипов гена ENOS4 у пациенток с однососудистым и многососудистым поражением поражением коронарных артерий

Достоверных различий в распределении генотипов гена NO-синтетазы у пациенток с ИБС получено не было.

Таким образом ,у пациенток с многососудистым поражением коронарного русла (двух- и трёхсосудистое, включая стеноз ствола левой коронарной артерии) определялось достоверное преобладание (р< 0,05) генотипа DD гена АПФ, генотипа СТ гена МТГФР.

Нами проведен корреляционный анализ клинико-ангиографических данных, "традиционных " факторов риска и генетических полиморфизмов у обследуемых женщин. Была обнаружена достоверная корреляция (коэффициент корреляции 0,38) между носительством аллеля Е4 и развитием аневризмы левого желудочка.

Также представляет интерес , что между носительством генотипа DD и поражением правой коронарной артерии (обычно атеросклероз и гипоплазия) имелась достоверная обратная корреляция (коэффициент корреляции -0,33 и - 0,68 ). Соответственно у больных с ангиографическим поражением правой коронарной артерии отмечено уменьшенное представительство генотипа DD.

Размещено на Allbest.ru