Сравнительное исследование влияния небиволола и амлодипина на дисфункцию эндотелия при L-NAME индуцированной гипертензии

Анализ применения фармакологических препаратов, предупреждающих развитие эндотелиальной дисфункции. Сравнительное изучение влияния небиволола и амлодипина на функционирование эндотелия в условии L-NAME индуцированной гипертензии у бодрствующих крыс.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык русский
Дата добавления 20.07.2013
Размер файла 12,3 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕБИВОЛОЛА И АМЛОДИПИНА НА ДИСФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артюшкова Е.Б., Покровскии М.В., Черных Е.Г., Гладченко М.П., Гуреев В.В., Лазаренко Г.С., Даниленко Л.М.
В свете последних представлений о патогенезе артериальной гипертензии (АГ) наиболее актуальным представляется изучение системных эффектов фармакологических препаратов в контексте хронического дефицита оксида азота (NO). Именно сосудистая дисфункция, развивающаяся при недостатке NO, приводит к поражению органов-мишеней [5]. Принципиально новой стратегией терапии АГ является применение препаратов, предупреждающих развитие эндотелиальной дисфункции, оказывая модулирующее влияние на высвобождение NO. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение влияния небиволола и амлодипина на функционирование эндотелия в условии L-NAME индуцированной гипертензии у бодрствующих крыс.
Методика исследования. Опыты проводили на самцах белых нелинейных крыс массой 200-270 г. Ингибитор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин метил эфир (L-NAME) вводился внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг/сут [2]. Леченные животные получали перорально небиволол (Небилет, "Берлин-Хеми") в дозах 0,5 и 2,0 мг/кг и амлодипин (Норваск, “Пфайзер”) в дозах 0,5 и 2,0 мг/кг, начиная с 1-го дня приема L-NAME. На 14 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал натрия 40 мг/кг) вживляли силиконовые катетеры в грудную аорту через правую сонную артерию для регистрации показателей и правую яремную вену для введения веществ. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли на следующий день после операции на бодрствующих крысах посредством датчика P321D “Gould” и компьютерной программы “Bioshell”. Функциональное состояние эндотелия оценивали по ответным реакциям на проводимые пробы: внутривенное введение мезатона (0,003 мг/кг) [6], нитропруссида натрия (30 мкг/кг) [1] и ацетилхолина (40 мкг/кг) [4]. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследования. На фоне L-NAME-индуцированной гипертензии наблюдалось повышение показателей артериального давления и урежение ЧСС, что может быть следствием барорефлекторных влияний. Применение небиволола и амлодипина в степени соразмерной дозировке предотвращало развитие АГ. Максимальным гипотензивным эффектом обладал небиволол в дозе 2 мг/кг (табл. 1).
Таблица 1
Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики у крыс на фоне L-NAME индуцированной гипертензии (M±m; в абсолютных значениях, n=10)

Серия

САД мм.рт.ст.

ДАД мм.рт.ст.

ЧСС уд/мин

Интактные

130,3±7,7х

80,9±6,4х

361,7±12,6х

L-NAME гипертензия

193,1±8,2y

138,9±8,8y

301,2±17,2y

L-NAME+небиволол 0,5 мг/кг

149,2±10,8х

102,6±7,4хy

306,7±7,1y

L-NAME +небиволол 2 мг/кг

130,2±7,5х

82,6±2,9х

277,7±8,3 y

L-NAME+амлодипин 0,5 мг/кг

159,3±5,2х

115,3±3,1хy

368,9±13,0х

L-NAME+амлодипин 2 мг/кг

142,0±2,5х

101,4±2,4хy

351,2±11,4х

Примечание. х - при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; y - при р<0,05 в сравнении с данными интактных животных
В интактной группе введение мезатона приводило к максимальному повышению среднего артериального давления (СрАД) на 47,3±2,1 мм.рт.ст. (51,5±4,4%). В группе L-NAME гипертензии прирост СрАД был снижен и составил 25,0±1,8 мм.рт.ст. (16,5±1,4%). На фоне приема небиволола (0,5 и 2 мг/кг) показатели возрастали до 37,9±1,9 мм.рт.ст. (33,3±3,3% ) и 42,4±1,1 мм.рт.ст. (43,1±3,5%) соответственно. В группе животных, получавших амлодипин (0,5 и 2 мг/кг), повышение приростов СрАД было более выражено: 39,1±3,8 мм.рт.ст. (33,5±3,1%) и 48,2±4,1 мм.рт.ст. (48,5±4,5%) соответственно.
Максимальный вазодилататорный ответ на введение натрия нитропруссида был практически одинаков в группах интактных, гипертензивных и получавших небиволол животных. Однако на фоне применения амлодипина отмечалось достоверное повышение чувствительности сосудов к введению донора NO. (табл. 2).
Таблица 2
Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики при введении натрия нитропруссида на фоне L-NAME гипертензии (М±m в приростах абсолютных значений; n=10)

Серия

САД мм.рт.ст.

ДАД мм.рт.ст.

СрАД мм.рт.ст.

ЧСС

уд./мин

Интактные

-50,7±3,4

-31,0±1,7

-37,6±1,5

+130,4±9,6х

L-NAME

-51,1±6,7

-30,1±3,0

-37,1±2,8

+61,9±5,8y

L-NAME +небиволол 0,5 мг/кг

-50,6±5,7

-34,2±2,9

-36,6±2,8

+81,1±7,6хy

L-NAME +небиволол 2 мг/кг

-48,6±4,1

-35,9±2,5

-41,4±2,1

+124,8±5,1х

L-NAME+амлодипин 0,5 мг/кг

-73,2±3,4хy

-53,9±4,9хy

-60,6±4,1хy

+100,6±8,0хy

L-NAME+амлодипин 2 мг/кг

-82,1±5,7хy

-56,4±3,4хy

-64,9±3,5хy

+116,4±5,5х

Примечание. х - при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; у- при р<0,05 в сравнении с данными интактной серии.
Таблица 3
Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики при введении ацетилхолина на фоне L-NAME гипертензии (М±m в приростах абсолютных значений; n=10)

Серия

САД мм.рт.ст.

ДАД мм.рт.ст.

СрАД мм.рт.ст.

ЧСС уд./мин

Интактные

-64,0±3,6х

-42,4±3,4х

-49,6±2,8х

+110,4±6,8х

L-NAME

-37,8±4,3у

-21,0±2,3у

-26,6±2,4у

+71,6±3,6у

L-NAME +небиволол 0,5 мг/кг

-51,8±8,2

-39,3±11,4

-46,4±8,7х

+81,4±5,9у

L-NAME +небиволол 2 мг/кг

-60,8±3,1х

-42,2±4,6х

-48,8±3,4х

+103,4±2,3х

L-NAME+амлодипин 0,5 мг/кг

-42,0±3,5у

-30,5±3,2ху

-35,2±2,1ху

+81,3±11,1у

L-NAME+амлодипин 2 мг/кг

-54,2±4,7х

-35,2±3,7ху

-41,5±2,5х

+73,6±7,0у

Примечание. х - при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; у- при р<0,05 в сравнении с данными интактной серии.
В условии L-NAME гипертензии наблюдалось угнетение вазорелаксации на введение ацетилхолина в сравнении с интактной группой. На фоне применения препаратов вазодилатирующий эффект ацетилхолина повышался. Достоверное увеличение приростов наблюдалось при применении препаратов в больших дозах (табл. 3).
Настоящее исследование демонстрирует, что введение ингибитора NO-синтазы L-NAME ведет к развитию артериальной гипертензии, которая ассоциирована с функциональными повреждениями эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов. Недостаток оксида азота при L-NAME гипертензии приводит к возрастанию жесткости сосудистых стенок и снижению резерва вазоконстрикции, что сопровождается угнетением активации гладких мышц сосудов на введение мезатона.
Эндотелий зависимое расслабление на ацетилхолин у L-NAME гипертензивных крыс было существенно угнетено. Данный эффект не может быть опосредован изменением чувствительности эндотелия к действию NO, так как эндотелий независимая вазорелаксация на нитропруссид натрия была неизменна. Очевидно, что при данной модели высвобождение NО снижено.
Антигипертензивная терапия небивололом и амлодипином не только препятствовала повышению артериального давления, но и предотвращала развитие сосудистой дисфункции, вызванной приемом L-NAME. Механизмы вазорелаксации различны и могут включать как прямую стимуляцию NO-синтазы небивололом [3], так и опосредованные модуляцией активности и синтеза локальных кининов амлодипином [7]. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне приема небиволола и амлодипина восстанавливается вазодилатирующая активность эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, вызванные L-NAME гипертензией, и реализуется возможность органопротективных эффектов препаратов.
Резюме. Введение крысам L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 14 дней вызывало нарушение функционального состояния эндотелия, что выражалось в снижении реактивности сердечно-сосудистой системы на введение мезатона, а также уменьшении вазодилаторного эффекта ацетилхолина. На фоне приема небиволола и амлодипина наблюдалась не только нормализация показателей артериального давления, но и повышение ответных реакций. Наиболее выраженный эффект оказало введение небиволола в дозе 2 мг/кг.

небиволол эндотелий дисфункция гипертензия

Литература
1. Гавриков К.Е., Галустьян Г.Э., Еремеев В.С.//Физиол. журнал им. Сеченова 1994, № 2. С. 8-14

2. Deng L.Y., Thibault G., Schiffrin E.L.//Clin. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15, №3. P. 527-537

3. Janssens W.J., Xhonneux R.//Drug Invest. 1991. № 3. P. 13-24

4. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et all//Circulation. 1997. Vol. 95, P. 588-593

5. McIntyre M., Bohr D.F., Dominiczak A.F.//Hypertension. 1999. Vol. 34, P. 539-545

6. Souza H., Ballejo G., Cristina M. et all//Heart.2001. Vol. 280, №2. P. 844-850

7. Xu B, Xiao-hong L, Lin G. et all// Br J Pharmacol. 2002. Vol. 136,№3. P. 375-382

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.