Значимость генетических нарушений в системе гемокоагуляции и гипергомоцистеинемии как причинного фактора цереброваскулярных осложнений у больных с фибрилляцией предсердий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Московская медицинская академия им. ИМ. Сеченова на базе ГКБ № 20

Реферат

«Значимость генетических нарушений в системе гемокоагуляции и гипергомоцистеинемии как причинного фактора цереброваскулярных осложнений у больных с фибрилляцией предсердий»

Козлова Т.В.

Изучен уровень гомоцистеина и генетических факторов риска тромбозов у лиц с фибрилляцией предсердий, перенесших кардиоэмболический ишемический инсульт и в контрольной группе пациентов с фибрилляцией предсердий без инсульта. Показано, что у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения при кардиогенных тромбоэмболиях на фоне фибрилляции предсердий риск тромбоэмболии связан с наличием только гетерозиготной мутации G20210A в гене протромбина или ее сочетания с гомо- или гетерозиготной мутацией в гене MTHFR. Гипергомоцистеинемия также является достоверным предиктором ишемических нарушений мозгового кровообращения. При профилактике цереброваскулярных осложнений у лиц с фибрилляцией предсердий профилактические меры следует дополнять определением уровня гомоцистеина с последующим назначением при выявлении гипергомоцистеинемии витаминных препаратов.

Тромбозы и связанные с ними осложнения являются одной из наиболее частых причин инвалидизации и смертности во всех экономически развитых странах. Артериальные тромбозы провоцируют до 95% случаев от числа всех крупноочаговых инфарктов миокарда, до 85% - инсультов, гангрены конечностей, а также инфарктов других органов [1]. В 45% случаев инсульты кардиоэмболической природы связаны с наличием мерцательной аритмии, а 15% приходится на долю инфаркта миокарда с тромбозом полости левого желудочка. У 15 - 30% пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) обнаруживается тромбоз ушка левого предсердия, что позволяет рассматривать ФП как весьма значимый причинный фактор кардиогенных тромбоэмболии, достаточно распространенных проявлений артериальных тромбозов [13]. Клинические признаки инсульта, связанного с ФП, более тяжелые, при этом летальных случаев в 3 раза больше, чем у других пациентов с этим же диагнозом, а у 5% больных отмечаются ранние рецидивы [2]. Идентификация дополнительных факторов риска тромбоэмболии способствует выработке более действенных дифференцированных подходов к ее профилактике. Пока, однако, приходится констатировать, что, несмотря на большое количество публикаций по этой теме, в литературе слишком часто встречаются взаимоисключающие оценки степени тромбоопасности многих факторов. В особенности это касается роли генетических аномалий (гомо- и гетерозиготных мутаций в генах факторов II, V и MTHFR), а также гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в провоцировании тромботических осложнений [4]. В 1969 г. впервые McCully сообщил о наличии выраженных атеросклеротических повреждений у больных с гомоцистеинурией и предположил существование патогенетической связи между ГГЦ и атерогенезом [11]. Связь умеренной ГГЦ с тромбозом вен продемонстрировали Falcon et.al в 1994г. [7]. Независимо от причин ГГЦ триггерный механизм развития тромбоза объясняется токсическим воздействием повышенных концентраций гомоцистеина на сосудистую стенку и, как следствие, избыточным высвобождением факторов эндотелиального происхождения, активизирующих как тромбоцитарный, так и плазменный гемостаз [12]. Результаты проспективных исследований о связи ГГЦ как единственного фактора риска с коронаротромбозами и ишемическими инсультами являются достаточно противоречивыми, в особенности при их взаимном сопоставлении. Так, одни авторы сообщают о достоверном наличии такой связи, тогда как другие указывают, что она не является статистически значимой [6, 8-10].

Целью настоящего исследования являлось изучение значимости генетических нарушений в системе гемокоагуляции и ГГЦ для риска ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП.

Под наблюдением находились 76 больных (36 мужчин и 40 женщин) с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения кардиоэмболической природы на фоне неклапанной ФП. Выделение лиц для исследования, определяющего значение генетических нарушений и ГГЦ для риска данных тромбозов, проводилось из контингента больных, леченных на базе ГКБ №20 г.Москвы в 1998-2004гг.

Кардиоэмболические цереброваскулярные осложнения (КЦВО) были представлены ишемическим инсультом или транзиторными нарушениями мозгового кровообращения на фоне неклапанной ФП (основная группа). Обследование проводилось на сроках не позднее двух месяцев после эпизода указанного варианта КЦВО. Средний возраст пациентов составлял 63,3±6,5 года. В контрольную группу вошли 113 пациентов (55 мужчин и 58 женщин) с ФП без цереброваскулярных осложнений. Средний возраст лиц контрольной группы составлял 59,4±7,7 года (р>0,05). Всем больным проводилось клиническое обследование: оценка приобретенных потенциально тромбоопасных факторов риска; лабораторное обследование с развернутым общим анализом крови, биохимический анализ (общий белок, альбумины, холестерин, глюкоза, ACT, АЛТ, билирубин, антифосфолипидные и антикардиолипидные антитела, АЧТВ, ПВ, фибриноген). В динамике производилось ЭКГ, ЭХО-КГ исследование. Диагноз ишемического инсульта подтверждали с помощью магнитно-резонансной томографии на аппарате «Эллипс». Молекулярно-генетические исследования проводили методом ПЦР в лаборатории биотехнологии Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН (руководитель - Л.И.Патрушев) и в НПФ «Литех». Уровень гомоцистеина исследовали методом иммуноферментного анализа на анализаторе AxSYM (Abbott). Нормативные значения гомоцистеина рассчитывали при обследовании 58 практически здоровых лиц. Медиана для нормы составляла концентрацию гомоцистеина, равную 10 мкмоль/л (95% ДИ=7-13 мкмоль/л). С учетом нормативных значений гомоцистеина ГГЦ определяли при превышении уровня 15 мкмоль/л. Концентрацию гомоцистеина от 15 до 30 мкмоль/л считали умеренной ГГЦ, от 30 до 100 мкмоль/л - средней, более 100 мкмоль/л - тяжелой.

У больных преобладала пароксизмальная форма ФП-в 55,3% случаев в основной группе и в 60,2%- в контрольной. Давность существования ФП в основной группе составляла 7,4±3,1 и 2,7±0,9 года, в контрольной - 6,2±4,4 и 2,4±1,2. Курение и низкий уровень физической активности в основной группе наблюдались у 50% и 36,8% больных, в контрольной - у 49,6% и 20,5%, ожирение I-II степени - соответственно у 19,7% и 24,7%, III степени - у 6,6% и 3,5%. У пациентов основной группы наиболее часто встречались ИБС и постинфарктный кардиосклероз (74,8%), артериальная гипертензия (92%) и недостаточность кровообращения (89,4%), в контроле - соответственно 54,9%, 84,4% и 58,4%. Сахарный диабет II типа был диагностирован у 17,1% пациентов основной группы и 12,3% в контроле, гипотиреоз - соответственно у 5,2% и 2,3%.

Результаты обработаны с использованием компьютерной программной системы SAS (Statistical Analysis System). При сравнении средних двух групп количественных показателей использовался парный критерий Стьюдента (t). Для оценки достоверности различий между значениями качественных признаков применялся непараметрический критерий ч2, а для уточнения влияния качественных признаков на вероятность изучаемых осложнений - критерии RR (relative risk) и OR (odds ratio) с расчетом их величин и 95% доверительных интервалов (ДИ). О выраженности связи между изучаемыми показателями судили по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции.

Данные ретроспективного анализа распространенности мутаций в генах фактора V (Leiden), протромбина (G20210A) и MTHFR в основной и контрольной группах больных представлены в табл. 1.

Достоверные различия в частоте выявления определявшихся мутаций между пациентами с наличием и отсутствием КЦВО были подтверждены лишь для гетерозиготной мутации в гене протромбина G20210A (15,7% против 1,8%; р<0,001) и для сочетанных мутаций - MTHFR + Leiden, MTHFR + G20210A (3,9% против 0,9%; р<0,05). Остальные мутации были представлены либо с одинаковой частотой (гетерозиготная мутация Leiden в гене фактора V, гомо- и гетерозиготные мутации MTHFR), либо отсутствовали в обеих группах (гомозиготные мутации в генах факторов II и V Leiden).

Приведенные в табл. 2 данные показывают, что относительный риск (RR) КЦВО был наиболее высоким у лиц с наличием гетерозиготной мутации G20210A в гене протромбина (RR=2,4 при 95% ДИ= 1,3-3,5) и сочетанных мутаций - MTHFR + Leiden, MTHFR + G20210A (RR=2,1 при 95% ДИ=1,3-3,9).

Показатель отношения шансов (OR) также был более высоким при этих двух вариантах генетических дефектов - соответственно 10,4 (95% ДИ=4,5-21,3) и 7,9 (95% ДИ=3,4-13,1). Корреляция между наличием исследуемых мутаций и вероятностью КЦВО была статистически подтверждена (по данным ч2-теста) только для гетерозиготной мутации в гене протромбина G20210A (r=+0,26) и для сочетанных мутаций (r=+0,16).

При оценке значимости ГГЦ для риска КЦВО проводился раздельный анализ соответствующих статистических параметров в группах лиц с ФП моложе 45 лет, от 45 до 60 и старше 60 лет. В той и другой группах преобладали лица старше 60 лет: 77,6% (59 чел.) среди пациентов с КЦВО и 73,4% (83) среди больных без КЦВО. Наименьшей была доля пациентов моложе 45 лет - 6,6% (5 чел.) среди больных с КЦВО и 8,0% (9) среди больных без КЦВО.

Среди больных с КЦВО число пациентов с ГГЦ в разных возрастных группах варьировало от 50 до 60%, тогда как без КЦВО - было достоверно меньшим (р<0,05; ч2-тест ) и колебалось от 11,1 до 22,8% (табл. 3).

При этом различия в среднем уровне гомоцистеина между выделенными возрастными группами пациентов с КЦВО были недостоверными (р>0,05; t-тест), хотя прослеживалась тенденция к увеличению уровня гомоцистеина у лиц более старшего возраста. Та же самая закономерность отмечалась и среди больных без КЦВО: средние уровни гомоцистеина в разных возрастных группах достоверно не различались, однако у лиц старше 60 лет они оказывались относительно более высокими (табл. 4). При уровне гомоцистеина более 15 мкмоль/л относительный риск КЦВО составлял в целом 3,3 (95% ДИ=2,2-6,0).

Во всех возрастных группах средние уровни гомоцистеина у больных с КЦВО достоверно (р<0,05-0,01; t-тест) превышали на 9-10 мкмоль/л средние его значения у пациентов без КЦВО (рис. 1).

Величина RR в разных возрастных группах была сопоставимой (р>0,05), хотя несколько большей в группе лиц моложе 45 лет (RR=4,0; 95% ДИ=2,5-7,7). Показатель OR составил 7,5 (95% ДИ=2,5-14,3)- Разность его средних значений между сравниваемыми возрастными группами также была недостоверной (р>0,05), но несколько большей у пациентов старше 60 лет. Корреляция между ГГЦ и вероятностью КЦВО была умеренной (r=+0,45; р<0,001). Наибольшая корреляция отмечалась среди больных моложе 45 лет (r=+0,52), однако связь между сопоставляемыми признаками была недостоверной (ч2=3,76; р>0,05), что объясняется малым количественным составом группы больных младше 45 лет. Среди лиц 45-60 лет корреляция равнялась +0,37, а среди лиц старше 60 лет составляла -0,43, причем в обоих случаях она подтверждалась статистически (соответственно р<0,05 и р<0,001; ч2-тест).

Таким образом, у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения при кардиогенных тромбоэмболиях на фоне ФП риск данного тромбоза был связан с наличием только гетерозиготной мутации G20210A в гене протромбина (OR=10,4 при 95% ДИ=4,5-21,3; р < 0,001) или ее сочетания с гомо- или гетерозиготной мутациями MTHFR (OR=7,9 при 95% ДИ=3,4-13,1; р < 0,05). Регистрируемая у них частота мутации G20210A (15,7%) была заметно большей, чем среди пациентов с венозными тромбозами и здоровых лиц. Эти результаты согласуются с сообщениями некоторых авторов [4], указывающих на значимость мутации G20210А для риска тромбозов в бассейне церебральных артерий.

По нашим наблюдениям, подтверждающим сообщения других специалистов [3,5], единичные гетеро- и гомозиготные мутации MTHFR, несмотря на их наибольшую распространенность в группах с любыми типами тромбозов, тем не менее не ассоциировались с риском возникновения КЦВО. Это доказывается фактически такой же распространенностью указанных мутаций и среди лиц в группах сравнения без наличия изучавшихся типов тромбозов. Сама по себе широкая распространенность отдельных генетических дефектов (в данном случае мутации MTHFR) отнюдь не означает автоматического возрастания риска тромботических осложнений. Факт же подтверждения достоверного существования риска КЦВО у лиц с сочетанными генетическими аномалиями, включавшими мутации MTHFR, не убеждает в ее самостоятельной значимости для вероятности этих тромбозов. С учетом отсутствия связи собственно самой мутации MTHFR с риском КЦВО можно предположить, что при ее сочетании с иными генетическими аномалиями увеличение риска указанных типов тромбозов обусловливается другими составляющими таких комбинаций генетических дефектов, как мутация G20210A в гене протромбина. Полученные данные указывают на существование статистически подтверждаемой связи между ГГЦ и цереброваскулярными осложнениями, что позволяет рассматривать повышение уровня гомоцистеина у лиц с ФП как достаточно значимый фактор риска тромбозов в бассейне артерий головного мозга, проявляющий себя в одинаковой степени как у лиц старше 60 лет, так и у более молодых пациентов. Важно отметить, что у наиболее молодых пациентов с ФП (моложе 45 лет) при наличии у них ГГЦ относительный риск цереброваскулярных осложнений, корреляция между возрастанием гомоцистеина и вероятностью цереброваскулярных осложнений оказывались даже большими, чем у пациентов старшего возраста. При профилактике цереброваскулярных осложнений как у пожилых, так и, в особенности, молодых лиц с ФП, используемые профилактические меры целесообразно дополнять мониторинговым определением уровня гомоцистеина и при повышении его более 15 мкмоль/л в лечение включать витаминные препараты.

тромбоз ишемический цереброваскулярный мозговой

Литература

1. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. // Клин. мед. - 2002. - № 5. - С.4-8.

2. Тихомирова О.В., Маматова Н.Т., Клочева Е.Г., Сорокоумов В.А. // Инсульт. - 2002. - №2. - С.31-34.

3. Den Heijer M.T., Rosendaal F.R., Blom H.J. et al. II Thromb. Haemost. -1998. - Vol. 80. -P.874-877.

4. De Oria R., Liamas P., Mesequer E. et al. II]. Thromb. Haemost. - 2003. - №.1. - Suppl.l. Abstact number: P 1005.

5. De Stefano V., Casorelli I., Rossi E. et al. // Sem. Thromb. Haemost. -2000. - Vol. 26. - P.305-311.

6. Eikelboom J.W., Hankey G.J., Anand S.S. et al. // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 1069-1075.

7. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D. etal. // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 1080- 1083.

8. Giles W.H., Croft J., Greenlund K.J. et al. // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P.2473-2477.

9. Kittner S.J., Giles W.H., Masco R.F. et al. // Stroke. - 1999. - Vol. 30. - P.1554-1560.

10. Kristensen В., Malm J., Nilsson Т.К. et al. // Stroke. - 1999. - Vol. 30. - P.974-980.

11. McCully R.S. // Amer.J.Pathol. - 1969. - Vol. 56. - P.111-128.

12. Nappo F., De Rosa N. Marfella R. et al. // J.A.M.A. - 1999.- Vol. 281.-P.2113-2118.

13. Wolf R.A., Abbott R.D., Cannel W.B. // Stroke. - 1991. - Vol. 22.-P.983-988.

Размещено на Allbest.ru