Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина

Дана оценка эффективности терапии фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина под контролем их уровня в крови. Под наблюдением длительностью от полугода до 7 лет находились 16 человек с преимущественно парциальной эпилепсией (9 чел.), у 4 на ЭЭГ регистрировалась генерализованная эпиактивность и у 3 - общемозговые изменения без специфических эпилептических разрядов. После детального обследования пациентов переводили на монотерапию дифенином под контролем его уровня в крови и через определенное время, удостоверившись в недостаточном клиническом эффекте, в схему лечения вводили фенобарбитал. Установлена высокая эффективность комбинации фенобарбитала и дифенина при фармакорезистентной эпилепсии, но применять ее следует только в случаях подтвержденной фармакорезистентности и обязательно под контролем уровня препаратов в крови.

Несмотря на появление новых препаратов типа ламотриджина, вигабатрина, габапентина и других противоэпилептических средств, число случаев фармакорезистентных эпилепсии за последнее десятилетие по-прежнему составляет 10-30% [3, 5, 12, 13]. В одном из последних исследований эффективность долгосрочного лечения габапентином, ламотриджином или вигабатрином в качестве дополнительных препаратов была оценена весьма скромной: только 4% пациентов излечились от припадков [12]. К тому же эти препараты дорогостоящие и большинству пациентов недоступны. Широко применяемый вальпроат малоэффективен при парциальной эпилепсии [5, 6], которая составляет до 3/4 всех форм заболевания.

Оставаясь последовательными сторонниками монотерапии, мы не отрицаем и разумной битерапии в случаях фармакорезистентных судорог. Речь идет о комбинации дифенина и фенобарбитала. Впервые она была предложена в составе фиксированной смеси Воробьева [1]. Как и всем фиксированным смесям лекарственных препаратов, ей свойственен один недостаток - не учитываются индивидуальные особенности фармакокинетики компонентов. Поэтому мы попытались оценить эффективность сочетанного применения фенобарбитала и дифенина при фармакорезистентной эпилепсии, корректируя дозы путем мониторинга уровня препаратов в крови.

Под наблюдением длительностью от полугода до 7 лет находились 16 пациентов. Все они проходили стандартное обследование - ЭЭГ, ЭхоЭГ и КТ мозга. Средний их возраст составлял 18,2 года (от 7 до 37 лет), средняя продолжительность заболевания - 6,3 года (от полугода до 25 лет). Вероятные этиологические факторы: гипоксия-ишемия (5), нейротравма (2), наследственность (2), опухоль (1), киста прозрачной перегородки (1), цистернальная киста (1) и неустановленная этиология (4). Типы припадков: генерализованные и парциальные grand mal (10), grand mal + неидентифицированные пароксизмы (2), grand mal + миоклонические (2), grand mal + petit mal (1) и grand mal + парциальные психосенсорные (1). Частота припадков на фоне проводимой терапии составляла у большинства (10 чел.) 1-3 в месяц. У оставшихся 6 пациентов частота приступов колебалась от нескольких до десятков в день (серийные припадки и эпилептический статус). На ЭЭГ у 4 пациентов регистрировалась генерализованная эпиактивность (1 - гипсаритмия, 3 - комплексы пик-волна 3/с), у 9 - очаговая или парциальная с преимущественной локализацией в височной области (5 - слева, 4 - справа), и у оставшихся 3 человек на ЭЭГ наблюдались общемозговые изменения различной выраженности.

Предшествующее лечение назначалось практикующими неврологами, при этом монотерапия (обычно барбитураты) - 6 больным, битерапия (обычно фенобарбитал + карбамазепин) - 4, одновременно 3 препарата и более - 6. На монотерапии вальпроатом (900-1800 мг/сут) находились 4 человека, двое получали вальпроат (600 мг/сут) в составе комбинированной терапии. На первом этапе, не меняя назначенной схемы лечения, измеряли уровень противоэпилептических препаратов в крови методом ВЭЖХ [7]. При этом терапевтическая концентрация препаратов выявлена у 13 из 16 человек, причем она касалась исключительно барбитуратов. Карбамазепин и дифенин обнаруживались, как правило, в субтерапевтических концентрациях, а уровень клоназепама был завышен. На втором этапе всех пациентов постепенно, в течение нескольких недель, переводили на монотерапию дифенином (4-6 мг/кг массы тела в сутки). На третьем этапе по достижении концентрации дифенина в крови не менее 15-20 мкг/мл и стабилизации уровня оценивали его индивидуальную переносимость и клинический эффект. При недостаточном эффекте или его отсутствии в схему терапии вводили фенобарбитал (2-2,5 мг/кг массы тела в сутки) с мониторингом уровня обоих препаратов в крови каждые 2-3 недели (см. табл.). В условиях битерапии проведено 74 мониторинга уровней дифенина и фенобарбитала (в среднем 4,6 каждому пациенту). Данные обрабатывали с использованием непараметрических методов (критерий ч2) и пакета программ STATISTICA (версия 6.0).

Комбинированная терапия фенобарбиталом и дифенином свидетельствует о возможности наступления стойких ремиссий даже при фармакорезистентной эпилепсии с органическим повреждением мозга (последствия нейротравм, кисты, опухоль). В одном случае наблюдали отличный клинический эффект при субтерапевтических концентрациях обоих препаратов. В группах с хорошим и удовлетворительным эффектом оптимизация терапии не была завершена у 2 пациентов по причинам, от нас не зависевшим. Аналогичная ситуация была и в группе с отсутствием клинического эффекта: у 2 пациентов оптимизация лечения также осталась незавершенной.

С позиций фармакодинамики, фенобарбитал и дифенин обладают разным механизмом действия: барбитураты реализуют свое действие через ГАМКергические системы путем активации хлорных каналов, дифенин инактивирует натриевые каналы [7,9]. Фенобарбитал и дифенин потенцируют противосудорожное действие друг друга в экспериментальных [11] и клинических наблюдениях [10].

С позиций фармакокинетики, оба препарата являются индукторами печеночных микросомальных ферментов и тем самым способствуют взаимной инактивации друг друга [4, 8]. К тому же фенобарбиталу свойственна линейная, а дифенину - нелинейная фармакокинетика [4]. В силу этого конечный результат фармакокинетического взаимодействия трудно предсказать, и добиться эффекта можно только путем многократного мониторинга их уровня в крови с параллельной коррекцией дозы не более чем на 25%. Особые трудности возникают с подбором дозы дифенина у детей, которым требуются большие дозы на кг массы тела, чем взрослым [14]. Мы наблюдали 7-летнюю девочку, получавшую фенобарбитал и дифенин. Концентрация фенобарбитала (суточная доза - 75 мг, однократно на ночь) находилась на достаточно стабильном уровне (10-12 мкг/мл), содержание же дифенина (суточная доза - 300 мг, однократно на ночь) колебалось от 7 до 14 мкг/мл непредсказуемым образом. Попытка увеличения дозы до 350 мг приводила к резкому скачку уровня дифенина в крови до 51 мкг/мл. Только после многомесячных усилий и 16 мониторингов уровня препаратов в крови удалось выработать специальную схему и стабилизировать уровень дифенина в крови.

С позиций фармакоэкономики, комбинация фенобарбитала и дифенина предпочтительнее, чем монотерапия вальпроатом или карбамазепином, тем более противоэпилептическими препаратами последнего поколения. Несмотря на достаточно высокую эффективность предлагаемой комбинации, мы хотим предостеречь от чрезмерного увлечения ею по следующим соображениям.

1. Прежде чем назначать ее, желательно убедиться в относительной фармакорезистентности заболевания, для этого необходимо испытать разные варианты монотерапии дифенином, карбамазепином или вальпроатом в максимальных дозах и под контролем их уровня в крови. Желательно, чтобы концентрация препарата соответствовала верхней границе терапевтического «окна» или немного превышала ее: верхняя граница терапевтического «окна» для дифенина составляет 20 мкг/мл, для карбамазепина - 12 мкг/мл и для вальпроата - 100 мкг/мл.

2. Комбинация фенобарбитала и дифенина является своеобразной «терапией отчаяния», назначается, как правило, пожизненно и уже мало какие варианты фармакотерапии смогут помочь после отказа от нее.

3. Индивидуальный подбор доз препаратов должен осуществляться только путем мониторинга их уровня в крови, для этого нужен надежный и простой метод определения их в биологических жидкостях.

эпилепсия фенобарбитал дифенин фармакорезистентный

Размещено на Allbest.ru