Размещено на http://www.allbest.ru/

Результаты лечения острых лейкозов и минимальная остаточная болезнь (предварительные данные)

Определение хромосомных аберраций становится необходимым этапом обследования онкогематологических больных. Традиционным методом обнаружения хромосомных аберраций при лейкозах является цитогенетический метод.

С изобретением полимеразной цепной реакции (ПЦР) онкогематология получила возможность использовать этот значительно более чувствительный метод для выявления в больших группах больных специфических и неспецифических генетических транслокаций в опухолевых клетках, для прогнозирования течения заболевания, а также для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) в процессе лечения. Тем более, что открыты криптические транслокации, не определяемые цитогенетическим методом.

МОБ - это персистевция остаточного пула лейкемических клеток после достижения ремиссии лейкоза. Определение МОБ важно для стратификации риска и прогноза развития рецидива заболевания до клинической и гематологической манифестации.

Величину МОБ выражают в количестве нормализованных копий химерного транскрипта (NCN) в исследуемом образце костного мозга/периферической крови. Оценивают их в процентах относительно копий транскрипта в образце на момент дебюта заболевания и в десятичных логарифмах от этого процента.

Значение величины МОБ:

При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ, маркер - химерный ген PML-RARa), по данным зарубежных исследователей [3]:

- считают, что количество NCN после курса индукционной терапии и кинетика снижения от момента диагностики, то есть величина логарифма, не коррелируют с исходом;

- отмечают корреляцию между риском рецидива и положительным молекулярным результатом после курса консолидации;

- положительный молекулярный результат во время поддерживающей терапии и перед окончанием лечения ассоциирован с высоким риском рецидива и короткой выживаемостью. Рекомендуют оценивать МОБ каждые 3 месяца во время лечения и после лечения в течение двух лет с интервалом 4-5 месяцев.

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) с t (9;22) и при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) с t (8;21), наоборот, кинетика снижения количества транскрипта после индукционной терапии имеет значение - индукционную терапию считают успешной, если она обеспечивает снижение уровня транскрипта на 3 Ig и более (т.е. в 1000 раз). Это рассматривают как предиктор отсутствия рецидива. Дальнейшее снижение на 2-3 Ig после консолидации также важно для исхода [3].

В целом, для ОМЛ снижение количества химерного транскрипта минимум на 2 Ig после фазы индукции считают необходимым условием для длительной ремиссии. Появление положительного молекулярного результата рассматривают как предвестник рецидива [2].

Однако у более 50 % больных ОМЛ специфический молекулярный маркер отсутствует. Б таких случаях для оценки МОБ может быть полезным определение уровня экспрессии гена Wilms tumor - WTl.

TeHWTl впервые был идентифицирован как локализованный на 11 хромосоме (11р13) ген, ответственный за неоплазию почек у детей. Ген WTl кодирует транскрипционный фактор, влияющий на экспрессию целого ряда факторов роста и их рецепторов. Показана гиперэкспрессия WTl более чем в 90 % случаев ОМЛ, а также при ОЛЛ и миелодиспластических синдромах. Конкретная роль в гемопоэзе и лейкомогенезе остается до конца не изученной [1].

минимальная остаточная болезнь лейкоз

Целью исследования является внедрение результатов ПЦР для определения особенностей течения острых лейкозов, определения прогноза и мониторинга МОБ в процессе химиотерапии.

Актуальность. Только в гематологическом отделении ЧОКБ ежегодно регистрируются и начинают полихимиотерапию 35-40 новых пациентов с острыми лейкозами, средний возраст которых 42 года (15-71 год).

Материалом служил костный мозг пациентов из гематологического отделения ЧОКБ. Оценку уровня экспрессии генов методом количественной ПЦР в режиме реального времени проводят в лаборатории йммунотипирования тканей Челябинской областной станции переливания крови. Данные исследования осуществляются с использованием протоколов и рекомендаций европейской кооперативной группы "А Europe Against Cancer".

Результаты. Предварительному анализу подвергнуты только случаи острого лейкоза, которым проведено молекулярно-генетическое исследование. Анализ проведен на 1 января 2008 г.

Транс локация (15;17) была обнаружена у 8 пациентов с ОПЛ, Это - случаи впервые объективно подтвержденного диагноза ОПЛ в Челябинской области. Во время химиотерапии два пациента погибли в период индуцирующей ремиссию химиотерапии. Еще один пациент погиб от геморрагических осложнений во время консолидации ремиссии, находясь в молекулярной ремиссии ОПЛ. Пять пациентов живы и сохраняют первую молекулярную ремиссию сроками 22,18,10,5,5 мес. Уровень МОБ снизился со 100 % до 0, а средний уровень экспрессии WTl - с 1050 до 2,7.

Транс локацня (9;22) обнаружена у 6 пациентов с ОЛЛ и 1 пациента с ОМЛ. Является абсолютно неблагоприятным прогностическим признаком. Выявляется у 25 % взрослых больных с ОЛЛ и у 1-2 % взрослых с ОМЛ. Во время химиотерапии 2 пациента умерли на этапе достижения ремиссии от осложнений, у 1 пациента индукционное лечение с добавлением Гливека привело к клинико-гематологической ремиссии продолжительностью 6 месяцев. Один пациент с гематологической ремиссией 4 месяца направлен на трансплантацию костного мозга, представляющую единственный шанс на спасение. Еще двое пациентов получают индукционную химиотерапию в настоящее время. Во всех случаях молекулярная ремиссия не была достигнута. Показательна судьба пациента с ОМЛ: в результате проведения полихимиотерапии была достигнута гематологическая ремиссия CO снижением уровня МОБ CO 100 % до 2,9 %. Консолидация высокодозной полихимиотерапией не привела к молекулярной ремиссии. В течение двух месяцев уровень МОБ увеличился в 10 раз (34 %), что позволило прогнозировать рецидив заболевания в ближайшее время. Проведение аллогенной родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток привело к молекулярной ремиссии, что, как мы надеемся, должно соответствовать благоприятному прогнозу.

Транслокация (4;11) обнаружена у трех пациентов в дебюте ОЛЛ Является также абсолютно неблагоприятным прогностическим признаком. Все случаи характеризовались большой опухолевой массой (гиперлейкоцитоз, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия) и отсутствием ремиссии даже при высокодозной химиотерапии.

Транслокация (8;21) обнаружена в дебюте OMJI у пяти пациентов. Предполагает благоприятный прогноз заболевания. Во время химиотерапии 1 пациент погиб во время индукционной химиотерапии от ее осложнений. У 1 пациента поломка выявлена при первом рецидиве ОМЛ. Достигнута вторая гематологическая ремиссия продолжительностью 21 месяц. Два пациента сохраняют первую ремиссию ОМЛ сроками 26 и 15 месяцев. У всех трех живых пациентов этой группы сохраняется химерный ген AMLWBTO.

Еще одному пациенту из этой группы проведенная в период гематологической ремиссии высокодозная химиотерапия не привела к молекулярной ремиссии острого лейкоза, но была достигнута после проведения аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в Санкт-Петербурге, что ассоциируется с благоприятным прогнозом.

Вывод. Проведение молекулярных генетических исследований для оценки МОБ и особенностей течения лейкозов должно стать необходимым этапом лечения гематологического больного.

Список литературы

1. Keilholz, U. Wilms' tumour gene I (WTl) in human neoplasia I U. Keilholz [et al.] // Leukemia. 2005. № 19. P.1318-1323.

2. Raanani, P. Detection of Minimal Residual Disease in Acute Myelogenous Leukemia / P. Raanani, I Ben-Bassat // Acta Haematologica. 2004. № 112. P.40-54.

3. Santamaria, S. Usmg quantification of the PML-RARa transcript to stratify the risk of relapse in patients with acute promyelocytic leukemia / S. Santamaria [et al,] // Haematologica. 2007. №92. P.315-322.

Размещено на Allbest.ru