Основные побочные явления наиболее распространенных основных групп лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Основные побочные явления наиболее распространенных основных групп лекарственных средств



Определение побочного действия лекарственных средств

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции) -- вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приёме лекарственных средств в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.

Дополненное определение ВОЗ, учитывающее степень тяжести неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и, предположительно, неактивные эксципиенты (например, консерванты), следующее: побочные реакции, или неблагоприятные лекарственные реакции, -- вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение его приёма опасным и требующие профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата.

Термины «побочные (неблагоприятные) реакции» и «побочные (неблагоприятные) эффекты» взаимозаменяемы, однако слово «реакции» используют для характеристики ответа пациента, а «эффекты -- свойств лекарственного препарата.

Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в результате превышения дозы лекарственных средств и не возникают при обычных терапевтических дозах, при этом степень их выраженности дозозависима (например, головная боль при приёме блокаторов медленных кальциевых каналов).



Эпидемиология побочных эффектов

Степень риска развития побочных эффектов при использовании различных лекарственных препаратов вариабельна. Например, при применении нистатина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или ци-тостатиков -- очень велик.

Ежегодно увеличивается число людей, не переносящих от одного до нескольких лекарственных средств. Побочные эффекты возникают у 18--40% пациентов, принимающих лекарственные препараты, но служат поводом обращения к врачу лишь у 4--6% (0,3-5 % из них необходима госпитализация, в т.ч. 3% -- в отделение интенсивной терапии).

* Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик лекарственных средств, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственного взаимодействия.

* Одна из причин увеличения количества побочных реакций -- нерациональное и необоснованное применение лекарственных средств (лишь в 13-14% случаев оно оправданно, в 23% -- сомнительно и в 63--64% -- нецелесообразно).

* Росту осложнений фармакотерапии способствует также всё большее распространение самолечения.

Побочное действие лекарственных возникает при их применении как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.

* При амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сердечные гликозиды, гормоны, антигипертензивные средства, антикоагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, НПВС. Наиболее часто развиваются аллергические реакции; приём ацетилсалициловой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов может вызвать развитие язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ.

* При стационарном лечении побочные реакции на лекарственные средства отмечают у 17--30% больных (по данным отечественной литературы). Побочные эффекты вызывают антибиотики (до 25-30% всех побочных эффектов), анальгетики, психотропные средства, сердечные гликозиды, мочегонные и антидиабетические препараты, сульфаниламиды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи (у 25%) и печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушения психики, содержания электролитов, анафилактические реакции.

-- Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0,24-5% больных, находящихся на стационарном лечении. Их причины -- желудочно-кишечные кровотечения и осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов), другие кровотечения (при применении цитостатиков), ап-ластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении хлорам-феникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС), поражения печени (наиболее часто при применении противотуберкулёзных и психотропных препаратов, цитостатиков, тетрациклина), анафилактический шок (особенно при применении пе-нициллинов и новокаина), поражения почек (при приёме НПВС, аминогликозидов), снижение резистентности к инфекциям (при назначении цитостатиков, глюкокортикоидов). Особенно часто лекарственные осложнения развиваются в следующих группах риска:

* Пациенты с нарушениями функций печени и почек.

* Пациенты, одновременно принимающие несколько лекарственных препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом.

* Пациенты пожилого возраста. Увеличение частоты побочных реакций связано с самолечением, одновременным приёмом большого количества лекарственных препаратов (при применении 4--5 препаратов лекарственное взаимодействие развивается у 4,5% пациентов, 20 препаратов -- у 40--45%), возрастными изменениями функций органов и систем организма, уменьшением объёма распределения лекарственных средств, особенностями фармакодинамики лекарственных средств (например, уменьшением чувствительности или плотности р-адренорецепторов). Наиболее часто отмечают нарушения функций ЦНС и ЖКТ, геморрагические осложнения. Поэтому больным пожилого и старческого возраста необходимо снижение дозы лекарственных средств (иногда в 1,5--2 раза).

* Беременность. С особой осторожностью и тщательностью должна подбираться лекарственная терапия (при необходимости) у беременных, особенно ЛС, обладающих тератогенным действием

Классификации побочных эффектов

Существует несколько классификаций побочных эффектов лекарственных средств.

* По прогнозируемости:

- Прогнозируемые -- обусловленные фармакологическим действием лекарственных средств. Они развиваются часто (составляют 80% всех побочных реакций), дозозависимы и имеют определённую клиническую картину (например, артериальная гипотензия при приёме Р-адре-ноблокаторов, лекарственный паркинсонизм при курсовом приёме хлорпромазина, артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов).

-- Непрогнозируемые -- не связанные с фармакологическим действием лекарственных средств. Они не дозозависимы, развиваются значительно реже прогнозируемых, обычно обусловлены нарушениями иммунной системы и воздействием внешних факторов среды и не имеют определённых клинических проявлений.

По характеру возникновения -- прямые и опосредованные. По локализации проявлений -- местные и системные. По течению:

-- Острые формы, развивающиеся в течение первых 60 мин после приёма лекарственных средств (например, анафилактический шок, тяжёлый брон-хоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).

-- Подострые формы, развивающиеся через 1--24 ч после приёма лекарственных средств (например, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, диарея).

-- Латентные формы, возникающие через 2 сут и более после приёма лекарственных средств (например, кожные высыпания, отсроченные дискине-зии ЖКТ, органотоксичность).

По тяжести клинического течения:

-- Лёгкая степень (например, кожный зуд, крапивница, извращение вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препарата; побочные действия исчезают при снижении его дозы или кратковременном применении антигистаминных препаратов.

-- Средней степени тяжести (например, экзематозный дерматит, ток-сико-аллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия) -- необходимы коррекция терапии, отмена препарата и проведение специфического лечения, например глюкокортикоидами (по 20-40 мг/сут в течение 4--5 дней в стационарных условиях).

-- Тяжёлая степень -- состояния, представляющие угрозу для жизни или продлевающие нахождение пациента в стационаре (например, анафилактический шок, эксфолиативный дерматит). Необходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений (например, назначение глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, антигистаминных препаратов).

Клиническая классификация:

-- Общие реакции (например, анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром).

Поражения кожи и слизистых оболочек (например, синдром Лайелла).

-- Поражение органов дыхания (например, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких).

- Поражения сердца (например, нарушения проводимости, токсический миокардит).

* Одна из наиболее распространённых классификаций, учитывающая механизм и время развития, а также клинические особенности побочных эффектов:

- Тип А -- прогнозируемые эффекты.

¦ Первично токсические реакции, или передозировка ЛС (например, развитие печёночной недостаточности при назначении высоких доз парацетамола).

¦ Собственно побочные эффекты (например, седативное действие антигистаминных препаратов).

¦ Вторичные эффекты (например, диарея вследствие дисбактери-оза при приёме антибиотиков).

¦ Лекарственное взаимодействие (например, токсическое действие теофиллина при его сочетании с эритромицином).

-- Тип В -- непрогнозируемые эффекты.

¦ Индивидуальная непереносимость лекарственных средств -- нежелательный эффект, вызванный их фармакологическим действием в терапевтических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме ацетилсалициловой кислоты).

¦ Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, вызванная приёмом антиоксидантов).

¦ Гиперчувствительность, или аллергия (например, анафилаксия при приёме пенициллинов).

¦ Псевдоаллергические реакции -- реакции, внешними проявлениями сходные с аллергическими, однако не имеющие иммунного характера (например, при введении рентгеноконтрастных веществ).

- Тип С -- реакции при длительном применении ЛС (например, зависимость от бензодиазепиновых транквилизаторов, нефропатия при приёме анальгина, вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов).

-- Тип D -- отсроченные (отдалённые) эффекты (например, терато-генность, канцерогенность).

-- Тип Е -- непредсказуемая неэффективность лечения.

Предложена этиопатогенетическая классификация побочного действия лекарственных средств.

1. Токсические эффекты.

1.1. Абсолютное увеличение концентраций лекарственных средств в крови -- при их передозировке.

1.2. Относительное увеличение концентраций лекарственных средств в крови.

¦ Вследствие генетически обусловленных изменений фар-макокинетики или фармакодинамики лекарственных средств.

¦ Вследствие не обусловленных генетически изменений фармакокинетики (например, при нарушениях функций печени, почек, щитовидной железы) и фармакодинамики (например, при изменении чувствительности р-адреноре-цепторов, связанном с длительным применением ингаляционных (З-адреномиметиков) лекарственных средств.

1.3. Отдалённые эффекты без существенного изменения концентрации лекарственных средств (например, тератогенное и канцерогенное действия).

2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных средств.

2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (например, ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции на ганглиоблокаторы).

2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты.

¦ Суперинфекция и дисбактериоз (например, при применении антибактериальных средств).

¦ Бактериолиз (реакция Яриша--Херксхаймера) при назначении антибиотиков.

¦ Синдром отмены (например, развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клофелина).

¦ Лекарственная зависимость.

3. Истинно аллергические реакции.

3.1. Медиаторный или реагиновый тип.

3.2. Цитотоксический тип.

3.3. Иммунокомплексный тип.

3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.

4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение бронхиальной астмы вследствие высвобождения гистамина при применении холиномиметических средств).

5. Идиосинкразия -- генетически обусловленная, извращённая реакция на первое введение лекарственных средств.

6. Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость).

7. Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, неправильном введении лекарственных препаратов).

Токсические эффекты

лекарственный побочный эпидемиология фармакологический

Передозировка ЛС может быть связана с разными причинами.

* Одна из причин абсолютной передозировки лекарственных средств -- рекомендуемые дозы препаратов ориентированы на человека с массой тела 60--70 кг, что не учитывают при их назначении пациенту со значительно меньшей массой. Проявления интоксикации в этом случае прямо связаны с фармакологическими свойствами препарата.

* Осознанное применение больших доз лекарственных средств, например парентери-альное введение высоких доз бензилпенициллина (более 200 млн ЕД/сут) при сепсисе.

-- Риск развития токсических побочных эффектов особенно высок при введении препаратов с низким терапевтическим индексом, например стрептомицина, канамицина, варфарина, инсулина, ди-гоксина, теофиллина, фенитоина, карбамазепина.

* Генетически обусловленные особенности фармакокинетики лекарственных средств. В этом случае токсические эффекты могут развиться при применении средних терапевтических доз препаратов. Например, развитие псевдоволчаночного нефрита при приёме прокаинамида или гидралазина у пациентов с низкой скоростью ацетилирова-ния. Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации препаратов в плазме крови, можно выявить при изучении активности изоферментов цитохромов Р450 в печени, кишечнике и лёгких.

* Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях печени снижается интенсивность метаболизма препаратов (в частности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуминов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов, интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания почек способствуют замедлению выведения из организма строфантина, коргликона.

* Увеличение абсорбции лекарственных средств. Например, приём нифедипина на «пустой» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и достижению пиковой концентрации в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожи.

* Лекарственное взаимодействие * Изменение чувствительности молекул-мишеней к лекарственным средствам. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину при наркозе фторотаном, приводящее к аритмиям.

* Специфическая токсичность лекарственных средств в отношении того или иного органа или одновременно нескольких органов и систем, например, дозозависимая нефро-, ото-, нейротоксичность антибиотиков-аминогликозидов, тератогенность и канцерогенность.

-- Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной функции, нарушениями эмбриогенеза, медикаментозной фетопатией и т.д. Выделяют хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Лекарственные средства вызывают две последние формы нарушений, составляющих приблизительно 80% всей тератогенной патологии. Лекарственные препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие, нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератогенное действие оказывают антагонисты витаминов и аминокислот, гормоны (андрогены, прогестерон, АКТГ, глюкокортикоиды), антимитотические средства (колхицин), антибиотики (тетрациклин, стрептомицин), противоопухолевые препараты (например, меркаптопурин), препараты йода, фенилин, хлорпромазин, барбитураты, алкалоиды спорыньи. Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии, а на поздних стадиях развития -- к ранней (гистологической и функциональной незрелости органов, вызывающей гибель плода) или поздней (поражение нормально заложенных и развившихся органов) фетопатии. Следовательно, применение тератогенных веществ в первые 2 недели беременности приводит к преждевренному её прерыванию, а в последующие сроки -- к нарушению развития внутренних органов.

-- Сведения о канцерогенном действии лекарственных средств противоречивы. Например, считают, что приём иммунодепрессантов повышает риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи, губ. К лекарственным средствам, способствующим развитию неоплазий, относят препараты, содержащие радиоизотопы (например, фосфора), цитостатики (циклофосфа-мид) и др.

-- Результаты экспериментального изучения тератогенного и канцерогенного действий лекарственных средств у животных не позволяют точно оценить риск их развития у человека.

Побочные эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных средств

Побочные эффекты лекарственных средств при применении в терапевтических дозах в большинстве случаев обусловлены их фармакологическими свойствами. Например, трициклические антидепрессанты могут вызвать головную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостатики вызывают нарушения кроветворения, атропин, применяемый для лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника, (3-адреноблокаторы -- быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Основные фармакологические эффекты препаратов могут вызвать опосредованные биологические реакции, например, дисбактериоз, суперинфекцию, возникновение устойчивых штаммов возбудителей, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

* Дисбактериоз -- количественное и качественное изменение состава микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препаратов. Восстановление состава микрофлоры кишечника иногда происходит после прекращения приёма препарата, вызвавшего его нарушение, однако, возможно и стойкое нарушение функций ЖКТ с нарушениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, железа, развитие гиповитаминоза (особенно витаминов группы В).

* Суперинфекция -- возникновение и интенсивное развитие условно-патогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры. Это осложнение могут вызвать, например, антибиотики или иммунодепрессанты. Суперинфекции могут быть эндогенными (обычно вызванные стафилококками, си-негнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенными (обусловленные вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное заболевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При суперинфекции обычно поражается слизистая оболочка кишечника, реже развиваются висцеральные формы с атипичной клинической картиной (например, кандидамикоз лёгких проявляется интер-стициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически).

* Бактериолиз (реакция Яриша-Херксхаймера) может развиться при применении бактерицидных антимикробных препаратов в больших дозах. Клиническая симптоматика характеризуется быстрым ухудшением общего состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии в связи с быстрым распадом микробных клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и синегнойной палочек, протея) и высвобождением большого количества эндотоксинов.

* Угнетение иммунных процессов, вызываемое антибактериальными препаратами (например, левомицетином), зависит от их дозы, способа введения и длительности применения.

* Синдром отмены, как правило, развивается при внезапном прекращении приёма некоторых лекарственных средств, например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных препаратов -- к приступу стенокардии, антикоагулянтов -- к тромбоэмболическим осложнениям.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов) -- изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к аллергенам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не развиваются при первом приёме лекарственных средств (за исключением перекрёстных аллергических реакций на лекарственные средства, которые пациент принимал ранее).

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.

* Экзогенные аллергены делятся:

-- По пути проникновения в организм -- на контактные, ингаляционные, алиментарные, парентеральные.

-- По происхождению -- на бытовые (например, домашняя пыль), эпидермальные (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть домашних животных), пыльцевые (пыльца деревьев, трав), химические вещества (например, косметические средства, красители, растворители), лекарственные средства (например, антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, витамины), пищевые и бактериальные.

* Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных факторов

Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации).

* Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней (от момента первичного попадания аллергена до формирования иммунной реакции) и сохраняется значительное время, длительность которого определяют природа аллергена, его доза, путь проникновения в организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной системы организма.

* Стадия разрешения развивается либо на повторное попадание аллергена, либо на аллерген, сохраняющийся в организме более 2 нед. Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного (в течение 24-48 ч) типа.

* При десенсибилизации реактивность организма может возвратиться к исходному состоянию спонтанно при устранении воздействия аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение лекарственных средств, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (например, бронхиальная астма, поллиноз, грибковые поражения).

Аллергические реакции могут вызвать любые лекарственных средств (полноценные аллергены, например вакцины, сыворотки, инсулин, или приобретающие антигенные свойства после связи с белками). лекарственные средства может стать аллергеном в результате трансформации при хранении, а также после биотрансформации (например, витамины группы В, фенотиазины). Высокой антигенной активностью обладают лекарственныаесредства, содержащие NН^2-группы и Сl^-, связанные с бензольным кольцом (например, прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приёме препарата ниже, чем при других путях введения, и максимален при внутривенном применении.

В зависимости от механизмов, участвующих в реализации аллергических реакций, выделяют следующие их типы.

* Реакция типа I (реакции немедленного типа, атопические, анафилактические). На Аг вырабатываются AT (IgE), вызывающие активацию тучных клеток или базофилов. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы: иммунологическая (образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран), биохимическая (дегрануляция тучных клеток и базофилов с высвобождением медиаторов аллергии, главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризуется развитием как местных патологических процессов, например воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройств регионарного кровообращения, гипоксии, тромбоза микрососудов, отёка тканей, так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма). Примеры реакций типа I -- поллинозы, экзогенная бронхиальная астма, анафилактический шок, крапивница, дерматит. К этому же типу относят псевдоаллергические реакции (развиваются без видимого периода сенсибилизации после попадания в организм различных агентов, в т.ч. лекарственные средства).

-- Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением артериального давления (АД), удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознания при развитии анафилактического шока.

-- Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей, поллинозом (аллергическим ринитом, обычно развивающимся на пыльцевые аллергены), ангионевротическим отёком или детской экземой (развивается на пищевые аллергены).

-- Лекарственные средства с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития представлены в табл. 1.

* Реакция типа II (цитотоксическая). AT (обычно IgG или IgM) направлены против Аг, находящихся на поверхности собственных клеток организма и являющихся изменёнными в результате повреждения бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белковыми компонентами клеточной мембраны или неклеточными структурами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена. Это приводит к фагоцитозу, активации клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток. Примеры клинических проявлений реакций гиперчувствительности типа II -- поражения крови (иммунные цитопении, например «лекарственные» эритро-, лейко-, тромбоцитопении), аллергические или инфекционно-аллергические формы нефрита, миокардита и т.д.

-- К лекарственным средствам, вызывающим реакции данного типа, относят метилдопу, хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспо-рины, пенициллины.

Таблица 1. Лекарственные средства с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития.

Механизм развития	Лекарственное средство
IgE-опосредованный	Пенициллины
	Цефалоспорины
	Альбумин
	Адъюванты к лекарственным веществам
	Бензодиазепины
Активация системы комплемента	Рентгеноконтрастные вещества
	Декстраны
	Протамина сульфат
Гистаминолибераторный	Декстраны
	Рентгеноконтрастные вещества
	Альбумин
	Маннитол
	Морфин
	Полимиксин В
	Тиопентал натрия
	Протамина сульфат
	Тубокурарина хлорид
Иные механизмы	Белки плазмы крови
	Местные анестетики (например, прокаин)
	НПВС

-- Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при применении прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. Клинические проявления (лихорадка, снижение массы тела, поражение опорно-двигательного аппарата, лёгких и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваются обычно через 1 год после начала лечения перечисленными выше препаратами и исчезают самопроизвольно в течение 4--6 нед. после отмены.

* Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием комплексов Аг с соответствующим AT, имеющих критические размеры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в капиллярах тканей организма, где активируют систему комплемента (особенно фракций СЗа, С4а и С5а) и вызывают повышение проницаемости сосудов и хемотаксис нейтрофилов, что с одновременной активацией кининовой системы, высвобождением активных аминов и повышением агрегации тромбоцитов приводит к развитию системного васкулита с микротромбозами, дерматита, альвеолита. Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит, альвеолиты, ревматоидный артрит.

-- К лекарственным средствам, вызывающим этот тип реакции, относят НПВС, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.

* Реакция типа IV (гиперчувствительность замедленного типа) представляет клеточный иммунный ответ. Она развивается на гаптены, микробные и лекарственные аллергены, изменённые клетки организма. ГЗТ протекает в несколько фаз: вначале происходит сенсибилизация организма с образованием большого количества Т-лимфоцитов (эффекторов и киллеров), через 24-48 ч разивает-ся фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают Аг и выделяют лимфокины, что приводит к развитию воспалительной реакции. Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита. Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами дерматопатологии -- от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Наиболее часто развитие этих синдромов вызывают сульфаниламиды, противосудорожные средства, НПВС, аллопу-ринол, вакцины и сыворотки. Выделяют особые формы аллергических кожных реакций, например синдром Лайелла и синдром Стивенса--Джонсона (тяжёлая форма экссудативной полиморфной эритемы).

Частоту сенсибилизации организма к лекарственным препаратам значительно повышают их высокие дозы, частая кратность применения, различные добавки (эмульгаторы, растворители), использование препаратов пролонгированного действия. Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций: переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, эмоциональные стрессы. Доказана также генетическая предрасположенность, маркёрами лекарственной аллергии служат Аг HLA- В40, Cwl, а также гаплотипы А2В40 и АЗВ40 (например, у лиц с фенотипом HLA-Cw3, гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA-D7, гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной непереносимости).

У 78--80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, а в 10--12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита и интерстициального нефрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее частые причины которого -- анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.

Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции клиническими проявлениями могут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано с изменениями иммунной системы. В их патогенезе основное значение имеет высвобождение тучными клетками гистамина, либерина и других медиаторов аллергии на фоне дефицита С1 компонента комплемента. Лекарственные средства, вызывающие псевдоаллергические реакции, -- йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (тубокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ван-комицин, полимиксин В), десфероксамин.

Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы лекарственного средства. Клинически реакции могут проявляться в виде крапивницы, гиперемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли, снижения АД. Метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии могут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём НПВС у пациентов с аспириновой триадой -- бронхоспазм.

Идиосинкразия

Это генетически обусловленная извращённая реакция на определённый лекарственный препарат, проявляющаяся повышенной чувствительностью к нему и сильным и/или длительным эффектом и связанная с генетически детерминированными дефектами ферментативных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или метгемоглобинемии у больных с дефицитом метгемоглобин-редуктазы при приёме нитратов. К идиосинкразии можно отнести почечную экскрецию пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы и развитие приступа печёночной порфирии вследствие индукции синтетазы ами-нолевулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной недостаточностью холинэстеразы сыворотки крови связано удлинение действия дитилина до 2--3 ч.



Лекарственная зависимость

Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иногда) физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодическом приёме определённых лекарственных средств для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать неприятных симптомов, возникающих без приёма этого лекарственного средства. Лекарственная зависимость может развиться к одному или нескольким лекарственным средствам. Характерно одновременное развитие толерантности.

* Синдром психической зависимости -- состояние организма, характеризующееся патогической потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции.

* Синдром физической зависимости -- состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма лекарственного средства или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для лекарственных средств, обладающих наркотическим эффектом.

Диагностика побочных действий лекарственных средств

Для диагностики побочного действия лекарственных средств предлагают следующее.

* Установление факта приёма пациентом лекарственного средства (в т.ч. препаратов безрецептурного отпуска, фитопрепаратов).

* Установление связи между побочным эффектом и применением лекарственного средства по следующим показателям.

-- Время приёма препарата и появления побочной реакции.

Соответствие типа побочной реакции фармакологическому действию препарата.

-- Частота появления данного побочного эффекта в популяции, в т.ч. и от предполагаемого лекарственного средства.

-- Концентрация подозреваемого лекарственного средства в плазме крови.

-- Реакция на провокационные тесты с подозреваемым лекарственным средством (сначала отмена лекарственного средства, затем его повторное назначение).

-- Реакция на кожные тесты (информативны при реакциях немедленного типа на полипептиды, например антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при применении низкомолекулярных веществ, например пенициллинов). Положительный результат свидетельствует о наличии специфических IgE, отрицательный результат -- либо об их отсутствии, либо о неспецифичности тестового реагента.

-- Результаты контактного теста.

-- Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии (иногда).

* Проведение диагностических тестов.

-- Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансаминаз сыворотки крови при поражении печени).

-- Биохимические и иммунологические маркёры активизации иммунобиологических путей.

¦ Определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных AT при лекарственной волчанке.

¦ Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии.

¦ Определение концентрации триптазы (маркёра активизации тучных клеток). Повышение содержания а-формы свидетельствует о повышении количества тучных клеток, а (3-формы -- об их активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1--2 ч от начала анафилаксии. Нормальные показатели концентрации триптазы -- менее 1 мкг/л, повышение концентрации более 1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более 5 мкг/л -- о системной анафилаксии.

¦ Тест трансформации лимфоцитов.

Следует отметить, что не существует тестов, способных однозначно подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на лекарственное средство.

Лечение побочных эффектов лекарственных средств

При развитии лекарственных побочных реакций следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести десенсибилизацию и симптоматическую терапию.

С целью уменьшения риска развития побочного действия лекарственных средств следует учитывать следующее.

* Принадлежность лекарственного средства к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты.

* Возраст и антропометрические характеристики пациента.

* Функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственного средства.

* Наличие сопутствующих заболеваний.

* Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выведения лекарственных средаст повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарственных средст снижена), вредные привычки (курение способствует ускорению метаболизма некоторых лекарственных средств).

Размещено на Allbest.ru

...