Плацентарна недостатність при багатоплідній вагітності

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П.Л. ШУПИКА

УДК 618.36-06:618.25

Плацентарна недостатність при багатоплідній вагітності

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Завадська Ольга Юріївна

Київ 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України

Захист відбудеться “_21__”_березня_2008 року о _14_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “__20_”_лютого__ 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор В.П. Сильченко

АНОТАЦІЯ

Завадська О.Ю. Плацентарна недостатність при багатоплідній вагітності. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2008.

Наукову роботу присвячено підвищенню ефективності профілактики перинатальних ускладнень у жінок з багатоплідною вагітністю на основі розробки діагностичних і прогностичних критеріїв дістресу плодів з використанням клініко-лабораторних і функціональних методів досліджень. Уперше проаналізовано взаємозв'язки між кровотоком у спіральних артеріях центру плацентарного ложа і кінцевих гілках артерії пуповини, вмістом плацентарних білків у сироватці крові і показниками антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії, результатами гістологічного дослідження плацент. На підставі співставлення показників антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії та стану новонароджених з показниками кровотоку в системі мати-плацента-плід визначено критерії дістресу плода. Доведено важливість комплексного антенатального скринінгу для виявлення страждання плода у разі багатопліддя. Вивчено порівняльні клінічні аспекти акушерських і перинатальних ускладнень за багатоплідної вагітності. Доведено діагностичну цінність показників матково-плацентарного кровотоку, які дають реальну основу для прогнозування і ранньої діагностики плацентарної недостатності і вибору тактики ведення багатоплідної вагітності і пологів.

Ключові слова: багатоплідна вагітність, плацентарна недостатність.

SUMMARY

Zavadska O.Y. Placental insufficiency in multiple pregnancy. - Manuscript.

Thesis for a candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology. - P.L. Shupik National Medical Academy of Post-Graduate Education of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2008.

The goal of this scientific research is to optimize prevention of perinatal complications in women with multiple pregnancy by the development of diagnostic and prognostic criteria for fetal hypoxia using clinical laboratory and functional diagnostics methods. For the first time correlation of blood flow in the placenta bed central spiral arteries and terminal branches of umbilical arteries, serum placental protein levels to parameters of antenatal cardiotocography, ultrasound biometry and results of histological study of placenta is analyzed. Criteria for deterioration in fetal well-being are determined on the basis of comparison of antenatal cardiotocography and ultrasound biometry parameters and pregnancy outcome with blood flow indices in "mother - placenta- fetus" system. The importance of comprehensive antenatal screening for diagnosis of fetal compromise is demonstrated in multiple pregnancy. Comparative clinical aspects of obstetrical and perinatal complications are studied in multiple pregnancy. Demonstrated diagnostic value of utero-placental blood flow indices provides robust basis for prediction and early diagnosis of placental insufficiency, optimization of obstetrical management strategy and choosing the best management plan for delivery.

Key words: multiple pregnancy, placental insufficiency.

АННОТАЦИЯ

Завадская О.Ю. Плацентарная недостаточность при многоплодной беременности. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2008.

Научная работа посвящена повышению эффективности профилактики перинатальных осложнений у женщин с многоплодной беременностью на основе разработки диагностических и прогностических критериев дистресса плодов с использованием клинико-лабораторных и функциональных методов исследований. Впервые проанализированы взаимосвязи между кровотоком в спиральных артериях центра плацентарного ложа и конечных веточках артерии пуповины, содержанием плацентарных белков в сыворотке крови и показателями антенатальной кардиотокографии, ультразвуковой биометрии, результатами гистологического исследования плацент. На основе сопоставления показателей антенатальной кардиотокографии, ультразвуковой биометрии и сотояния новорожденных с показателями кровотока в системе мать-плацента-плод определны критерии дистресса плода. Показана важная роль комплексного антенатального скрининга для диагностики страдания плода при многоплодии. Изучены сравнительные клинические аспекты акушерских и перинатальных осложнений при многоплодной беременности. Доказана диагностическая ценность показателей маточно-плацентарного кровотока, что дает реальную основу для прогнозирования и ранней диагностики плацентарной недостаточности и выбора тактики ведения многоплодной беременности и родов.

Клиническое течение многоплодной беременности характеризуется высоким уровнем гестационной анемии - 63,6%; угрозой прерывания в разные сроки - 47,3%; преэклампсией - 44,2% и хронической плацентарной недостаточностью - 41,1%. Все осложнения являются взаимосвязанными и взаимодополняющими во всех сроках гестационного периода. Частота абдоминального родоразрешения при многоплодной беременности составляет 36,4%, а в ее структуре преобладают: тазовое предлежание 1 плода (31,9%); вспомогательные репродуктивные технологии (19,1%); рубец на матке (12,8%); острый дистресс плода (12,8%); преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты (8,5%) и преэклампсия (8,5%). Суммарные перинатальные потери при многоплодной беременности выше по сравнению с одноплодной беременностью в 3,1 раза (37,7‰ и 12,0‰); мертворождение - в 3,4 раза (25,2‰ и 7,4‰); ранняя неонатальная смертность - в 2,7 раза (12,6‰ и 4,6‰); поздняя неонатальная смертность - в 12,6 раза (6,3‰ и 0,5‰) и неонатальная смертность - в 3,7 раза (18,9‰ и 5,1‰). Самыми благоприятными допплерометрическими критериями прогноза перинатальной патологии при многоплодной беременности являются нарушения кровотока в спиральных артериях плацентарного ложа (СДО более 1,8), а также отношения показателей гемодинамики фетоплацентарного комплекса (СДО, ИР и ПИ) терминальных ветвей артерии пуповины к артерии пуповины ?1 и отношение СДО, ИР и ПИ средней мозговой артерии к артерии пуповины ? 1. При возникновении задержки внутриутробного развития плодов, а также при их диссоциированном развитии ?15% наблюдается повышение значений СДО, ИР и ПИ кровотока в спиральных артериях, артериях пуповины и ее конечных ветвях у меньшего плода на 10% и более. Развитие плацентарной недостаточности при многоплодной беременности происходит на фоне изменения содержания плацентарных белков: снижения уровня ТБГ при одновременном повышении концентрации АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови.

Ключевые слова: многоплодная беременность, плацентарная недостаточность.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найважливішою задачею сучасного акушерства є антенатальна охорона плода, яка займає провідне місце в комплексній програмі щодо охорони майбутнього покоління (В.В. Абрамченко и соавт., 2005; В.И.Кулаков и соавт., 2002). Причини перинатальної смертності є різноманітними і залежать не тільки від соціальних чинників, але і від біологічних особливостей організму вагітної і плода, а однією з таких особливостей є нехарактерна для людини багатоплідна вагітність (М.В. Федорова и соавт., 2000; М.А. Фукс и соавт., 2001).

Порівняно з одноплідною вагітністю, у разі багатопліддя ускладнюється перебіг гестаційного періоду, з високим рівнем ускладнень протікають пологи, а також значно підвищується материнська і перинатальна захворюваність і смертність (Е.А. Чернуха и соавт., 1997; D. Campbell et al, 2001).

Нині багатоплідну вагітність можна вважати моделлю плацентарної недостатності (ПН) (Ю.С. Паращук и соавт., 2001; О. Bomsel-Helmreich et al., 1995), оскільки тільки 4,0% плацент під час багатоплідної вагітності відповідають гестаційному терміну, а 96,0% мають різні відхилення і патологічні зміни. Антенатальна загибель плода у разі багатопліддя частіше за все обумовлена ПН. Крім того, проведені дослідження свідчать не тільки про те, що із збільшенням ступеня тяжкості дістресу плода внаслідок ПН погіршується перебіг раннього неонатального періоду, але і про високу вірогідність зниження рівня здоров'я в подальші вікові періоди у дітей, які перенесли хронічний дістрес в антенатальному періоді (А.Ф. Слипченко, 2003; D. Sherer, 2001).

Не дивлячись на значну кількість наукових повідомлень з проблеми ПН, у літературі недостатньо уваги надано вивченню даної патології під час багатоплідної вагітності, особливо в плані своєчасної діагностики і тактики ведення вагітності і пологів. Усе викладене вище і стало підгрунтям для проведення нашого наукового дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Актуальні аспекти збереження та відновлення репродуктивного здоров'я жінки та перинатальної охорони плода на сучасному етапі” № держ. реєстрації: 0106 U010506 з 12.2006 по12.2011.

Мета та завдання дослідження. Метою дослідження стало підвищення ефективності профілактики ПН у жінок із багатоплідною вагітністю шляхом розробки та впровадження алгоритму ведення та розродження цих вагітних на підставі комплексного вивчення функціонального стану фетоплацентарного комплексу та діагностичних і прогностичних критеріїв дістресу плодів.

Для реалізації поставленої мети були запропоновані такі завдання:

Вивчити особливості клінічного перебігу вагітності і пологів, а також стану новонароджених та їх постнатальної адаптації у разі багатоплідної вагітності.

Оцінити функціональний стан фетоплацентарної системи в різні періоди багатоплідної гестації за результатами дослідження концентрації плацентарних білків в сироватці крові, ультразвукового дослідження, допплерометрії, кардіотокографії (КТГ) та гістологічного дослідження плацент після пологів.

Запропонувати критерії, що відображають стан плодів у разі двійні на підставі співставлення показників антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії і наслідків вагітності з показниками кровотоку в системі мати-плацента-плід і рівнем плацентарних білків.

Розробити і впровадити алгоритм ведення пацієнток з багатоплідною вагітністю під час гестації і пологів щодо зниження частоти розвитку ПН та перинатальних втрат у цих жінок.

Об'єкт дослідження - ПН, акушерські та перинатальні ускладнення у жінок у разі багатоплідної вагітності.

Предмет дослідження - концентрація плацентарних білків в сироватці крові, функціональний стан фетоплацентарного комплексу.

Методи дослідження - клініко-лабораторні, ехографічні, функціональні, морфологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Автором вивчені особливості перебігу пологів, стану плода та новонародженного за багатоплідної вагітності. Уперше оцінено функціональний стан фетоплацентарного комплексу в різні терміни вагітності під час багатопліддя на підставі визначення концентраціі плацентарних білків у сироватці крові.

Уперше проаналізовано взаємозв'язки між кровотоком у спіральних артеріях центру плацентарного ложа і кінцевих гілках артерії пуповини, вмістом плацентарних білків у сироватці крові і показниками антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії, результатами гістологічного дослідження плацент.

На підставі співставлення показників антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії та стану новонароджених з показниками кровотоку в системі мати-плацента-плід визначено критерії дістресу плода. Доведено важливість комплексного антенатального скринінгу для виявлення страждання плода у разі багатопліддя.

Практичне значення одержаних результатів. Вивчено порівняльні клінічні аспекти акушерських і перинатальних ускладнень за багатоплідної вагітності. Показано, що метод ультразвукової допплерометрії кровотоку у спіральних артеріях і кінцевих гілках артерії пуповини є високоінформативним дослідженням, що дозволяє об'єктивно оцінити стан фетоплацентарного комплексу і своєчасно діагностувати розвиток ПН. Встановлено високу чутливість і точність змін кровотоку в середній мозковій артерії, артерії пуповини та її кінцевих гілках, спіральних артеріях для діагностики стану плодів. Доведено діагностичну цінність показників матково-плацентарного кровотоку, які дають реальну основу для прогнозування і ранньої діагностики ПН і вибору тактики ведення багатоплідної вагітності і пологів.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень виконано за період з 2000 по 2006 рр. Автором обрана тема, визначені адекватні мета та завдання досліджень. Проведено клінічне обстеження вагітних, забір біологічного матеріалу для біохімічних, морфологічних досліджень. Самостійно проводилися накопичення, викопіювання первинної документації, розроблено карти обстеження вагітних, схеми гістологічного дослідження плацент. Проведено самостійно вивчення клінічних, функціональних, морфологічних та статистичних результатів дослідження. Автором розроблені та впроваджені практичні рекомендації шодо зниження частоти акушерских та перинатальних ускладнень у разі багатоплідної вагітності.

Автором проведено клініко-статистичний аналіз 129 випадків багатоплідної вагітності, а також комплексне клініко-лабораторне і функціональне обстеження 119 жінок з багатоплідною вагітністю. Самостійно зроблено забір і підготовку біологічного матеріалу. Автором розроблено практичні рекомендації щодо зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень при багатоплідній вагітності. Статистична обробка отриманих результатів виконана безпосередньо автором.

Апробація результатів роботи. Основні положення та висновки дисертаційної роботи були оприлюднені на пленумі (Львів, 2005, жовтень) і з'їзді асоціації акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006, вересень); на засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київської області (2005, листопад-грудень); на науково-практичних конференціях „Актуальні питання репродуктології” (2004, травень; 2005, жовтень; 2006, грудень); на конференції молодих учених КМАПО ім. П.Л. Шупика (2005, вересень); на міжнародних школах семінарах „Досягнення і перспективи перинатальної медицини“ (Київ, 2006, лютий) і „Актуальні питання ендоскопії в гінекології” (Київ, 2006, червень) і на 1 спеціалізованій медичній виставці „Здоров'я жінки і дитини” (Київ, 23-26 травня 2006 р.).

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 4 наукових роботи і одні тези, всі надруковані у часописах та збірниках, затверджених ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 115 сторінках комп'ютерного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 218 джерел кирилицею та латинкою. Робота ілюстрована 27 таблицями.

вагітність пологи гестація

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт, методи та методологія досліджень. У відповідності з поставленою метою і завданнями дослідження були проведені у декілька етапів. Так, на 1 етапі було проведено клініко-статистичний аналіз 129 випадків багатоплідної вагітності за даними Київського обласного центру матері і дитини за період з 2000 по 2004 рр.

На 2 етапі (2002-2005рр.) нами було обстежено 119 жінок з багатоплідною вагітністю (двійнята). Залежно від стану новонароджених при розродженні 79 жінок було розділено на три клінічні групи.

1 (контрольну) групу складали 31 жінка з двійнею, у яких пологи закінчилися народженням практично здорових дітей;

2 група - 33 жінки з двійнятами, де один або обидва новонароджених перенесли середній ступінь асфіксії;

3 група - 15 жінок з двійнятами, де один або обидва новонароджених перенесли тяжкий ступінь асфіксії.

При цьому оцінка в 7-10 балів відображала задовільний стан новонародженого; оцінка 5-6 балів відповідала середньому ступеню асфіксії і оцінка 0-4 бали - тяжкому ступеню асфіксії.

4 група - 40 пацієнток з двійнею, які були розподілені ще на 2 підгрупи: 4.1 - 20 пацієнток, у яких вагітність та пологи були проведені за загальноприйнятою методикою; 4.2 - 20 пацієнток, у яких вагітність та пологи були проведені за запропонованою нами методикою.

Для проведення досліджень було розроблено спеціальну карту, до якої було внесено основні особливості преморбідного фону, дані про клінічний перебіг вагітності, пологів, стан новонароджених, особливості післяпологового та неонатального періодів. Дані цих карт заносилися до компютера та оброблялись за допомогою програми “Excеll”.

У всіх обстежених жінок досліджувався вміст в периферичній крові плацентарних білків - плацентарного б-1 мікроглобуліну (ПАМГ, або РР12), б-2 мікроглобуліну фертильності (АМГФ, або РР14) і трофобластспецифічного в-глікопротеїду (ТБГ, або SP1) радіоімунологічним аналізом за загальноприйнятими методиками (Н.М. Побединский и соавт., 1999).

Ехографічні, допплерометричні і кардіотокографічні дослідження проводилися за допомогою ультразвукового діагностичного приладу „Toshiba” (Японія) і кардіотокографа “Біомедика” (Італія) за методикою Медведева М.В. (М.В. Медведев, 1996).

Дані фетометрії і плацентометрії порівнювали з нормативними показниками, характерними для багатоплідної вагітності (М.А. Фукс, 2000; А.Ф. Слипченко, 2003). Для визначення хоріальності двійнят вивчали наявність плацентарної тканини в області амніотичних перегородок. За біхоріальних двійнятах спостерігається лямбдоподібна форма плацентарної тканини в області амніотичних перегородок, а у разі монохоріальних двійнят цього не спостерігається.

Під час морфологічного дослідження плацент використовувалися стандартні методики (В.П.Сільченко та співавт., 2005).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням загальноприйнятих методів параметричної та непараметричної статистики (О.П. Мінцер та спіавт., 2004).

Результати досліджень та їх обговорення. Результати проведених клініко-статистичних досліджень (129 випадків багатоплідної вагітності) свідчать, що за період з 2000р. по 2004р. було 4 випадки трійнят (3,1%), а всі інші (96,9%) - двійнята. У відносному числі багатоплідних вагітностей коливання складали від 1,3% (2001 р.) до 2,3% (2002 р.) при сумарній частоті 1,7% за весь досліджуваний період.

Особливий інтерес представляють дані репродуктивного анамнезу обстежених жінок. Так, у першу чергу слід вказати на той факт, що першовагітних було 42,6%, практично половина спостережень. З 47,4% жінок, що мали в анамнезі вагітності, в 36,5% жінок попередні вагітності завершилися терміновими пологами; в 28,0% - артифіційними і в 10,1% - мимовільними абортами. Решта варіантів репродуктивних результатів мала незначний рівень.

Серед основних аспектів преморбідного фону ми вирішили вивчити початкову генітальну і екстрагенітальну патологію, яким надається достатньо уваги в сучасній літературі (А.Н. Стрижаков и соавт., 2002; В.Б. Цхай, 2003). Так, виходячи з одержаних даних у структурі гінекологічних захворювань переважали хронічні запальні процеси геніталій (14,8%) і патологія яєчників (4,7%), що призводило до високого рівня первинної неплідності - 10,9%. За оцінкою частоти супутньої соматичної захворюваності частіше за інші мали місце серцево-судинні захворювання - 51,2% (47,3% - нейро-циркуляторна дистонія); тиреоїдна патологія - 24,0% і захворювання нирок - 20,2%. Решта варіантів зустрічалася набагато рідше.

У більшості жінок (91,5%) багатоплідна вагітність наступила самостійно і лише в 11 (8,5%) випадках - за допомогою допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ); зауважимо, що доля жінок з багатопліддям, що завагітніли за допомогою ДРТ за даними проведених нами клініко-статистичних досліджень суттєво зросла: в 2000 р. їх було 4,2%, а в 2004 р. - 17,4%.

Клінічний перебіг вагітності ускладнювався анемією - 63,6% (1 ст. - 42,6%); загрозою переривання - 47,3%; прееклампсією - 44,2% (легкого ступеня - 26,4%) і хронічною ПН - 41,1%. Безумовно, усі ці ускладнення є взаємопов'язаними і взаимодоповнюючими у всі терміни гестаційного періоду, що в даний час не викликає сумнівів у більшості дослідників.

Унаслідок такого високого рівня акушерських ускладнень сумарна частота абдомінального розродження складала 36,4%, причому цей показник істотно виріс - від 29% в 2000 р. до 45,8% в 2004 р. У структурі основних показань в кожному третьому випадку (31,9%) кесарів розтин проводили у зв'язку з тазовим передлежанням першого плода. Дещо рідше мали місце такі показання, як ДРТ (19,1%); рубець на матці (12,8%) і гострий дистрес одного або обох плодів (12,8%). Серед решти показань можна можна відзначити істотний рівень передчасного відшарування нормально розташованої плаценти (8,5%) і прееклампсії (8,5%). Уся решта показань мала місце в одиничних випадках.

На завершальному етапі нами проведений детальний аналіз перинатальних втрат у разі багатоплідної вагітності. Розглядаючи порівняльні аспекти одно- і багатоплідної вагітності необхідно відзначити, що за період (2000-2004 рр.), що вивчався, сумарні перинатальні втрати у разі багатоплідної вагітності були вище в порівнянні з одноплідною вагітністю в 3,1 рази (37,7‰ і 12,0‰); мертвонародження - в 3,4 рази (25,2‰ і 7,4‰); рання неонатальна смертність - в 2,7 рази (12,6‰ і 4,6‰); пізня неонатальна смертність - в 12,6 рази (6,3‰ і 0,5‰) і неонатальна смертність - в 3,7 рази (18,9‰ і 5,1‰).

Таким чином, результати проведених клініко-статистичних досліджень наочно свідчать, що багатоплідна вагітність є істотним чинником ризику розвитку акушерської та перинатальної патології.

У структурі акушерської патології під час багатопліддя одне із перших місць (41,1%) займає хронічна ПН. Тому на 2 етапі нашого дослідження ми вирішили провести комплексне вивчення функціонального стану фетоплацентарного комплексу та стану плодів в антенатальному періоді у вагітних під час багатопліддя з метою підвищення ефективності діагностики ПН і вироблення раціональної тактики ведення вагітності і пологів у цих жінок.

Труднощі оцінки стану плодів при багатоплідній вагітності виявляються багатьма авторами (М.В. Федорова и соавт., 2001; А.Ф. Слипченко, 2003). Ці труднощі обумовлені дисоційованим розвитком близнят і синдромом затримки розвитку плодів (СЗРП), за яких відбувається порушення гемодинаміки.

Дослідження кровотоку в системі мати-плацента-плід під час вагітності неінвазивними методами знаходяться ще у стадії розвитку. Так, наприклад, не відпрацьована єдина методика реєстрації, немає загальноприйнятих критеріїв страждання плодів під час багатоплідної вагітності за даними дослідження кровотоку в спіральних артеріях і кінцевих гілках артерії пуповини. Вельми мізерні дані про зміну кровотоку в згаданих судинах залежно від гестаційного віку плода, характеру розвитку, що істотно впливає на характер кривих швидкості кровотоку (КШК).

Для виявлення критеріїв страждання плода за даними кровотоку в системі мати-плацента-плід ми зіставили показники кровотоку з даними антенатальної КТГ, ультразвукової біометрії, станом новонародженого під час народження.

Під час аналізу впливу соматичного стану матері на стан плода і новонародженого відзначено, що найбільша частота захворювань була в 3 клінічній групі (р<0,05). У контрольній групі практично здоровими були 24 обстежених жінки (77,4%), в 2 клінічній групі - 18 (54,5%), в 3 - 5 (33,3%).

Найчастішими гінекологічними захворюваннями були первинна і вторинна неплідність, запальний процес матки і додатків, ерозія шийки матки, міома матки. Патологічний перебіг вагітності і пологів частіше спостерігався у жінок, що страждали на екстрагенітальні захворювання, і вагітність у яких виникла після використання ДРТ. Найбільше таких жінок було в 3 клінічній групі - 10 (66,6%). Жінки, у яких багатоплідна вагітність виникла після використання ДРТ, складали абсолютну більшість в групах, де новонароджені перенесли різний ступінь асфіксії. У 26 жінок (78,7%) 2 групи і 10 жінок (66,6%) 3 групи вагітність виникла після гормональної стимуляції овуляції або екстракорпорального запліднення і переносу ембріона, що достовірно вище (р<0,05) ніж у контрольній групі - 13 жінок (41,9%). Це підтверджує дані багатьох досліджень, що вагітні, у яких багатопліддя виникло після використання ДРТ складають групу ризику щодо ускладненого перебігу гестаційного періоду та пологів (В.Н. Серов, 2000; О.Г. Фролова, 2001).

Найбільше число ускладнень вагітності і пологів, порівняно з контрольною групою, виявлялося в 3 клінічній групі, де народилися діти в стані тяжкої асфіксії (р<0,05). У контрольній групі у 11 (35,5%) жінок виявлено акушерські ускладнення. У 2 клінічній групі вагітність і пологи протікали без ускладнень у 17 (51,5%) жінок. У 3 клінічній групі у всіх спостереженнях виявлені патологічні ускладнення, які, як правило, носили поєднаний характер.

Таким чином, аналіз перебігу вагітності і пологів у обстежених жінок показав, що найчастішою причиною розвитку дістресу плода є акушерська патологія, що виникає на фоні екстрагенітальних захворювань матері і у жінок після використання ДРТ. Таких жінок доцільно відносити до групи високого ризику щодо виникнення перинатальної патології.

У всіх новонароджених контрольної групи (62 живих дітей) період ранньої неонатальної адаптації протікав без особливостей і закінчувався до 6-8 доби. Динаміка маси тіла здорових дітей свідчить про зниження початкової ваги на 7-у добу на 58,9±14,8 грамів. Тривалість перебування дітей в стаціонарі складала 6,2±0,3 ліжко/днів.

У новонароджених 2 і 3 клінічних груп спостерігалися порушення періоду адаптації, які супроводжувалися змінами з боку ЦНС (порушення гемоліквородинаміки), великою первинною втратою маси і пізнім її відновленням, розвитком синдрому дихальних розладів. В порівнянні з масою тіла при народженні дефіцит маси на 7-у добу в 3 групі складав 132,1±48,6 г (р<0,05). Розвиток дістреса і зрив адаптації у новонароджених часто виникали в 1-3 добу. Особливо уразливими в цьому плані були діти з проявами гіпотрофії, часто менші плоди у разі дисоційованого типу розвитку близнят.

Отже, наші дослідження підтверджують думку про те, що зміни, що відбуваються в системі матка-плацента під час хронічної ПН, несприятливо впливають на стан новонародженого. У жінок з даною патологією досить часто спостерігаються порушення адаптаційних здібностей новонародженого в умовах зовнішнього середовища. Усе вищевикладене вказує на необхідність подальшого вивчення цієї патології з метою своєчасної діагностики порушених станів фетоплацентарного комплексу, проведення комплексної патогенетичної терапії і перинатальної охорони плода.

Під час вивчення фетоплацентарного комплексу нами проводилося кардіотокографічне дослідження, яке залишається найпоширенішим методом оцінки стану плода (М.А. Пасынков и соавт., 2000; В.Ф. Бандик и соавт., 2004).

Серед параметрів КТГ особливо чутливим є варіабельність осциляції, що свідчить про зменшення реактивності нервової системи плода. Явні зміни більшості параметрів КТГ під час дістресу плода виявлялися зниженням амплітуди миттєвих осциляцій, зменшенням кількості акцелерацій, їх амплітуди і тривалості, разом із збільшенням кількісних і якісних характеристик децелерацій, збільшенням відсотка монотонного ритму; аналогічні результати одержані і іншими авторами (Т.Ю. Пестрикова, 1999; О.А. Егорова, 2001).

Ми вважаємо, що в діагностиці станів плода більш важливим є не стільки визначення вже дістресу плода (тим більше важких форм), що має місце, скільки діагностика початкових субклінічних стадій порушення фетоплацентарного кровообігу.

Виражена індивідуальна варіабельність показників КТГ пояснює високу частоту помилковопозитивних і помилково негативних результатів (М.А. Пасынков и соавт., 2000). Проведений аналіз свідчить про велику інформативність і діагностичну цінність даних допплерометрії, а також необхідності використання антенатальної КТГ у комплексі з вищезгаданим методом діагностики.

Дані УЗ біометрії плода і плаценти найдостовірніші в діагностиці гіпотрофії плода. Досліджувані якісні і кількісні характеристики дозволяють лише запідозрити дістрес плода, у зв'язку з чим ехоскопію необхідно проводити в комплексі з КТГ дослідженням та іншими діагностичними заходами.

Проведено 360 досліджень кровотоку у фетоплацентарному комплексі методом допплерометрії в III триместрі вагітності. Піддавалися повторним дослідженням 58 обстежуваних жінок, що сприяло більш детальному і достовірному вивченню особливостей патологічних змін КШК досліджуваних судин у випадках страждання плода.

Наше дослідження показує, що СДС, ІР і ПІ спіральних артерій поступово знижується в III триместрі фізіологічно протікаючої багатоплідної вагітності.

У 2 і, особливо, 3 клінічних групах компонент діастоли КШК спіральних артерій центру плацентарного ложа були зниженими, а СДС, ІР і ПІ були підвищені. При цьому достовірне підвищення індексів судинної резистентності спостерігається незалежно від ступеня тяжкості дістресу вже з 30-34 тижня вагітності. Значна лінійна кореляція між показниками кровотоку в матковій і спіральних артеріях (R=+0,73) підтверджує, що опір кровотоку в матковій артерії залежить від низхідного опору в спіральних артеріях. Більш високі значення СДС, ІР і ПІ у плодів з СЗРП і у меншого при дисоційованому розвитку близнят, показує, що в основі даної патології лежить порушення матково-плацентарного кровотоку. Численні дослідження показали, що допплерометрична оцінка КШК маткових артерій в II половині вагітності є найбільш інформативним методом діагностики ускладненої вагітності (М.В. Медведев, 1996; A.T.Papaqeorghiou et al., 2002). Логічно припустити, що допплерометрична оцінка КШК спіральних артерій має більш високий потенціал для прогнозу розвитку ПН при багатоплідді, причому на більш ранній її стадії.

Наше дослідження показує, що патологічно високі показники кровотоку, одержані під час дослідження термінальних гілок артерії пуповини корелюють з несприятливим результатом вагітності, навіть за наявності нормальних КШК артерії пуповини. Загальна судинна площа артерій ворсин у міру перебігу вагітності збільшується, що пояснюється галуженням термінальних ворсин практично до самих пологів, у зв'язку з чим є прогресивне зниження опору кровотоку в термінальних гілках артерії пуповини (М.В. Федорова и соавт., 2000; J.Mu et al., 2002).

Можна припустити, що первинним місцем судинної патології в плаценті є термінальні гілки артерії пуповини. Саме в цих судинах патологічні порушення з'являються до будь-яких змін, що виявляються за допплерометричного дослідження в артерії пуповини. Отже, допплерометричне дослідження термінальних гілок артерії пуповини є більш чутливим методом для оцінки судинних змін в плаценті, ніж це ж дослідження артерії пуповини, яке в даний час застосовується як стандартне дослідження для діагностики страждання плода.

У нашій роботі ми також використовували співвідношення показників гемодинаміки термінальних гілок і артерії пуповини, що усуває необхідність в таблицях, полегшує скринінг жінок групи ризику. За фізіологічної вагітності відношення СДС, ІР і ПІ термінальних гілок артерії пуповини до артерії пуповини < 1. У разі тяжкого ступеня дістресу плода це відношення було > 1.

Як правило, дістресу плода передують зміни кровотоку в спіральних артеріях і кінцевих гілках артерії пуповини. Далі розвивається патологічна зміна кровотоку в маткових артеріях і артерії пуповини, що спричиняє за собою централізацію кровотоку з подальшим розвитком змін, які відбуваються поступово залежно від тривалості і тяжкості акушерської патології.

У нашій роботі ми показали можливості допплерометричної оцінки кровотоку в різних судинах для прогнозування розвитку ПН та погіршення стану плода при двійнятах, що має особливу цінність у випадках, коли утруднена візуалізація деяких судин. У нашому дослідженні підтвердилися дані (М.В. Медведев, 1996; А.Н. Стрижаков и соавт., 2000), що при внутрішньопарному дисоційованому розвитку близнят, більше 15% від маси тіла більшого плода, як правило з СЗРП меншого з двійнят, виявлено підвищення індексів периферичного судинного опору в артерії пуповини меншого плода. Навіть у разі сприятливих результатів пологів двійнєю, у меншого близнюка при дисоційованому розвитку значення СДС, ІР і ПІ кровотоку в спіральних артеріях, артеріях пуповини і її кінцевих гілках були значно вище (р<0,05), що утруднювало діагностику дістресу. Ми знайшли у менших плодів при дисоційованому розвитку і у тих, які перенесли дістрес різного ступеня, значення СДС, ІР і ПІ кровотоку в спіральних артеріях, артеріях пуповини і її кінцевих гілках на 10% вище в порівнянні з плодами нормальної ваги. Найточнішими, з кращою діагностичною і прогностичною цінністю для прогнозування перинатальних результатів при дисоційованому розвитку близнят, є зміни гемодинаміки в середній мозковій артерії, відношення СДС, ІР і ПІ середньої мозкової артерії до артерії пуповини < 1, а відношення СДВ, ІР і ПІ термінальних гілок артерії пуповини до артерії пуповини > 1.

Отже, у разі дисоційованого розвитку необхідно використовувати СДС, ІР і ПІ кровотоку в спіральних артеріях, артеріях пуповини і її кінцевих гілках, що відображають стан плода, для найточнішої діагностики страждання плода і вибору вірної акушерської тактики.

Вивчення кровотоку в спіральних артеріях і термінальних гілках артерії пуповини є найідеальнішим методом для дослідження матково-плацентарного і плацентарно-плодового кровообігу, що стало можливим з появою кольорового допплерометричного устаткування. Такого роду комплексні дослідження дозволяють здійснювати діагностику початкових стадій розвитку ПН та дістресу плода, прогнозувати подальший перебіг вагітності і пологів, а при необхідності проводити цілеспрямовану корекцію і контролювати її ефективність.

У вивченій нами літературі проводилися дослідження рівнів плацентарних білків у разі дістресу плода (Н.М. Побединский и соавт., 1999; R. Howell et al., 1989). Автори знайшли, що за низької сироваткової концентрації ТБГ на початку III триместра і її підвищенню до кінця вагітності спостерігається підвищена частота дістресу плода. У літературі є дані про зміну концентрації ТБГ у разі дістресу плода при одноплодовій вагітності. У проведеному нами дослідженні спостерігалася тенденція до зниження рівня ТБГ у жінок з багатопліддям і дістресом плода, СЗРП і дисоційованим розвитком. У жінок 2 і 3 клінічних груп вміст ТБГ був дещо нижче ніж в контрольній групі, але відмінності були статистично не достовірними.

У літературі є роботи щодо дослідження сироваткових рівнів ПАМГ у разі ПН. Ряд авторів (Н.В. Побединский и соавт., 1999; S. Yarkouni et al., 1987) знайшли його підвищення в пізні терміни одноплодової вагітності за СЗРП, а інші (R. Howell et al., 1989) відмічали підвищення даного протеїну у разі тривалого дістресу плода.

У нашому дослідженні при аналізі вмісту білка ПАМГ, що є маркером материнської частини плаценти, спостерігалася тенденція підвищення рівня білка в 2 і 3 клінічних групах в порівнянні з контрольною групою як в 30-36 тижнів, так і в 37-40 тижнів, що було несприятливим для прогнозу перинатальної патології.

Оцінка показників рівня АМГФ, що є маркером материнської частини плаценти, у жінок 2 і 3 клінічних і контрольної груп показала, що найсприятливішими для прогнозу перинатальної патології є підвищення вмісту АМГФ як в 30-36 тижнів, так і в 37-40 тижнів у жінок 2 і 3 клінічних груп в порівнянні з контрольною групою, що може свідчити про порушення природного біологічного бар'єру між кров'ю матері і плода.

При аналізі результатів пологів в обстежених групах знайдено, що в сироватці крові вагітних, які народили новонароджених з СЗРП і дисоційованим розвитком близнят більше 30%, які перенесли асфіксію тяжкого і середнього ступеня, виявляються найменші концентрації ТБГ як на терміні 34-36 тижнів, так і 37-40 тижнів. Вміст АМГФ і ПАМГ в сироватці крові цих жінок був значно підвищений.

Припускають, що високий рівень плацентарних білків у пізні терміни вагітності у жінок групи ризику щодо розвитку ПН та перинатальної патології відображає захисно-пристосовні механізми, спрямовані на збереження життєздатності плода в умовах порушення функції плаценти (М.В. Федорова и соавт., 2000; Ю.С. Паращук и соавт., 2001). Отже, при визначенні плацентарних білків у сироватці крові з'являються додаткові можливості своєчасної діагностики порушення стану плода і функції плаценти, що в поєднанні з іншими методами є основою зниження перинатальної захворюваності і смертності. Враховуючи досить широкі межі індивідуальних коливань плацентарних білків в сироватці крові в процесі розвитку вагітності, а також деякі добові коливання їх рівнів, більш надійним і перспективним для діагностики страждання плода може служити паралельне визначення концентрації плацентарних білків ТБГ, ПАМГ і АМГФ у сироватці крові.

Таким чином, достовірним критерієм для діагностики ПН і страждання плодів при багатоплідді з'явилося одночасне підвищення рівнів ПАМГ і АМГФ і зниження ТБГ в сироватці крові після 30 тижнів вагітності в порівнянні з фізіологічною вагітністю.

Під час макроскопічного дослідження плацент у разі багатопліддя достовірних відмінностей в локалізації плаценти в обстежених клінічних групах не спостерігалося. Аналіз результатів вимірювання товщини плаценти показав, що взаємозв'язку між товщиною плаценти і станом фетоплацентарного комплексу не було. За нашими даними наявність нормальної товщини плаценти не виключає можливості дістресу і гіпотрофії плода.

Під час гістологічного дослідження плацент жінок 2 і 3 клінічних груп виявлялося зменшення кількості судин термінальних ворсин, що, можливо, і є причиною порушення гемодинаміки. Це підтверджується і рядом робіт, що кількість маленьких артеріальних судин плаценти у плодів з хронічним дістресом і СЗРП була значно менше, ніж у здорових плодів.

Виявлене під час патоморфологічного дослідження плацент порушення матково-плацентарного кровотоку знаходить віддзеркалення у функції як материнської, так і плодової частин плаценти.

Під час макроскопічного дослідження плацент плодів, які перенесли дістрес, знайдено в 2 групі у 6 (9%), а в 3 групі у 5 (16,6%) жінок зкраєве і оболонкове прикріплення пуповини, що сприяло порушенню кровотоку в системі плацента-плід. Під час гістологічного дослідження плацент плодів, які перенесли дістрес різного ступеня, виявлені ознаки хронічної ПН з напругою компенсаторних процесів, а саме - значне відставання в формуванні ворсинчастого дерева, зменшення об'єму міжворсинчастого простору за рахунок збільшення об'єму міжворсинчастого фібріноїду, псевдоінфарктів, переважали ознаки порушення материнського кровотоку з недостатнім кровопостачанням ворсин. Дані морфологічного і гістологічного дослідження плацент показали, що у разі дістресу плода відбулися порушення як макро- так і мікроциркуляції в системі "мати-плацента-плід".

На заключному етапі наших досліджень ми проаналізували акушерські та перинатальні наслідки розродження у 40 пацієнток з багатоплідною вагітністю, у яких були використані загальноприйнята і запропонована нами тактика ведення вагітності та пологів.

Клінічний перебіг вагітності у обстежених пацієнток частіше всього ускладнювався гестаційною анемією - 52,5% (підгрупа 4.1 - 55,0% і 4.2 - 50,0%), ПН - 42,5% (підгрупа 4.1 - 45,0% і 4.2 - 40,0%) та прееклампсією різного ступеня тяжкості - 27,5% (підгрупа 4.1 - 30,0% і 4.2 - 25,0%). Причому до моменту клінічного перебігу пологів відмінності між підгрупами носили мінімальний характер. Поряд з тим, своєчасне використання діагностичних та прогностичних методик (ультразвукова допплерометрія спіральних артерій та кінцевих гілок артерії пуповини) дозволяло адекватно оцінити стан плода та своєчасно ставити питання про зміну тактики ведення пологів.

Згідно з отриманими нами результатами дістрес одного або обох плодів було своєчасно діагностовано в підгрупі 4.1 тільки в 12,5% випадків, дістрес обох плодів - в 7,5%. Порівняно з цим, в підгрупі 4.2 дане ускладнення за допомогою додаткової ультразвукової допплерометрії було діагностовано в 27,5% спостережень. (збільшилося в 2,2 рази), причому дістрес обох плодів - у 22,5% відповідно. У свою чергу ці особливості призвели до збільшення частоти абдомінального розродження у пацієнток, проведених за запропонованою нами методикою (підгрупа 4.1 - 45,0% і 4.2 - 60,0%). Ця різниця була обумовлена описаними вище відмінностями у своєчасній діагностиці дістресу плода. Частота решти показників за підгрупами суттєво не відрізнялась, причому серед них слід виділяти такі, як тазове передлежання першого плода при двійні - 22,5% (підгрупа 4.1 - 25,0% і 4.2 - 20,0%) та використання ДРТ - 12,5% (підгрупа 4.1 - 10,0% і 4.2 - 15,0%).

Аналізуючи стан новонароджених можна відмітити, що завдяки своєчасній діагностиці дістресу одного або обох плодів нам вдалось знизити частоту асфіксії середнього (з 20,0% в підгрупі 4.1 до 10,0% - в 4.2) та тяжкого ступеня (з 15,0% в підгрупі 4.1 до 5,0% - в 4.2), а також і сумарних перинатальних втрат - з 150,0‰ при загальноприйнятій методиці ведення до 50,0‰ - при використанні додаткової ультразвукової допплерометрії.

Отже, як показали результати проведених досліджень, додаткове використання ультразвукової допплерометрії дозволяє своєчасно діагностувати дістрес одного або обох плодів, що є підставою до перегляду тактики ведення пологів у бік абдомінального розродження.

Таким чином, як показали результати проведених досліджень, додаткове використання ультразвукової допплерометрії дозволяє своєчасно діагностувати порушення стану фетоплацентарного комплексу і плодів у разі багатопліддя, провести ефективні лікувальні заходи, своєчасно переглянути тактику ведення пологів у цих вагітних, тим самим знизити частоту ПН та перинатальних втрат.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуального наукового завдання - підвищення ефективності профілактики ПН у жінок із багатоплідною вагітністю шляхом розробки та впровадження алгоритму ведення та розродження цих вагітних на підставі комплексного вивчення функціонального стану фетоплацентарного комплексу та діагностичних і прогностичних критеріїв дістресу плодів.

1. Клінічний перебіг багатоплідної вагітності характеризується високим рівнем анемії - 63,6%; загрозою переривання в різні терміни - 47,3%; прееклампсією - 44,2% і хронічною ПН - 41,1%. Частота абдомінального розродження у разі багатоплідної вагітності складає 36,4%, а в структурі показань переважають: тазове передлежання 1 плода (31,9%); ДРТ (19,1%); рубець на матці (12,8%); гострий дістрес плода (12,8%); передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (8,5%) і прееклампсія (8,5%).

2. Перинатальні втрати у разі багатопліддя вище порівняно з вагітністю одним плодом в 3,1 рази (37,7‰ і 12,0‰); мертвонародження - в 3,4 рази (25,2‰ і 7,4‰); рання неонатальна смертність - в 2,7 рази (12,6‰ і 4,6‰); пізня неонатальна смертність - в 12,6 рази (6,3‰ і 0,5‰) і неонатальна смертність - в 3,7 рази (18,9‰ і 5,1‰).

3. Під час оцінки функціонального стану фетоплацентарної системи в III триместрі вагітності у разі багатопліддя виявлено: зміни вмісту плацентарних білків - зниження рівня ТБГ при одночасному підвищенні концентрації АМГФ і ПАМГ в сироватці крові; при допплерометрії спостерігалось підвищення показників СДС, ІР і ПІ кровотоку в спіральних артеріях, артеріях пуповини і її кінцевих гілках у меншого плода на 10% і більше; при КТГ у 81,7% вагітних діагностувалась різна ступінь дістресу плодів; патоморфологічне дослідження плацент продемонструвало наявність розладів в плацентах, які проявились значним відставанням в формуванні ворсинчастого дерева, зменшенням площі міжворсинчастого простору за рахунок збільшення об'єму міжворсинчастого фібріноїду, псевдоінфарктів, морфологічними проявами дістресу.

4. Критеріями прогнозування стану плодів при багатоплідді є порушення кровотоку в спіральних артеріях плацентарного ложа (СДС більше 1,8), а також відношення показників гемодинаміки фетоплацентарного комплексу (СДС, ІР і ПІ) термінальних гілок артерії пуповини до артерії пуповини ?1 і відношення СДВ і ІР середньої мозкової артерії до артерії пуповини ? 1; підвищення вмісту АМГФ і ПАМГ та зменшення концентрації ТБГ в 30-36 тижнів вагітності в сироватці крові;.

5. Розроблення і впровадження алгоритму ведення вагітних у разі багатопліддя дає змогу своєчасно і адекватното оцінити стан плодів: своєчасна діагностика дістресу плоду збільшилась в 2,2 рази, що призвело до зміни тактики розродження і збільшення частоти абдомінального розродження (з 45,0% до 60,0%) тим самим вдалося знизити частоту асфіксії середнього (з 20,0% до 10,0%) та тяжкого ступеню (з 15,0% до 5,0%) та сумарних перинатальних втрат (з 150,0‰ до 50,0‰)

Практичні рекомендації

З метою ранньої діагностики порушень стану фетоплацентарного комплексу та дістресу плодів у разі багатопліддя пропонуємо проводити ультразвуковий скринінг в ІІ половині вагітності з обов'язковою оцінкою кровотоку в спіральних артеріях і кінцевих артеріях пуповини, що дозволяє своєчасно діагностувати ПН і змінювати тактику лікувально-профілактичних заходів.

З метою контролю за ефективністю лікувально-профілактичних заходів, що проводяться, необхідний комплексний підхід з динамічною оцінкою ехографічних, допплерометричних, кардіотокографічних показників, а також рівня плацентарних білків в терміни 30-34 тижнів гестації.

Для зниження частоти перинатальної захворюваності і смертності у разі багатоплідної вагітності необхідно проводити адекватну оцінку функціонального стану фетоплацентарного комплексу і за наявності хронічного дістресу і/або затримки розвитку плодів своєчасно ставити питання про абдомінальне розродження в оптимальні терміни гестації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Романенко Т.Г., Завадская О.Ю. Особенности течения беременности и родов при многоплодной беременности // Репродуктивное здоровье женщины. - 2004. - № 1. - С. 67-69. (Здобувачем особисто проведено пошук, підбір та аналіз наукової літератури, статистично опрацьовані показники, оформлено статтю).

2. Романенко Т.Г., Завадская О.Ю. Перинатальные исходы родоразрешения при многоплодной беременности // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. - Вип. 12. - Київ-Луганськ, 2005. - С. 106-111. (Здобувачем особисто проведено пошук, підбір та аналіз наукової літератури, статистично опрацьовані показники, оформлено статтю).

3. Завадская О.Ю. Состояние фетоплацентарного комплекса при многоплодной беременности // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної имунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. - Вип. 14. - Київ-Луганськ, 2007. - С. 26-31.

4. Завадская О.Ю. Плацентарная недостаточность при многоплодной беременности: диагностика, тактика ведения беременности и родов // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007. - № 1. - С. 108-111.

5. Завадская О.Ю. Особенности плацентарной недостаточности при многоплодной беременности // Тезисы докладов научно-практической конференции “Актуальные аспекты перинатальной медицины” (Киев, 19 декабря 2006). - Репродуктивное здоровье женщины. - 2006. - № 4. - С. 199.

Размещено на Allbest.ru

...