Хронические гепатиты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Хронические гепатиты



Сущность

Хронический гепатит - клинико-морфологический синдром, который вызывается различными причинами и характеризуется определенной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Согласно Международной классификации болезней, термином «Хронический гепатит» (XГ) обозначают такие диффузные воспалительные заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются 6 и более месяцев.

Этиология

хронический гепатит цирроз печень

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют вторичные реактивные гепатиты, возникающие на фоне хронических заболеваний желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Они протекают с преимущественной воспалительной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности, связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Эти гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания,

Особого внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты [9]. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

К группе ХГ неинфекционной природы относятся аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, алкогольные и лекарственные поражения печени, желтуха беременных, токсический гепатит у наркоманов и другие. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Не исключается возможность хронизации процесса и при острых вирусных гепатитахF и G (табл. 8.1.). Имеются сведения о развитии хронического гепатита под воздействием нового гепатотропного вируса - TTV (Transfusion Transmitted Virus) [5]. Открытие сывороточных и тканевых маркеров HBV, HCV, HDV подтвердило неразрывную прямую связь острых вирусных гепатитов (ОВГ) с ХГ и циррозом-раком.

Классификация ХГ

С 1968 г. в клинической практике используется классификация ХГ, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968) [2, 6]. Эта классификация представлена следующими вариантами ХГ.

1.Хронический персистирующий гепатит (ХПГ)

Его морфологические критерии; воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени.

2. Хронический активный гепатит (ХАГ)

При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воспалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенераций свидетельствует о формировании цирроза печени.

Таблица 1. Характеристика форм ОВГ и возможности хронизации инфекционного процесса

Форма ОВГ	Методы специфической диагностики	Путь заряжении	Вирусоносительство	Склонность к хронизации инфекционного процесса
А	Anti-HAV IgM Anti-HAV	Фекально-оральный	Нет	Не обнаружена
В	HBsAg Anti-HBcIgM HBeAg HBV ДНК	Парентеральный, контактный, половой	Есть	Выражена
С	Anti-HCV HCV RNA	Парентеральный, контактный, половой	Вероятно есть	Выражена
D	Anti-HDV Anti-HDV IgM	Парентеральный	Вероятно	Выражена
Е	Anti-HEV Anti-HEV IgM	Фекально-оральный	Нет	Не обнаружена
F	Пока отсутствуют	Парентеральный	Пока не уточнено	Вероятна
G	HGV RNA	Парентеральный	Пока не уточнено	Вероятна

3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ)

Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой.

Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоиммунной природы от больных с ХПГ разного происхождения. Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению глюкокортикостероидов. Морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных ХГ, в том числе и вирусными.

В последние годы настоятельную необходимость пересмотра классификации ХГ поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза - ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача.

Новая классификация ХГ, предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в 1994 г. в г. Лос-Анджелесе, в отличие от предыдущих классификаций требует по возможности указания в диагнозе этиологического фактора [6, 12, 13]. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим рекомендуется отмечать и степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени. Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации.

Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в развитии ХГ подвергается сомнению, а некоторые авторы отрицают их роль, основываясь на неясности возможных механизмов хронизации процесса в печени [1, 3, 5, 8, 10, 11, 15].

В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994) предлагается выделять следующие ХГ;

- хронический гепатит В;

- хронический гепатит С;

- хронический гепатит D;

- хронический вирусный гепатит неизвестного типа;

- аутоиммунный гепатит;

- хронический медикаментозный гепатит;

- криптогенный (идиопатический) хронический гепатит.

Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты ХГ:

- первичный билиарный цирроз;

- болезнь Вильсона-Коновалова;

- первичный склерозирующий холангит;

- альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.

Включение этих заболеваний печени в данную группу связано с тем, что они протекают хронически, а морфологическая картина имеет много общего с аутоиммунным и хроническим вирусным гепатитами.

Диагностика ХГ

При подозрении на наличие у больного хронического гепатита у врача всегда возникает ряд проблем, наиболее важными из которых являются следующие:

- установление этиологического фактора;

- уточнение клинико-морфологической формы болезни:

- выявление осложнений и сопутствующих заболеваний;

- подбор адекватной терапии.

Алгоритм диагностического поиска ХГ приведен на рис. 1.

Патологию печени необходимо прежде всего заподозрить при жалобах больного на немотивированные:

- общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (астеновегетативный синдром);

- тошноту, чувство горечи и сухости во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, вздутие живота, похудание (диспепсический синдром);

- тупую боль в правом верхнем квадранте живота и в подложечной области, возникающую после еды, физической нагрузки и переохлаждения (абдоминальный болевой синдром);

- длительную или перемежающуюся боль в суставах без их деформаций и ограничений объема движений (суставной синдром);

- периодическую или длительную, лихорадку неясного генеза (лихорадочный синдром);

- кровотечения из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии (геморрагический синдром);

- зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкую или перемежающуюся желтуху, дерматит (кожно-желтушный синдром).

При объективном обследовании обращают внимание на желтушность склер и кожи, отмечают следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные» ладони, телеангиэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами ХГ. Все это в целях диагностики требует комплексного обследования: лабораторных биохимических и иммунологических тестов для оценки функционального состояния печени; для этиологической расшифровки заболевании и установления фазы вирусной инфекции - выявление серологических маркеров вирусов гепатитов; УЗИ с чрезкожной биопсией печени, с последующим гистологическим исследованием пунктата для уточнения диагноза и определения степени активности иммунно-воспалительного процесса, а также стадии развития заболевания.

Хронические вирусные гепатиты

Клинические проявления хронического вирусного гепатита (ХВГ) в типичных случаях слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются не замеченными клиницистами. Часты случаи прогрессировали гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени.

Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазии и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением аутоиммунного гепатита, тяжелого варианта течения XBГ или цирроза печени.

Диагноз вирусного гепатита в современных клинических условиях без уточнения его этиологии неправомерен. В последние годы задача этиологической диагностики усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов F, G, TTV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GBV-C, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и другие.

При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, установить острое или хроническое ее течение и таким образом разграничить ко- и суперинфекцию. Ко-инфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция - наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание.

Важное значение н диагностике вирусных гепатитов имеет определение манифестности инфекционного процесса (табл. 2).

Таблица 2. Критерии разграничения клинических манифестных и латентных форм вирусных гепатитов

Формы	Клинические отклонения	Параклинические неспецифические признаки	Специфические маркеры
Манифестные Субклинические Инаппаратные	Регистрируются Отсутствуют Отсутствуют	Регистрируются Регистрируются Отсутствуют	Регистрируются Регистрируются Регистрируются

Клинически манифестные формы диагностируются на основании выявления у больных симптомов, характерных для вирусных гепатитов, и лабораторных данных.

Субклинические формы устанавливаются при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными, обычно нерезко выраженными, патоморфологическими изменениями в печени.

Инаппаратная форма (вирусоносительство) устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и биохимических (нормальные показатели АлАТ) признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое», вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов - более 6 мес., по существу, соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии.

Наряду с этим в зависимости от преобладающего патологического механизма определяют развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо присоединением холестаза.

Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах является важнейшим критерием, определяющим прогноз заболевания. Разграничивают острое (циклическое или прогредиентное) течение и хроническое. Острое циклическое - представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1 - 1,5 мес., прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятный исход в выздоровление.

Острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1,5-3 мес. У определенной части больных происходит трансформация острого гепатита в хронический.

Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбудителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность вируса - вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе для этой цели недостаточен. Динамика этих показателей позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, их завершенность или незавершенность, но не характеризует течение инфекционного процесса.

Хроническое течение устанавливается при продолжении инфекционного процесса с отсутствием санации организма на протяжении 6 мес. и больше.



Хронический гепатит В

Во всем мире насчитывается более 300 млн. лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Согласно данным мировой статистики, HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения.

Хронический гепатит В чаше всего развивается у больных с прогредиентным течением острого гепатита В, сочетающегося с дискордантновысокой репликативной активностью HBV, и реже с первичной хронизацией HBV-инфекции [9] (рис. 8.2.).

При хроническом гепатите В следует выделять два варианта - с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Наличие HBeAg в крови спустя 6 мес. и дольше от начала болезни подтверждает развитие хронического гепатита В с высокой репликативной активностью (HBeAg-позитивный хронический ГВ). Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения. Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции HBeAg и появлением анти-НВе при сохранении HBs-антигенемии характеризует развитие хронического гепатита В с низкой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический ГВ).



Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствуют персистирующему течению HBV-инфекции с интеграцией вируса в гномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегрированный тип хронического гепатита В), Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотропного действия (интегрированный микст-гепатит В+С, B+D, В+А и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением активности АлАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекции у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др. Критерии разграничения репликативного и интегративного типов хронического гепатита В приведены в табл. 3.

Таблица 3. Репликативный и интегративный типы хронического гепатита В (критерии классификации) [9]

Тип гепатита	HBV-ДНК (50 пг/50 мкл)	HBeAg (log5 T)	Анти-ПВс (log5 T)	Анти-HBе	HBsAg	АлАТ	Анти-HDV, HCV, AV
Репликативный	+	+/-/*	-/+/*	+	+	+	-
Интегративный	-	-	+	-	+	-	-
Интегративный- микст	-	-	+	-	+	+	+

Примечание:*HBVe^- -штамм.

Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического гепатита В. Однако классификационные критерии не всегда бывают абсолютными и требуют уточнения. Так, отсутствие в крови HBeAg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать HBeAg (HBVe-штамм). К особенностям хронического гепатита В, вызванного HBVe-штаммом, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсииHBeAg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлАТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко о высокой концентрации > 50 пг/50 мкл. Такой вариант хронического гепатита В может быть обозначен как HBeAg-негативный гепатит, протекающий с сохранением репликативной активности. Интегративный тип хронического гепатита В, как более поздний и более стабильный, регистрируется чаще, чем репликативный.

В классификации хронического гепатита В раздельно выделяют клинически манифестные формы и латентную - хроническое носительствоHBsAg. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной HBs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес., при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация HBsAg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей HBsAg и крови часто обнаруживаются антитела к HBeAg класса G. У хронических носителей с высоким содержанием HBeAg в крови обнаруживаются HBeAg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся репликативную активность вируса. HBeAg-негативные носители HBsAg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HBV. У таких носителей методом ПЦР в крови, обнаруживается высокое содержание HBV-ДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения.

Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному гепатиту В новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. При перинатальном пути заражения Первичнохронический гепатит В развивается у 90% детей. По данным С. П. Соринсон (1998), безжелтушные или стертые желтушные формы гепатита Ву наркоманов следует расценивать как первичнохронический гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа.

Хронический гепатит В должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечении, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдается полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела - анти-НВс класса IgG, анти-HBs - свидетельствуют лишь о перенесенном в прошлом гепатите В, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

Особую группу представляют больные хроническим гепатитом В, у которых сформировался цирроз печени. В свое время Е.М.Тареев(1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой.

Критерии диагностики хронических форм гепатита В принципиально те же, что и острых. Специфические маркеры HBV имеют решающее значение и в диагностике хронических форм гепатита В. Диагноз хронического гепатита В репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция HBeAg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (> 50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации. Сохраняющаяся циркуляция анти-НВсIgM, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени. Из дополнительных серологических тестов для хронического гепатита В, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов HBeAg-анти-НВе,

Хронический гепатит интегративного типа протекает с персистирующейHBs-антигенемией разной концентрации при отсутствии HBeAg. HBV-ДНК в низкой концентрации (< 50 пг/50 мкл) в ремиссию может отсутствовать. Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах без тенденции к их нарастанию. Анти-НВс обнаруживаются в основном класса G, анти-НВсIgM чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (табл. 8.4).

Таблица 4. Маркеры вируса В в репликативную и интегративную фазы развития HBV-инфекции [2]

Маркеры HBV	Фаза развития HBV-инфекции
	репликации	интеграции
1. Сывороточные:
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
HBV ДНК	+	-
Anti-HBcIgM	+	-
Anti-HBcIgG	-	+
Anti-HBe	-	+
2.Тканевые:
HBeAg	+	-
HBsAg	+	+
HBV ДНК	+	-



Анти-HBs, а равно анти-pre-S1 и анти-pre-S2, при хроническом гепатите В репликативного и интегративного типов отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

Хронический гепатит D

Гепатит D (ГD) был описан в 70-е годы. Особая актуальность HDV-инфекции определяется тем, что HDV высокопатогенен, и именно при ГD с наибольшей частотой, сравнительно со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются фульминантный гепатит и цирроз печени, которым присуща высокая летальность.

Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из HBsAg, и встраивается HDV.

Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HBsAg. Это называют HDV/HBV-cyперинфекцией.

HDV-инфекция может иметь самое разное течение - субклиническое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заряжения, полноценности иммунного ответа и др. Различные варианты течения HDV-инфекции приведены на рис. 8.3 [9].

Хронический гепатит чаше развивается при HDV/HBV-cyперинфекции и регистрируется у 60-70% больных, преимущественно хронических носителей HBsAg. Протекает неоднозначно - от клинически латентных вариантов, устанавливаемых по индикации маркеров HDV, до манифестных с нередко прогрессирующим течением.

Клинически манифестные формы характеризуются прогрессирующим течением, близким к хроническому репликативного ГВ. Хронические носители HBsAg, ранее вполне компенсированные, начиняют испытывать быструю утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. При объективном исследовании выявляются гепатомегалия и увеличение селезенки. Увеличение селезенки может протекать с признаками гиперспленизма. Отличием хронического ГD от хронического ГВ является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

При хроническом гепатите D в крови обнаруживаются анти-HDV классов М и G. В отличие от острого гепатита, характерно длительное сохранение HDV-PHK разной концентрации, сочетающееся с повышением активности АлАТ. HDAg в крови большей частью отсутствует. Однако его удастся обнаруживать в биоптатах печени методом иммунофлуоресценции, особенно в фазу обострения, что обычно сопровождается более выраженным повышением активности АлАТ. Установлена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что подчеркивает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

Сочетанная индикация маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBVмикст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

Основным критерием подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDVIgM. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDVкласса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-PHK, стабильно нормальных показателях активности АлАТ - соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

Индикация HDV-PHK дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-PHK в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

Хронический гепатит С

По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени - хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтиповHCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: 1 а, 1 в, 2 а, 2 в и 3 а. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста - 1в.

Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 5).

Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12-14 лет, цирроз печени - через 15-18 и гепатокарциома - спустя 23-28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.



Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаще, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-PHK методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса. При посттрансфузионном гепатите СHCV-PHK обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCVcore, сначала IgM и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15-20 недель после заражения. Анти-HCVNS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5-10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8-10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия - чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже - постоянная.



Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-PHK, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-PHK и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCVcoreIgM исчезают в ранние сроки, а анти-HCVcoreIgG продолжают циркулировать в крови в течение 1-4, реже 10-15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15-20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекции с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCVв 2 раза больше, чем носителей HBsAg. Носительство HBsAg преимущественно регистрируется у мужчин, aHCV (с нормальными показателями активности АлАТ) - чаще у женщин.

Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаше в 1,5-2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ. Предложен новый неспецифический диагностический тест - осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность. В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCVIgG. Анти-HCVкласса М, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита Сс последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-PHK, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCVIgM. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к core-Ag должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCVcore класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCVcoreG/M отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCVNS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-PHK. Установлены преимущественные темпы прогрессирования фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоцитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

Гепатит G

При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-B {GB - группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GB позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие core-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GB, который назвали GBV-C. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCVстали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X). С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус - HGV - почти совпадает с GBV-C. Это позволило объединить HGV и GBV-C как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-C.

Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-PHK в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-PHK методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGVE2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-PHK. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGV вне сочетания с HCV и HBV.

Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

Гепатит TTV

Обнаружение в 1997 г. у больных посттрансфузионными гепатитами нового вируса - TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции - до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК. что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

В работе А. С. Логинова и соавторов (1999) частота обнаружения TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и коинфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

В настоящее время имеется много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 5.

Таблица 5. Маркеры хронических вирусных гепатитов В, D, С, G, TTV

Хронические вирусные гепатиты
В	D	С	G	TTV
HBV	HDV	HCV	HGV/GBV-C	HTTV
HBsAg	HDV-PHK*	HCV-PHK*	HGV/GBV-C-PHK*	TTV-ДНК*
HBeAg*	Анти-HDVIgG	Анти-HCVIgG	AHTH-HGVE2
HBV-ДНК*	Анти-HDVIgM*	Анти-HCVIgM*
Анти-НВсIgM*	Анти-HDV
Анти-НВсIgG*
Циркулирующие иммунные комплексы HBeAg-анти-НВе*
Анти-НВе
Антитела к HBV-полимеразе*

Примечание: *звездочкой отмечены маркеры репликации вируса.



Хронический вирусный гепатит неизвестного типа

Так называется воспалительное заболевание печени, продолжающееся 6 мес. или больше, вызванное неспецифическим или неизвестным вирусом гепатита.

Цирроз печени

Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического гепатита. Основным отличием цирроза печени от хронического гепатита является развитие диффузного воспалительного процесса с высокой фибропластической активностью и фиброзированием печени. Распространенный фиброз приводит к перестройке нормальной архитектоники печеночных долек с образованием множественных псевдодолек и внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Происходит узелковая трансформация паренхимы печени с последующим развитием печеночной недостаточности.

В основе классификации циррозов печени, как и хронических гепатитов, лежат преимущественно морфологические критерии. Выделяют цирроз печени мелкоузловой (микронодулярный) с размерами узлов до 1-3 мм (менее 10 мм) и крупноузловой (макронодулярный), при котором диаметр узлов может достигать 5 см. Эти два морфологических варианта цирроза могут рассматриваться и как последовательные стадии с трансформацией микронодулярного в макронодулярный. Возможно сочетание двух типов узлов, что соответствует развитию смешанного микромакронодулярного цирроза печени.

Цирроз печени может развиться в результате самых разных хронических заболеваний и патологических состояний (рис. 6).



Основными причинами формирования цирроза печени являются сывороточные гепатиты В, С, D и алкогольные поражения печени. Особенно неблагоприятно сочетанное воздействие этих двух факторов. У отдельных больных причина развития цирроза печени остается неустановленной. Однако, благодаря индикации специфических маркеров вирусов гепатитов, доля криптогенного цирроза заметно снизилась.

Клинические проявления цирроза печени варьируют в широких пределах в зависимости от стадии заболевания, активности процесса, наличия осложнений. Постановка этиологического диагноза, необходимого для дифференцированной программы терапии, требует учета всей совокупности клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторных исследований.

HBV-цирроз печени

По своей морфологической характеристике является крупноузловым. Чаще выявляется у мужчин - соотношение мужчин и женщин составляет 3:1, преимущественно в возрасте старше 40 лет. Очень часто цирроз печени развивается при хроническом гепатите В, индуцированном мутантными штаммами.

Согласно данным С.Н. Соринсон (1998), HBV-цирроз печени, в отличие от алкогольного, относительно чаще развивается в первые 5 лет после перенесенного острого гепатита В.

HBV-циррозу, как и циррозам печени иного происхождения, присуще длительное течение с разными темпами прогрессирования, повторными обострениями, возникающими под влиянием видимых причин или спонтанно.

При лабораторном обследовании у больных устанавливается анемия, как правило, гипохромного микроцитарного типа, часто в сочетании со снижением количества тромбоцитов и лейкоцитов. Эти признаки характеризуют развитие гиперспленизма, под которым понимают депонирование крови в селезенке с ускоренным распадом форменных элементов. Гиперспленизм часто, но не всегда, сочетается с выраженной спленомегалией.

Для подтверждения этиологического диагноза HBV-цирроза проводится индикация маркеров HBV (ДНК, HBeAg, анти-НВсIgM).

В клинической картине цирроза печени необходимо учитывать степень компенсации и активности процесса. Выделяют три последовательные стадии цирроза печени - компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.

Компенсированный HBV-цирроз печени может быть установлен только морфологически при целенаправленном обследовании «групп риска» (прежде всего больные репликативной формой хронического гепатита В).

Для стадии субкомпенсации характерны субъективные жалобы больных и появление объективных клинических симптомов: гепатомегалия, похудание, внепеченочные знаки, субфебрилитет. Однако они выражены незначительно. Это относится и к лабораторным сдвигам - небольшая гипоальбуминемия, нерезкие отклонения в осадочных пробах, некоторое повышение энзимных тестов.

Для декомпенсированного цирроза печени характерны выраженные проявления печеночной недостаточности - прогрессирующая интоксикация, желтуха, признаки портальной гипертензии, геморрагический синдром, гиперспленизм. Имеются значительные биохимические сдвиги. Важным показателем активности цирроза печени является высокая интенсивность мезенхимально-воспалительного синдрома. Для активной фазы цирроза печени характерны температурная реакция, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, снижение сулемового титра, повышение содержания иммуноглобулинов всех классов (G, М, А), высокий уровень активности не только АлАТ, но и АсАТ. В неактивную фазу практически все клинико-лабораторные отклонения выражены незначительно.

Важнейшей задачей комплексного клинико-лабораторного обследования больных циррозом печени является своевременное распознавание осложнений. Наиболее частыми грозными осложнениями, определяющими летальность при циррозе печени, являются энцефалопатия с развитием печеночной комы, профузные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, гепаторенальный синдром, присоединение вторичной бактериальной инфекции, а также трансформация цирроза печени в цирроз-рак.

HDV-цирроз печени

При хроническом гепатите D цирроз печени развивается в 5-7 раз чаще, чем при HBV-инфекции, и возраст этих больных в среднем на 10-15 лет моложе. Рано выявляются начальные проявления отечно-асцитического синдрома, признаки портальной гипертензии и геморрагического синдрома.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), чему соответствует выраженное снижение сулемового титра, повышение СОЭ. Характерна большей частью выраженная гиперферментемия со значительным увеличением активности АлАТ.

Течение HDV-цирроза - волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. Обострения сопровождаются короткими 2-3 дневными подъемами температуры с познабливанием, нарастанием желтухи, повышением активности АлАТ. Важен морфологический контроль биоптатов печени, гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию ХАГ-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1-2 года болезни. Отмечена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что показывает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

HCV-цирроз печени

Развивается у 20-25% больных хроническим гепатитом С, преимущественно старше 50 лет, а при гистологическом контроле биоптатов печени - у 50%. Имеются сведения о преимущественном формировании цирроза печени при посттрансфузионном заражении гепатитом С. Это объясняют относительно большей инфицирующей дозой HCV.

К циррозу печени может привести хронический гепатит С, вызванный разными генотипами HCV. В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности хронического алкогольного поражения печени. Из неспецифических показателей, как и при хроническом гепатите В, прогностическое значение имеет констатация повышения активности АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ. Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени, индуцированного HCV, может иметь динамический контроль да содержанием альфа-фетопротеина в сыворотке крови и трансактивируемого фактора роста (TGFa) в биоптатах печени.

HCV-цирроз печени с годами претерпевает эволюцию от «немого» до клинически манифестного; в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных HBV и HDV. У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Этиологический диагноз требует обязательной индикации маркеров HCV (HCV-PHK, анти-HCV),

Прогноз при HCV-циррозе печени определяется стадией его развития. При компенсированном циррозе в течение 5 лет трансформация в декомпенсированный регистрируется у 18% больных, малигнизация - у 7%, всего выживает 91%, При некомпенсированном циррозе к 5-летнему сроку выживает 50% больных.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Е.М.Тареев еще в 1960 г, выдвинул гипотезу о зависимости гепатоцеллюлярной карциномы от сывороточного гепатита. Согласно его концепции, острый гепатит, цирроз и первичный рак печени должны рассматриваться как последовательные стадии единого патологического процесса. Только спустя годы, когда появилась возможность индикации специфических маркеров HBV, в частности HBsAg, эта гипотеза получила прямое подтверждение. Удельный вес гепатокарциномы в составе первичного рака печени составляет 70-80%.

Гепатоцеллюлярная карцинома при HBV-инфекции

Распространение гепатокарциномы в разных регионах мира оказалось весьма неравномерным с колебаниями от 1-3 до 100 и более на 100000 населения. Причем это соответствует уровню распространения хронического носительства HBsAg.

Сочетание первичного рака печени и носительства HBsAg является важным аргументом, подтверждающим значение хронической HBV-инфекции в его формировании. Наряду с HBsAg, у многих больных выявлялись анти-НВс, анти-НВе. дополнительно подтверждавшие персистирующуюHBV-инфекцию. При новообразованиях иной локализации HBsAg обнаруживался у больных в 390 раз реже. У носителей HBsAg гепатоцеллюлярная карцинома в основном развивается в среднем возрасте. Имеются указания о преимущественном канцерогенном значении мутантных штаммов HBV. Отмечена избирательная частота развития гепатокарциномы у больных хроническим гепатитом В с сочетанной циркуляцией HBsAg и анти-HBs. Имеются сведения о преимущественном развитии гепатокарциномы у хронических носителей HBsAg, первично инфицированных в раннем детстве, перинатально или трансплацентарно. Для данной категории носителей характерно изначальное развитие именно хронического интегративного варианта HBV-инфекции. Многолетнюю интеграцию HBV с геномом гепатоцита рассматривают как «потенциальный предвестник первичного рака печени».

Процесс малигнизации гепатоцитов характеризуется дисплазией клеток, предшествующей их раковому перерождению. На этом этапе в биоптатах печени обнаруживаются мелкие матовостекловидные гепатоциты, которые и оценивают как маркер малигнизации.

Отдельного рассмотрения требует оценка значения предшествующего цирроза печени. Цирроз печени оценивают как предраковое состояние. Этому способствуют повторные митозы, активный регенераторно-пролиферативный процесс при формировании цирроза печени, резко усиливающийся в условиях подавленного «иммунного надзора». У ²/з больных HBV-циррозом в биоптатах печени находят признаки дисплазии гепатоцитов.

Важное значение имеет уточнение этиологии цирроза печени. ХАГ-цирроз аутоиммунной природы крайне редко осложняется развитием гепатокарциномы. Это относится и к первичному билиарному циррозу печени. Следовательно, онкогенным фактором, по-видимому, является не цирроз печени, безотносительно его этиологии, а именно вирусный цирроз, индуцированный HBV-инфекцией или другими гепатотропными вирусами.

В высокоразвитых странах, не эндемичных по HBV- и HCV-инфекциям, все большее значение придают роли хронического алкоголизма в развитии гепатокарциномы. Алкоголь рассматривают как благоприятную «европейскую почву» для формирования первичного рака печени. Наиболее отягощающее значение хронический алкоголизм имеет в сочетании с HBV-инфекцией.

В странах Европы первичный рак печени регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40-50 лет, у детей и подростков не наблюдается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока возрастной ценз ниже.

Диагностика гепатокарциномы, особенно на ранних этапах ее развития, часто представляет сложную задачу. Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциномы является быстрое прогрессирующее увеличение печени, иногда достигающей огромных размеров. Из других симптомов достаточно постоянны диспепсические расстройства, быстро прогрессирующее похудание, субфебрилитет, а иногда и высокая лихорадка, увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, анемия, довольно типичен бледно-серый («землистый») оттенок кожи. Желтуха - поздний и непостоянный признак, чаще соответствующий уже метастазированию опухоли в ворота печени с развитием обтурации желчеотделения. Активность АлАТ, АсАТ повышена незначительно, большей частью не более чем в 2- 3 раза. Из других ферментов наиболее информативно исследование активности ЩФ и ГГТФ.

...