Ранний рак желудка

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение

Нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Факультет: Повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

Курсовая работа

Ранний рак желудка

Исполнитель:

Носач Андрей Юрьевич

Куратор:

Субботин Александр Михайлович

Введение

В последние 10 лет в диагностике и лечении рака желудка произошли существенные изменения.

Наблюдается выраженное изменение эпидемиологии заболевания с увеличением частоты развития опухолей в области пищеводно-желудочного перехода. Усилия, направленные на предупреждение, раннее выявление и интенсивное лечение, дают ощутимый результат.

Многочисленные открытия, осуществленные в этой области за последние годы, привели к пересмотру многих аспектов патогенеза, диагностики, хирургического и химиотерапевтического лечения. Использование этих результатов на практике приводит к увеличению доли операбельных раков и достижению длительной ремиссии при не рентабельных опухолях, к смене апатии и пессимизма ожиданием революционных сдвигов в процессе применения новых методов воздействия на эти патологические состояния.

Не требует доказательств положение о том, что результат лечения рака тем успешнее, чем раньше будет осуществлена диагностика заболевания. Достижения в использовании нового диагностического оборудования и разработке новых технологий, а также лучшее понимание природы обсуждаемой патологии радикально изменили подходы к лечебной тактике, позволяя в ряде случаев обходиться без хирургического вмешательства.

1. Эпидемиология

Рак желудка является второй по частоте формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 798 тыс. (9,9%) новых случаев и 628 тыс. (12,1%) смертей от этого заболевания. В России по частоте выявления рака желудка устойчиво занимает второе ранговое место. Число новых больных снизилось с 1990 г., на 9,4 тыс. (16%) и составило 48,3 тыс. Среди стран бывшего СССР рак желудка находится на 1-м месте у мужчин в Узбекистане, Таджикистане и Киргизии (14,4-18,3%). Исследования, проведенные в Великобритании в середине 90-х годов прошлого века, показали, что ежегодная заболеваемость раком пищевода составила 7000 новых случаев в год, а смертность - 6700 случаев в год. С тех пор наблюдается увеличение стандартизованной по возрасту заболеваемости, особенно в отношении аденокарцином, развивающихся в области пищеводно-желудочного перехода.

Самые высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком желудка в России в 2000 г., приходились на республики Тува, Карелия, Новгородскую, Костромскую и Вологодскую области, минимальные показатели выявлялись на Северном Кавказе и Алтае. На этих же территориях была минимальна заболеваемость раком пищевода.

Старение мировой человеческой популяции приводит к сохранению высоких цифр заболеваемости раком. Рак желудка является заболеванием преимущественно старшего возраста: около 80% случаев этого заболевания диагностируется у лиц старше 65 лет, хотя в отношении раннего рака желудка (опухоли, распространение которой ограничивается под слизистой оболочкой) отмечается снижение среднего возраста пациентов на 10 лет. Заболеваемость раком желудка тесно ассоциируется с низким экономическим статусом, что объясняет четкие географические различия в распространенности этого заболевания. В последнее время наблюдается выраженное увеличение частоты развития проксимального рака желудка с локализацией в области кардии, с одновременным снижением частоты дистального рака. Неблагоприятный прогноз данного заболевания обусловлен, главным образом, запоздалой диагностикой: по данным британских исследователей, среди всех случаев диагностированного рака желудка ранний рак составил около 1%.

Отсюда критическим фактором в улучшении лечения рака желудка является как можно более раннее его выявление, поскольку даже самые современные методы хирургического лечения рака желудка при поздней диагностике приносят неудовлетворительные результаты.

Существуют две биологически и этиологически различные разновидности аденокарциномы желудка (АКЖ):

1) "эпидемический", кишечный тип, или высокодифференцированная АКЖ;

2) "эндемический" - диффузно-инфильтративный тип, низкодифференцированная АКЖ.

Развитие АКЖ кишечного типа проходит ряд четко охарактеризованных стадий в виде хронического гастрита, атрофии слизистой оболочки желудка, кишечной метаплазии, дисплазии, раннего рака, метастатических поражений. Снижение смертности от рака желудка обусловлено снижением заболеваемости именно данной формой АКЖ. Внедрение методов эрадикации Helicobacter pylori оптимизировало лечение IV стадии заболевания, с уменьшением дозы лекарственных препаратов в пользу безопасности для пациента, а также со снижением прогрессии опухолей стадий T2-4.

При эпидемической форме АКЖ регистрируется высокий уровень смертности во всем мире.

При этом имеют место большие различия внутри каждой страны, например:

- в Колумбии - в горных местностях и на побережье;

- в южной и северной частях Китая.

Различия также существуют между соседними странами:

- в Финляндии уровень смертности от АКЖ выше, чем в Норвегии и Швеции;

- в Германии и Бельгии - выше, чем во Франции;

- в Шотландии - выше, чем в Уэльсе.

Ежегодная заболеваемость АКЖ составляет 1,4 для белых жителей США, 3,36 для китайцев, 4,75 для представителей негроидной расы, 11,78 для японцев. В США этническая принадлежность и пол оказывают существенное влияние на риск заболеваемости АКЖ. Преобладают пациенты старших возрастных групп, и с каждой декадой жизни заболеваемость удваивается. АКЖ в эпидемической форме поражает преимущественно мужское население, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1 в популяциях высокого риска и 3:2 в популяциях низкого риска. Напротив, заболеваемость АКЖ эндемического типа выше у молодых женщин (моложе 50 лет), чем среди молодых мужчин. Кроме того, имеет место угрожающее увеличение частоты эндемической проксимальной формы рака желудка, создающей методологические проблемы правильной идентификации опухоли как исходящей из желудка, в отличие от дистального рака пищевода, - еще одной важной локализации рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта, частота которого также возрастает. Эндемическая форма рака желудка, особенно ее перстневидно-клеточная разновидность, увеличивается в странах с высоким и низким риском развития рака. Эндемическая форма АКЖ одинаково часто поражает мужчин и женщин и иногда возникает в молодом возрасте. Трудности диагностики раннего рака, среди прочего, связаны с проблемой оценки патогистологических изменений, обусловленной отсутствием общепринятых критериев раннего рака. Так, японские патологи ставят диагноз раннего рака желудка при отсутствии инвазивных характеристик развивающегося патологического процесса слизистой оболочки желудка, в то время как западные патологи в этих случаях предпочитают говорить о тяжелой дисплазии. Подобное разногласие порождает проблемы в определении контингента больных, требующих эндоскопических методов хирургического лечения раннего рака желудка.

Несмотря на снижение смертности, АКЖ является второй по частоте причиной смерти от рака в Италии (29,7/100000 среди мужчин и 18,2/100000 среди женщин). АКЖ является наиболее частой разновидностью рака в Корее, Японии и Южном Китае. За исключением жителей Коста-Рики, у японцев наблюдается наиболее высокая заболеваемость АКЖ в мире (100/100000). Уровень смертности от эпидемической формы АКЖ в целом снижается, но не везде и не в равной степени. Так, в США за последние 50 лет данный показатель снизился на 75% среди белого населения и остался неизменным в Канаде, Австралии и Новой Зеландии.

Этиология и молекулярные основы патогенеза двух описанных форм АКЖ достаточно различны для того, чтобы считать их различными патологическими состояниями. При этих формах АКЖ отмечаются различные типы инактивации генов «онкосупрессоров» и экспрессии онкогенов. Даже при повреждении одинаковых генетических локусов последовательности мутаций при этих формах АКЖ не совпадают.

2. Этиология рака желудка

Исследования желудочного канцерогенеза показали, что основными этиологическими факторами развития рака желудка (РЖ) являются следующие:

- Факторы среды и пищевые факторы.

Нерегулярное питание, преобладание в пище животных жиров, пережаренных продуктов, употребление слишком горячей пищи, раздражение слизистой оболочки острыми приправами, вредное воздействие никотина и крепких алкогольных напитков приводят к развитию хронических воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, на фоне которых могут возникать очаговые пролиферативные процессы, а затем и рак желудка. Среда и диета являются важными этиологическими факторами для эпидемической формы АКЖ, которая ассоциируется с хроническим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка. Употребление больших количеств метионина и его метаболитов, нитритов, поваренной соли, а также снижение употребления витамина С ассоциируются с высоким риском развития АКЖ. Снижение содержания антиоксидантов и увеличение доли свободных радикалов могут играть основную роль в развитии аденокарциномы. Снижение потребления аскорбиновой кислоты и высокое содержание нитратов в пище способствуют прогрессированию кишечной метаплазии, а снижение потребления каротина и избыток поваренной соли способствуют прогрессированию дисплазии. В то же время использование искусственных витаминов по сравнению с натуральными не оправдало ожиданий исследователей. С другой стороны, диетические факторы играют весьма незначительную роль в развитии эндемической диффузной (инфильтративной) формы АКЖ, хотя высокая частота (50-75%) развития кишечной метаплазии при данной форме АКЖ не позволяет полностью исключить влияние средовых факторов. Свежие желто-зеленые овощи и молоко считаются «протективными» факторами, среди прочих упоминаются улучшение экономического статуса, индустриализация, связанные с энергетической доступностью и применением охлаждения, обеспечивающего использование свежих пищевых продуктов. В связи с этим эпидемическая форма АКЖ становится болезнью бедного, сельского и неиндустриального мира, хотя и не исключительно. В то же время нельзя ожидать, что только нормализация питания может быть полностью эффективной профилактической мерой в отношении желудочного канцерогенеза у взрослого человека с уже развившимися предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка. Не установлено, в какой степени диетические факторы способны эффективно действовать на поздних этапах канцерогенеза. Ряд пищевых продуктов, в дополнение к упоминавшимся, также можно рассматривать в качестве промоторов рака желудка: колбасы, ветчину, тушеное мясо, некоторые виды грибов, бикарбонат содержащий чай. Вероятная, но не доказанная, защитная роль приписывается зеленому чаю, продуктам, содержащим пищевые волокна, пальмовому маслу, различным источникам витаминов, особенно аскорбиновой кислоты и каротиноидов.

Среди других факторов среды в этиологии рака желудка имеют значение промышленные токсические вещества, тальк, асбест, глина, краска, керамика и металлы. Особое значение в развитии рака дистального отдела желудка имеет Helicobacter pylori-инфекция. Ряд доказательств роли H. pylori в желудочном канцерогенезе исходит из области молекулярной биологии.

Данный микроорганизм в настоящее время рассматривается как стимулятор клеточной активности. Эрадикация H. pylori оказывает терапевтический эффект как при АКЖ, так и при неходжкинских лимфомах желудка. Другой инфекционный агент, вирус Эпштейна-Барр, в настоящее время рассматривается как кофактор желудочного канцерогенеза.

Приведенные сведения касаются главным образом экзогенных факторов, в том числе и канцерогенов окружающей среды. Среди эндогенных факторов нельзя исключить воздействие N-нитрозосоединений (НС), синтезируемых в желудке при различных патологических состояниях. Эти вещества рассматриваются как потенциально канцерогенные для человека. Интенсивность синтеза НС зависит от количества поступающих в полость желудка нитритов, аминов и амидов и от кислотности желудочного сока. Массивный синтез канцерогенных НС происходит даже при анацидном состоянии желудочного сока у больных атрофическим гастритом при поступлении с пищей и водой нитрита в количествах, не превышающих одной предельно допустимой концентрации (ПДК), а наиболее активный синтез НС отмечен у пациентов с гиперацидным и нормоацидным состоянием желудочного сока. Реальный путь существенного снижения интенсивности эндогастрального синтеза НС с целью первичной профилактики РЖ - пересмотр ныне существующих ПДК нитрита в воде, являющейся основным источником поступления нитрита в организм человека. Среди эндогенных факторов риска находятся катехоламины и гидрокортизон. В то же время ряд веществ, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, индукторы глутатион-S-трансферазы, предотвращают развитие рака желудка. К протективным в отношении РЖ агентам, улучшающим состояние слизистой оболочки желудка при наличии дисплазии, относятся каротин, витамин Е, селен. Возможной противораковой активностью обладают w-3 жирные кислоты и флавопротеины.

- Генетические факторы и семейный анамнез.

Нельзя полностью исключить также роль генетических факторов в возникновении РЖ, хотя этот вопрос еще недостаточно изучен. Анализ семейной заболеваемости показал, что близкие родственники больных РЖ представляют группу риска. АКЖ является наиболее частой злокачественной опухолью в семьях пациентов с эндемической формой РЖ. Риск развития РЖ в 2-3 раза выше у родственников первой линии пациентов, страдающих данным видом опухоли, что подтверждается наличием у некоторых пациентов с семейной заболеваемостью РЖ гаметических мутаций гена E-cadherin. Вместе с тем семейный риск развития РЖ существенно изменяется в зависимости от влияния факторов среды. В некоторых семьях риск развития этой опухоли повышается до 8 раз, указывая на более вероятную роль генетических факторов по сравнению со средовыми. Ни в одном случае РЖ не был обнаружен у супругов больных. У молодых пациентов до 40 лет 94% случаев РЖ относятся к эндемическому диффузному типу. При этом отмечается выраженная ассоциация с наличием группы крови А. Взаимоотношения между группой крови, тканевым типом HLA, иммунопатологическими состояниями и развитием рака до конца не ясны.

- Гастрит как этиологический фактор РЖ.

Хроническое воспалительное повреждение слизистой оболочки желудка способно привести к развитию атрофии и кишечной метаплазии желудочного эпителия, считающихся важными прекурсорами неопластической трансформации. В этой группе пациентов на первом месте находятся лица с пернициозной анемией и перенесшие операцию резекции желудка по поводу доброкачественных поражений. Помимо этого, увеличивается число доказательств роли H. pylori-инфекции в желудочном канцерогенезе. H. pylori вызывает развитие активного хронического гастрита, при прогрессировании которого развивается атрофия слизистой оболочки желудка. Риск развития РЖ повышается у инфицированных H. pylori пациентов с хроническим гастритом в 2-6 раз по сравнению с неинфицированными. Эти показатели справедливы лишь в отношении не кардиального рака, при этом взаимоотношения H. pylori-инфекции и кардиального РЖ остаются недостаточно изученными, и существует предположение о том, что эрадикация возбудителя способствует повышению риска развития рака данной локализации.

- Операции на желудке в анамнезе (рак культи).

В настоящее время в связи с широким распространением хирургического лечения заболеваний желудка возникла новая проблема - рак оперированного желудка. Оперативное вмешательство на желудке создает условия, способствующие возникновению рака в этом органе. Основную роль в этом процессе играют рефлекс кишечного содержимого, имеющего щелочную реакцию, нехарактерную для желудка, через сформированный анастомоз и нарастание со временем атрофических изменений слизистой желудка, сопровождающихся прогрессированием пролиферативных процессов и развитием дисплазии различной степени выраженности, что может, как признают в настоящее время большинство исследователей, увеличивать риск появления рака. По прошествии 10 лет после резекции желудка нарастает частота рака оперированного желудка у пациентов, перенесших эту операцию по поводу таких заболеваний, как язвенная болезнь, полипоз и т. д.

Итак, нужно признать, что в настоящее время говорить о бесспорной причинной роли любого из перечисленных факторов нельзя. В этиологии рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта играет роль комбинация экзо- и эндогенных факторов, значение каждого из которых еще предстоит уточнить.

3. Предраковые состояния и изменения

В настоящее время четко доказано, что в здоровой слизистой оболочке рак не возникает. Многочисленные клинические наблюдения и морфологические исследования патологически измененной слизистой оболочки позволили приблизиться к пониманию патологических процессов, которые, возможно, являются предраковыми. Принято различать предраковые (или фоновые) заболевания и предраковые изменения слизистой оболочки пищевода и желудка.

Первые представляют собой патологические состояния, которые при соответствующих условиях могут привести к развитию рака (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, хронические гастриты, язвы, полипы желудка, оперированный желудок), т. е., ассоциируются с повышенным риском заболеть раком. Вторые - это морфологические доказанные изменения слизистой оболочки, достоверно свидетельствующие о развитии процесса в сторону злокачественного роста.

Эти изменения, по рекомендации ВОЗ (1978), были обозначены термином "дисплазия" (эпителиальная дисплазия). Это понятие включает в себя клеточную атипию, нарушение дифференцировки и структуры слизистой оболочки и имеет несколько степеней развития: слабую, умеренную и тяжелую.

К предраковым изменениям следует относить лишь тяжелую дисплазию. Вероятность перехода тяжелой дисплазии в рак, по данным разных авторов, составляет от 8 до 75%. Сочетание предраковых состояний с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка реально повышает риск развития рака.

Долгое время в мире существовали два принципиально различных подхода к интерпретации морфологических изменений в биоптатах верхних отделов желудочно-кишечного тракта, так называемые западная и японская системы классификации гастроинтестинальных неоплазий. Различия в оценке наличия и тяжести дисплазии эпителия приводили к несогласованности в статистических, диагностических и лечебных стратегиях. С целью выработки единого подхода к морфологической диагностике предраковых изменений в Вене в сентябре 1998 г., была организована конференция по ранним неоплазиям желудочно-кишечного тракта с участием 31 патолога из 12 стран мира. Основная причина разногласий в оценке предраковых изменений заключалась в использовании различной терминологии для обозначения сходных патологических процессов. В результате был достигнут консенсус в определении понятия дисплазии слизистой оболочки как преинвазивной неоплазии. Наибольшее совпадение точек зрения наблюдалось при разделении патологических изменений на следующие основные категории:

1) негативные в отношении неоплазии или дисплазии;

2) неопределенные в отношении неоплазии или дисплазии;

3) неинвазивная неоплазия низкой степени (аденома/дисплазия низкой степени);

4) неинвазивная неоплазия высокой степени (аденома или дисплазия высокой степени, неинвазивная карцинома и подозрение на инвазивный рак);

5) инвазивная неоплазия.

Опыт, накопленный в поиске международного консенсуса по фенотипам атрофии и дисплазии, представляет собой модель работы по новому сценарию современной доказательной патологии.

Трансформация нормального эпителия в раковый представляет собой многоступенчатый процесс, ассоциированный с прогрессирующим накоплением повреждений в генах-репарантах ДНК, супрессорах опухолей, онкогенах, факторах роста, рецепторах клеточной поверхности, молекулах клеточной адгезии. Генетическая нестабильность, инактивация генов-онкосупрессоров, гиперэкспрессия теломеразы являются событиями раннего канцерогенеза, в то время как активация онкогенов, экспрессия факторов роста, цитокинов и ангиогенных факторов обеспечивают поздние этапы опухолевой прогрессии и инвазии.

4. Предраковые состояния желудка

Во главе современных представлений об этапах желудочного канцерогенеза стоит концепция о том, что хроническая инфекция H. pylori является пусковым механизмом в 60-90% случаев РЖ. В ряде случаев инфекция H. pylori может быть единственным существенным этиологическим фактором в развитии РЖ. H. pylori не обнаруживается в нормальном желудке, однако часто выявляется при хроническом гастрите, который при своем естественном развитии переходит в атрофический гастрит, с последующим развитием кишечной метаплазии. Последняя редко возникает в отсутствие инфекции H. pylori. Выраженная взаимосвязь между инфекцией H. pylori и РЖ доказана в проспективных когортных исследованиях. Предполагается, что инфицирование H. pylori в детском возрасте может представлять наиболее высокий риск последующего развития РЖ. Молекулярные изменения, возникающие при H. pylori-инфекции, которые способны привести к развитию РЖ, не установлены: нет исследований, показывающих синтез или секрецию H. pylori мутагенных или канцерогенных субстанций. Современные представления состоят в том, что H. pylori скорее действует в качестве промотора, чем инициатора желудочного канцерогенеза. При инфицировании H. pylori возникает воспалительная реакция в слизистой оболочке желудка, продукция нейтрофильными лейкоцитами реактивных кислородных метаболитов, высвобождение цитокинов клетками воспалительного инфильтрата, что приводит к повреждению ДНК и стимуляции рецепторов, вызывающих пролиферацию клеток. В небольшом числе случаев рака желудка (Є7%) в биоптатах выявляется вирус Эпштейна-Барр (EBV). Эти случаи относятся к недифференцированному раку с инфильтрированной лимфоидными элементами стромой, развиваются чаще у мужчин и обычно поражают верхние и средние отделы желудка. EBV-инфекция также часто обнаруживается в тканях, полученных из рака культи желудка. Предполагают, что EBV инфицирует желудочные эпителиоциты посредством реактивации лимфоцитов - носителей EBV. Механизм неопластической трансформации слизистой оболочки желудка EBV неизвестен.

Повреждения слизистой оболочки желудка, способные прогрессировать в предраковые изменения, такие как кишечная метаплазия и хронический атрофический гастрит (с дисплазией), включают аутоиммунный (тип A) гастрит, экзогенный хронический гастрит, пернициозную анемию и гипогаммаглобулинемию. В то же время гиперсекреторный статус или хронический поверхностный гастрит не ассоциируются с повышенным риском развития РЖ.

Кишечная метаплазия определяется как состояние, при котором эпителиоциты в органе, отличном от кишечника, приобретают морфологические черты кишечного эпителия с бокаловидными клетками и клетками Панета.

Это наиболее частый вид повреждения, ассоциирующийся с развитием АКЖ. Кишечная метаплазия желудочного эпителия в большинстве случаев сопутствует развитию высокодифференцированных форм АКЖ, но часто обнаруживается и у пациентов с диффузной формой РЖ. Толстокишечный тип кишечной метаплазии представляет более высокий риск малигнизации, чем тонкокишечный. Эпителиальная дисплазия, распространенная или выраженная кишечная метаплазия требуют систематического наблюдения с эндоскопическим исследованием. Риск развития рака повышается в 26 раз при умеренной дисплазии желудочного эпителия и в 132 - при тяжелой дисплазии.

Язвенная болезнь желудка - распространенное заболевание, и вопрос о малигнизации язв желудка остается предметом постоянных дискуссий. Частота злокачественной трансформации хронических пептических язв очень невелика - до 0,3%. Замечено, что вероятность малигнизации язвы желудка зависит от ее локализации и размеров. Так, считается, что вероятность малигнизации язвы желудка большой кривизны (встречающейся, однако, крайне редко) составляет 100%. Риск малигнизации язвы диаметром более 2 см значительно выше, чем язвы меньшего размера. Тем не менее необходимо подозревать возможность развития рака и исследовать пациентов с вновь возникающими или рефрактерными к лечению язвами. Существует множество затруднений в дифференциальной диагностике язв и злокачественных опухолей желудка в повседневной практике. Наличие гиперацидного статуса не может считаться надежным признаком доброкачественности; это же относится и к частичному заживлению язвенного дефекта после терапии H2-блокаторами. Окончательный вывод можно делать только после морфологического исследования биопсийного материала.

Резекция желудка по поводу язвенной болезни ассоциируется с повышенным риском последующего развития рака. Этот риск неуклонно возрастает в течение 20 лет, однако наиболее часто опухоль возникает в первые десять лет. Аутопсийные исследования в сроки менее 5 лет после резекции желудка по поводу язвенной болезни выявляют развитие рака примерно в 6,5% случаев. Атрофический гастрит, развивающийся в культе желудка в результате желчного рефлюкса и воздействия кишечного и панкреатического сока, считается главным предраковым состоянием. В эксперименте показана связь определенных хирургических видов лечения с высоким риском возникновения желчного рефлюкса и рака. Операция по способу Бильрот II сопровождается меньшей выраженностью желчного рефлюкса, но является вмешательством высокого риска. Кроме того, в послеоперационном периоде отмечается повышенная концентрация нитритов в желудочном соке (в 4 раза выше нормы), на 50% выше, чем после операции по способу Бильрот I. Риск развития рака культи желудка весьма вариабелен, составляя в среднем 0,5% и достигая нескольких процентов в группе пациентов, наблюдавшихся в течение 20 лет. Против ожиданий, только 50% случаев АКЖ относятся к кишечному типу, хотя по предполагаемому механизму канцерогенеза данный вид опухоли относится к экзогенным ракам.

Полипы, или аденомы, желудка в 80 - 90% случаев имеют размер менее 20 мм, частота их злокачественной трансформации составляет 0-2%, возрастая до 40-50% при аденомах больших размеров. Аденоматозный полип имеет высокий риск малигнизации, особенно в сочетании с метаплазией, атрофией или дисплазией.

В отличие от этого малигнизация гиперпластических полипов наблюдается лишь в 0,5% случаев при размерах менее 20 мм. В странах высокого риска развития РЖ встречается в 4-8% в ассоциации с полипами более 20 мм., в диаметре.

Обычно рак обнаруживается в слизистой оболочке в области шейки полипа и представляет собой высокодифференцированную опухоль. Хотя гиперпластические регенераторные полипы не являются предраковыми изменениями, в желудке таких пациентов рак может возникать независимо. Частота подобного риска составляет 5-10% и требует тщательного наблюдения за пациентом после полипэктомии, особенно у жителей и эмигрантов из регионов высокого риска.

Пернициозная анемия представляет относительно низкий риск развития АКЖ в момент постановки диагноза, обычно опухоль обнаруживается спустя годы существования данного заболевания. Терапия препаратами витамина B12 не предупреждает развития рака даже при постоянном лечении в течение 20 лет.

Болезнь Менетрие (гигантский гипертрофический гастрит) также ассоциируется с развитием АКЖ. При гистологическом исследовании во всех случаях обнаруживаются признаки гиперпластического гастрита с пролиферацией и кишечной метаплазией железистого эпителия. По данным литературы, от 8 до 40% случаев РЖ возникает на фоне этого заболевания.

Синдром Линча II сопровождается повышенным риском развития АКЖ, причем риск распространяется и на родственников пациента.

5. Клиника

Наличие симптомов поражения верхних отделов пищеварительного тракта не является надежным индикатором опухолевого поражения, поскольку диспепсические явления развиваются при широком круге заболеваний этой области. В то же время наличие диспепсии должно расцениваться врачом в контексте возраста пациента и его отношения к определенным группам вероятного риска развития рака желудка, поскольку имеется опасность потери времени для радикального излечения пациента. Кроме того, назначение симптоматического лечения задерживает проявление клинически выраженной симптоматики заболевания. Так, удвоение размеров опухоли при раннем РЖ, ограниченном слизистой и под слизистой оболочками, составляет 1,5-10 лет, в то время как для поздних стадий опухоли это время сокращается до 2-12 мес.

Клинические проявления РЖ включают раннее насыщение, анорексию, дискомфорт в эпигастрии, боль при еде, дисфагию и астенический синдром. Наиболее частые признаки - потеря массы тела (от 50 до 70% пациентов) и боли в эпигастрии (от 45 до 65%), сопровождаемые тошнотой и рвотой или анорексией (от 20 до 30% для каждого симптома). Вследствие не специфичности эти симптомы редко настораживают пациента и врача первичного звена.

С другой стороны, если подобные клинические проявления вызываются диетическими погрешностями или неопухолевой патологией, они редко длятся более 2 недель. Постоянные или периодически возникающие симптомы желудочного дискомфорта служат поводом тщательного обследования пациента, что иногда приводит к диагностике РЖ.

Ранних физикальных признаков, специфических для рака, не существует. У 10-46% пациентов при раннем раке возникают кровотечения. Физикальные признаки обычно появляются на поздних стадиях, и их развитие обычно свидетельствует о неоперабельности опухоли. К таким признакам относятся пальпаторное увеличение желудка с шумом плеска, редко - с пальпируемым новообразованием, увеличение печени, Вирхова метастаз (левый надключичный лимфоузел) и т. д.

Симптомы потери массы тела или даже кахексии менее показательны вследствие их развития на стадии неизлечимости заболевания. Бледность кожи может быть обусловлена кровотечением.

Редко специфические поражения кожи в виде acanthosis nigricans, индуцируемого избытком TGF-a, или дерматомиозита могут быть первыми признаками локализованного РЖ.

Поздние осложнения рака верхних отделов пищеварительного тракта включают:

- наличие патологического плеврального и перитонеального выпота;

- обструкцию выходного отдела желудка или тонкой кишки;

- желудочно-кишечное кровотечение - из варикозно-расширенных пищеводных вен или анастомоза после хирургического вмешательства;

- печеночную желтуху, вызванную массивной гепатомегалией;

- внепеченочную желтуху (гемолитическую, механическую);

- отдаленные метастазы;

- истощение вследствие голодания или кахексию, обусловленную опухолью.

В связи с применением методов интенсивной терапии путем сосудистых доступов, стали более частыми осложнения в виде гиперкоагуляции и тромбоза плечевых сосудов.

6. Скрининг

Скрининг представляет собой систематическое применение теста или опроса с целью идентификации индивидуумов, имеющих значительный риск определенного заболевания и в связи с этим требующих дальнейшего обследования или превентивного воздействия. Основные скрининговые исследования при раке верхних отделов пищеварительного тракта включают проведение рентгенологических и серологических методов.

Скрининг рака желудка проводится с целью выявления либо предраковых заболеваний, либо достаточно ранней стадии рака, на которой еще возможно излечение пациента. Массовый скрининг РЖ в Японии при помощи рентгенологических методов обеспечил эффективную диагностику заболевания на ранних стадиях. При внедрении подобных скрининговых программ резко возросла доля пациентов с диагностированным ранним РЖ, с 20% в 70-е годы ХХ века до 50-60% - в 90-е годы. Тем не менее снижающаяся заболеваемость РЖ в Западных странах привела к не востребованности программ массового скрининга.

Рентгенография считается обязательным скрининговым исследованием. Исследование при помощи бария выявляет крупные первичные опухоли, но часто не позволяет установить их прорастание в пищевод или двенадцатиперстную кишку, если опухоль имеет небольшие размеры или растет в под слизистой оболочке. Чем меньше размеры первичной опухоли, тем важнее необходимость проведения двойного контрастирования.

Выявление курабельного раннего РЖ было чрезвычайно затруднено до внедрения метода двойного контрастирования. При проведении рентгеноконтрастного исследования частота ложнонегативных результатов может составлять 17-31%.

Частота ложнопозитивных результатов варьирует от 7 до 12%. Применение эндоскопического исследования снижает эту частоту до 5%. Большинство приподнятых опухолей могут быть обнаружены при помощи флюороскопии. Использование бария или двойного контрастирования эффективно при диагностике как приподнятых, так и углубленных опухолей. Приподнятые поражения до 3 см в диаметре и углубленные поражения до 4 см в диаметре требуют поиска локальной ригидности стенки желудка, небольших аномалий желудочных складок, маленьких ниш и т. п.

Исследования в боковых проекциях необходимы для выявления дефектов большой и малой кривизны. Обнаружение поражения диаметром 1-2 мм представляет трудности для любого из диагностических методов, включая гистологический. Опыт и высокий уровень настороженности увеличивают чувствительность и точность диагностических исследований.

Серологический скрининг РЖ путем определения сывороточных концентраций пепсиногена является эффективным методом. Некоторые опухолевые изменения чрезвычайно трудно обнаруживаются при фотофлюорографии - например, маленькие или плоские очаги, а также поражения, даже больших размеров, локализованные в области кардии или передней стенки, - в этих случаях скрининг с выявлением сывороточного пепсиногена способствует выявлению не изъязвленных и асимптоматических форм рака, независимо от их размеров и локализации. Критической точкой диагностики РЖ с чувствительностью и специфичностью 84,6% и 73,5% соответственно является обнаружение сывороточных концентраций пепсиногена I ниже 70 нг/мл и соотношения пепсиноген I или пепсиноген II ниже 3,0.

Простота выполнения и относительная дешевизна метода, возможность комбинации с другими скрининговыми методами являются его преимуществом. Недостаток метода заключается в том, что он предполагает развитие рака на фоне атрофического гастрита, поэтому случаи РЖ со слабой атрофией могут оставаться не выявленными или их диагностика напрямую зависит от размеров области атрофии слизистой оболочки.

7. Диагностика

Основным методом диагностики заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта является эндоскопическое исследование.

Преимуществом этого метода является возможность взятия биоптатов, что повышает диагностические возможности по сравнению с рентгенологическим исследованием.

Применение рентгеноскопии в качестве единственного диагностического метода ведет к пропуску большой части ранних раков пищевода, в то время как неопухолевая патология, например реакция на инородное тело, может имитировать неопластический процесс. При этом необходимо учитывать, что интерпретация результатов эндоскопического метода диагностики во многом зависит от опыта исследователя.

Результаты использования динамического эндоскопического контроля (“surveillance endoscopy”) в целях ранней диагностики трансформации метапластического эпителия в дисплазию высокой степени и АКП дают крайне противоречивые результаты, а проспективные исследования в этой области пока еще отсутствуют. Новейшие технологии и технические средства (хромоэндоскопия, видеоэндоскопия с большими разрешающими свойствами при получении изображения, оптическая когерентная томография и спектроскопия) открывают новые горизонты точности и надежности в “безбиопсийной” диагностике кишечной метаплазии и дисплазии. Исследования биомаркеров прогрессии в рак увеличиваются и расширяются с каждым годом, обеспечивают проникновение в клеточные и молекулярные процессы канцерогенеза, способствуют определению риска стратификации.

Для эндоскописта критически важно правильно выбрать место для взятия биопсии.

Точное установление стадии опухоли проводится с целью адекватного планирования лечебной тактики. Развитие нехирургических методов лечения раннего и позднего рака требует точной оценки стадии опухоли, что позволит в ряде случаев избежать ненужного хирургического вмешательства.

Методы оценки стадии развития опухоли представляют собой в основном модификации компьютерной томографии и эндоскопической ультрасонографии.

В отдельных случаях применяются рентгенография грудной клетки, трансабдоминальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография, бронхоскопия и лапароскопия.

В диагностике опухоли желудка исследование желудочной кислотности относится к устаревшим и потенциально опасным - в смысле введения врача в заблуждение - методам. Хотя гипоацидный статус может являться кофактором, ускоряющим канцерогенез, у 10-20% пациентов выявляется нормальная кислотность, а у 6% - гиперацидный статус.

Впервые открытая в 30-х годах прошлого века эндоскопия является безопасной и относительно простой процедурой. Современная аппаратура позволяет производить цветное фотографирование для постоянной и объективной регистрации изменений. Под контролем зрения эндоскопист может получить 4-6 биоптатов, успех диагностики зависит от числа биоптатов и опыта эндоскописта и патогистолога. При помощи биопсийного исследования возможна правильная диагностика РЖ в 85% случаев, в том числе раннего рака в 93% случаев.

С помощью современного эндоскопического оборудования улучшилось выявление технически трудных для диагностики проксимальных поражений желудка.

Когда локализация или конфигурация очага повреждения затрудняет проведение эндоскопии, успешное проведение исследования возможно в 80-90% случаев. При наличии инфильтративно растущих опухолей улучшение результатов может быть достигнуто при помощи тонкоигольной аспирации. Как это ни парадоксально, опухоли больших размеров могут оказываться более трудными для успешного биопсийного исследования, что, в частности, связано с неоднородностью патологического процесса в массе очага повреждения.

Выделяют три основных макроскопических типа раннего РЖ:

1. Тип I - возвышающийся, или полиповидный, при котором высота опухоли больше толщины слизистой оболочки.

2. Тип II - плоский, подразделяющийся на три подтипа:

II a) плосковозвышающийся, при котором высота опухоли менее толщины слизистой оболочки;

II b) плоский, при котором определяется нарушение строения и окраски слизистой оболочки;

II с) плоскоуглубленный, при котором определяется плоский дефект слизистой оболочки по типу эрозии.

3. Тип III - углубленный, или язвенный, при котором выявляется дефект слизистой оболочки по типу язвы.

В процессе поиска ранних стадий опухоли клиницист должен быть подготовлен в плане снижения специфичности диагностики; критическим моментом является стремление избежать задержки диагностики на стадии “минимальной” симптоматики. Все на первый взгляд доброкачественные поражения желудка требуют высокого уровня настороженности и избирательного применения срочных дополнительных методов исследования. Диагностика раннего РЖ длительное время считалась прерогативой японских медиков, и в Западных странах не наблюдалось увеличения доли раннего рака в структуре выявленных случаев заболевания: так, в Америке этот показатель составил 16% в период 1975-1984 гг., и 17% в период 1990-2000 гг.

Применение модернизированного эндоскопического оборудования с использованием хромоскопии и увеличительной техники применялось с целью дифференциальной диагностики повреждений, выявленных при обычной эндоскопии, но не для скрининга. Исследования японских ученых показали, что использование увеличительной техники во время эндоскопии может применяться для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений слизистой оболочки желудка и более успешно, чем хромоскопия, - для выявления границ опухоли. В свою очередь хромоскопические методы позволяют повысить выявления аденом в двенадцатиперстной кишке у пациентов с семейным полипозом по сравнению с обычной эндоскопией.

Использование флюоресцентной эндоскопии позволяет выявлять аденомы и аденокарциномы, но не позволяет дифференцировать их между собой. Описан метод "послойного лифтинга", заключающийся в вырезании крупного участка поражения при использовании специального ультратонкого ножа и приготовления мазка для цитологической диагностики скрытой опухоли у пациентов с утолщением стенки желудка. Ультрасонография является наиболее подходящим методом предоперационного исследования, но ее результаты не полностью совпадают с хирургическими критериями стадийности опухолей.

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) имеет ограничения в применении, особенно при выраженном фиброзе, ассоциированном с изъязвлением. Результаты сонографии при местно прогрессирующем процессе могут служить основой для неоадъювантной терапии, но не для хирургической резекции. ЭУС является наилучшим нехирургическим методом исследования глубины инвазии и статуса регионарных лимфоузлов, но ее точность составляет лишь 80%.

Компьютерная томография остается оптимальным методом распознавания метастатического поражения печени и легких. После неоадъювантной терапии проведение ЭУС для определения стадии опухоли с целью последующей резекции неприменимо.

Цитологическое исследование необходимо только в трудных случаях, например, во избежание ложнонегативных результатов биопсийного исследования инфильтративных опухолей и раннего рака. Результат во многом зависит от квалификации эндоскописта и цитолога. Иммуноцитология применяется для исключения лимфомы у пациентов с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией. Чрескожная сонографическая аспирационная биопсия стенки желудка рекомендована для эндоскопически визуализированной карциномы желудка при получении негативных результатов биопсии. Перитонеальная цитология не применяется для установления стадии опухоли из-за наличия опухолевых клеток в перитонеальном смыве в 90-95% после неудачных оперативных вмешательств. Несмотря на недостатки, цитологическое исследование представляет собой отличный дополнительный метод исследования при выполнении рандомизированных клинических исследований. Данный метод позволяет исследовать большое число пациентов и, теоретически, идентифицировать пациентов с ранним раком с ожидаемыми успешными результатами терапевтического вмешательства.

То же относится к исследованию с выявлением карциноэмбрионального антигена, обнаружение которого в перитонеальных смывах, полученных при лапаротомии, является одним из наиболее надежных индикаторов послеоперационного прогноза у пациентов с РЖ. Хромоэндоскопия часто оказывается полезной в случаях, когда обычное эндоскопическое исследование не способно выявить мелкие очаги поражения.

Мелкие эрозии выявляются посредством применения индигокармина. Другие хромоэндоскопические методики рекомендуются для улучшения выявления множественного рака желудка, например, тест с конго красным - метиленовым синим.

В качестве альтернативы хромоэндоскопии предложено исследование с флюоресцирующими моноклональными антителами, однако этот метод не позволяет определять границы опухолевого роста, вследствие чего не получил широкого распространения.

В настоящее время в качестве критерия контроля качества установлена частота 10% для диагноза ранних и множественных раковых опухолей у пациентов как с атрофическим гастритом, так и из географических областей с высоким риском. Неопределенные жалобы, вновь появляющиеся "пептические язвы", неспецифические изменения слизистой оболочки требуют особенно пристального внимания и продолжительного наблюдения у лиц с высоким риском.

Даже незначительные признаки поражения гастроинтестинальной области требуют рентгенологического обследования с применением двойного контрастирования или эндоскопии, в зависимости от общепринятого метода в данном регионе.

Хронический гастрит, дисплазия и полипы желудка подлежат наблюдению с многократными биопсиями и цитологическим исследованием, поскольку у многих из этих пациентов в конечном счете может развиться РЖ без существенного изменения симптомов. Включение подобных пациентов в программы первоочередного скрининга оказывается экономически эффективным. Возможность выявления пациентов с высоким риском развития рака желудка обеспечивается использованием эндоскопических и патогистологических методов исследования.

К группе высокого риска относятся прежде всего пациенты, страдающие пернициозной анемией, язвенной болезнью желудка, хроническим атрофическим гастритом, кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка, а также лица, перенесшие гастрэктомию, ваготомию или гастроэнтеростомию. Вторую, возможно, наиболее значимую, группу пациентов высокого риска составляют лица с диспепсией старше 40 лет. По оценкам специалистов, около 30% населения страдает диспепсией, из них примерно треть обращается за медицинской помощью. Пациенты старше 40-45 лет, страдающие диспепсией, имеют 1 шанс из 50 заболеть РЖ. При адекватном обследовании у четверти этих пациентов возможна диагностика раннего рака, а у половины - потенциально успешная резекция по поводу РЖ.

При диагностике раннего рака важно знать, что симптомы заболевания на ранней, курабельной стадии практически неотличимы от проявлений язвенной болезни, гастрита или рефлюкс-эзофагита. Поэтому каждый пациент старше 40 лет, обращающийся за медицинской помощью с жалобами на диспепсию, боль, тошноту, рвоту, дисфагию, независимо от динамики массы тела, должен обследоваться посредством эндоскопического и патогистологического исследования при обнаружении любого патологического процесса. Аналогично должны обследоваться все пациенты с язвами желудка, железодефицитной анемией или лица, принадлежащие к группе высокого риска развития рака пищевода и желудка. Неполное обследование и последующая неадекватная терапия приводят к исчезновению жалоб на многие месяцы и потере драгоценного времени для диагностики раннего рака.

8. Лечение раннего рака

В настоящее время вопрос о необходимости радикальной хирургической резекции с обширным удалением лимфоузлов у пациентов с ранним раком остается дискутабельным. Очевидно, что увеличение выживаемости больных благодаря проведению радикального хирургического лечения нивелируется высокой послеоперационной летальностью.

Диагностика ранних форм рака желудка открывает возможности принципиально новых подходов к их лечению, в частности применению различных эндоскопических вмешательств, таких как эндоскопическая резекция слизистой оболочки, лазерная деструкция, фотодинамическая терапия.

Однако до настоящего времени нет единого мнения о степени радикальности эндоскопической хирургии у данных больных и критериях отбора для ее обоснованного проведения.

Сложность в первую очередь заключается в сомнительности радикализма при местном эндоскопическом удалении или разрушении опухоли и возможном наличии регионарных метастазов.

По данным Б.К. Поддубного и соавторов, у больных ранним РЖ при инвазии опухоли на уровне слизистой оболочки частота регионарного метастазирования составляла 1,4%, при прорастании опухоли в под слизистый слой она возрастала до 9,7%.

С этих позиций принципиальным моментом является отработка критериев отбора больных для эндоскопического удаления опухоли, обеспечивающих максимальную радикальность вмешательства при минимальном риске рецидива опухоли и наличия регионарных метастазов.

Для отбора больных, подлежащих эндоскопической резекции слизистой оболочки при раннем РЖ, рекомендуются следующие критерии:

1) глубина инвазии опухоли в пределах слизистой оболочки желудка;

2) интестинальный тип рака;

3) отсутствие регионарных метастазов;

4) макроскопическая форма роста IIa, IIb, IIc (без изъязвления слизистой);

5) размеры опухоли не более 2 см в диаметре при форме роста IIa и IIb и не более 1 см при типе IIc.

При раннем РЖ радикальное удаление опухоли возможно в 83-89% случаев, 5-летняя выживаемость составляет 84%. Частота рецидивов раннего рака желудка после эндоскопического удаления колеблется от 3 до 7%.

Помимо эндоскопической резекции слизистой оболочки, в ряде случаев методом выбора может быть эндоскопическая лазерная деструкция опухоли. К недостаткам этого метода относятся полное разрушение опухолевой ткани и невозможность оценки удаленного участка, как при эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка.

В то же время эндоскопическая лазерная деструкция обладает определенными преимуществами, так как может применяться в тех случаях, когда технически невозможно провести петлевую электрорезекцию опухоли, а также у тяжелых соматических больных (повышенная опасность кровотечения, цирроз печени, почечная недостаточность, сердечная недостаточность). У ряда больных ранним РЖ применяется метод фотодинамической терапии, основанный на цитотоксическом действии ряда фото-сенсибилизаторов, которые при введении в организм относительно селективно накапливаются в опухолевых клетках и переходят в возбужденное состояние при воздействии света определенной длины волны. Образующиеся при этом свободные радикалы и синглетный кислород, взаимодействуя со структурами опухолевой клетки, приводят ее к гибели. Преимуществом фотодинамической терапии по сравнению с лазерной деструкцией является применение для воздействия на опухолевую ткань низко-интенсивного лазерного излучения, исключающего опасность термической перфорации стенки и избирательность поражения. К недостаткам следует отнести накопление и достаточно длительное сохранение фото-сенсибилизатора в коже, что может вызывать общее фототоксическое действие в виде солнечного ожога.

Следует еще раз подчеркнуть, что перечисленные методы лечения раннего рака становятся возможными лишь при условии его успешной диагностики. Так, в Японии благодаря применению высокоинформативных диагностических методов, включающих хромоскопию, эндолюминесцентное ультразвуковое сканирование, артериографию, удается точно разграничить опухоли с локализацией в слизистой оболочке и под слизистой оболочке до операции. Это приводит к сокращению неоправданного радикализма в лечении раннего рака с использованием внутри слизистой резекции или экономной хирургической резекции опухолей, растущих в пределах слизистой оболочки и имеющих менее 2 см., в диаметре. Подобная стратегия пока не применяется на Западе из-за отсутствия перечисленных диагностических возможностей. рак желудок пищеварительный

Большинство ранних РЖ, которые удается диагностировать в Западных странах, представляют собой изъязвленные опухоли с фиброзом под слизистой и мышечной оболочек, что затрудняет разграничение опухолей в зависимости от степени их распространения в стенке желудка. По этой причине большинство пациентов с диагностированным ранним РЖ подвергаются радикальному хирургическому лечению с обширной резекцией лимфоузлов, что ведет к высокой летальности и инвалидности.

...