Размещено на http://www.allbest.ru/

стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы

РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Цель занятия: приобрести навыки по организации работы в асептических условиях, основные технологические стадии изготовления растворов для инъекций: растворение, фильтрование, упаковку и укупорку, термическую стерилизацию; ведение журналов контроля качества воды для инъекций и изготовленных препаратов.

Вопросы для самостоятельной проработки к теме занятия:

1. Стабильность инъекционных растворов, факторы, влияющие на стабильность л.в., пути деструкции л.в.;

2. Перечислите и укажите основные принципы стабилизации инъекционных растворов;

3. Стабилизаторы: кислоты, гидроксиды, антиоксиданты и др., опишите механизмы стабилизации и приведите примеры;

4. Стабилизация растворов лекарственных веществ - солей слабых оснований и сильных кислот, стабилизация растворов новокаина;

5. Стабилизация растворов лекарственных веществ - солей сильных оснований и слабых кислот;

6. Стабилизация растворов легкоокисляющихся лекарственных веществ, перекисная теория Баха, антиоксиданты - классификация;

7. Особенности технологии растворов глюкозы - требования к качеству, механизмы нестабильности, сложности изготовления, стабилизация;

8. Особенности технологии растворов натрия гидрокарбоната - требования к качеству, механизмы нестабильности, сложности изготовления, стабилизация;

ДОМАШНЕЕ ЗАДАНИЕ К ЗАНЯТИЮ

Вариант 1

1	Recipe:	Solutionis Apomorphini hydrochloridi 1% 10 ml Sterilisetur! Da. Signa. По 0,3 мл под кожу 1 раз в день.
2	Recipe:	Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 1 мл под кожу.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 40% 20 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Recipe:	Solutionis Acidi ascorbinici 10 % 250 ml Sterilisetur! Signa.По 1 мл внутримышечно 2 раза в день.
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 300 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 2

1	Recipe:	Solutionis Dicaini 0,1 % 20 ml Sterilisetur! Da. Signa. По 0,5 мл внутривенно 1 раз в день.
2	Recipe:	Solutionis Natrii nitritis 1% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения по 1мл в день.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 5% 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 20 Signa.Для внутривенного введения (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10,2%)
4	Recipe:	Solutionis Vicasoli 1% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 1 мл внутримышечно.
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 150 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 3

1	Recipe:	Solutionis Atropini sulfatis 0,1% 10 ml Sterilisetur! Da. Signa. По 1 мл 2 раза в день под кожу.
2	Recipe:	Solutionis Natrii thiosulfatis 30% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения по 1мл в день.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 5% 100ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения по 50 мл. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 9,8 %)
4	Recipe:	Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5% 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 15 Da.Signa.Для внутривенного введения
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 500 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 4

1	Recipe:	Solutionis Dibasoli 0,5% 20 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 10 мл внутривенно.
2	Recipe:	Solutionis Natrii nitritis 1% 90 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 15 Da.Signa. Для внутривенного введения по 1мл в день.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 10% 100 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения по 50 мл. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Recipe:	Natrii chloridi 5,0 Kalii chloridi 1,0 Natrii hydrocarbonatis 4,0 Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Misce.Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения ("Трисоль")
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 30 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 6 Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 5

1	Возьми:	Раствора новокаина 0,5% 100 мл Натрия хлорида достаточное количество, чтобы получился изотонический раствор. Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для инфильтрационной анестезии.
2	Возьми:	Раствора кофеина-бензоата натрия 10 % 30 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. По 1 мл 2 раза в день под кожу.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 30% 50 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10,2%)
4	Recipe:	Solutionis Acidi ascorbinici 5 % 300 ml Sterilisetur! Signa.По 1 мл внутримышечно 2 раза в день.
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 100 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 5 Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 6

1	Recipe:	Solutionis Scopolamini hydrobromidi 0,05% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 1 мл под кожу.
2	Возьми:	Раствора кофеина-бензоата натрия 20 % 600 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. По 1 мл 1 раз в день под кожу.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 10% 50 мл Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Recipe:	Solutionis Natrii hydrocarbonatis 4% 250 ml Sterilisetur! Da.Signa.Для внутривенного введения
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 10 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 30 Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 7

1	Recipe:	Solutionis Novocaini 5% 50 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для ЛОР-кабинета.
2	Возьми:	Раствора натрия нитрита 1% 20 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения
3	Возьми:	Раствора глюкозы 20% 20 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Recipe:	Solutionis Acidi ascorbinici 5% 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 5. Signa.По 1 мл внутримышечно 2 раза в день
5	Возьми:	Раствора Рингера - Локка 25 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 20 Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.

Вариант 8

1	Recipe:	Solutionis Atropini sulfatis 0,05% 20 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 1 мл 2 раза в день под кожу.
2	Recipe:	Solutionis Natrii thiosulfatis 30 % 10 ml Sterilisetur! Da. Signa. Для внутривенного введения.
3	Recipe:	Solutionis Glucosi 40% 100ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения по 50 мл. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 9,8%)
4	Recipe:	Solutionis Natrii hydrocarbonatis 3% 50 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 5 мл внутривенно 3 раза в день.
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 300 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 10. Signa. Для внутривенного введения

Вариант 9

1	Recipe:	Solutionis Papaverini hydrochloridi 2% 10 ml Sterilisetur! Da.Signa. Под кожу по 1 мл в день.
2	Возьми:	Раствора натрия нитрита 1% 50 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 20. Дай. Обозначь. Для внутривенного введения
3	Возьми:	Раствора глюкозы 40% 30 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Возьми:	Раствора кислоты аскорбиновой 5% 10мл. Простерилизуй! Дай такие дозы числом 10. Обозначь. Для внутримышечного введения по 1мл 2 раза в день больным в терапевтическом отделении.
5	Recipe:	Solutionis Ringer - Locke 200 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 30. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 10

1	Recipe:	Solutionis Strychnini nitratis 0,1% 20 ml Sterilisetur! Da. Signa. Под кожу по 1 мл 2 раза в день.
2	Recipe:	Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 50 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 1 мл под кожу.
3	Возьми:	Раствора глюкозы 10% - 400 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 10. Обозначь. Для внутривенного введения (хирургическое отделение) (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10,2%)
4	Recipe:	Natrii chloridi 4,75 Kalii chloridi 1,5 Natrii acetatis 3,6 Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Misce.Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения ("Хлосоль").
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 130 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 50. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 11

1	Возьми:	Раствора новокаина 0,5% - 100 мл Натрия хлорида достаточное количество, чтобы получился изотонический раствор. Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для инфильтрационной анестезии.
2	Recipe:	Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 500 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 10. Da.Signa. По 1 мл под кожу.
3	Recipe:	Solutionis Novocainamidi 10% - 20 ml Sterilisetur! Da.Signa.Внутримышечно по 10 мл 2 раза в день.
4	Возьми:	Раствора глюкозы 20% - 400 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 9,8%)
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 20 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 50. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 12

1	Возьми:	Раствора папаверина гидрохлорида 2% 10 мл Натрия хлорида достаточное количество, чтобы получился изотонический раствор. Простерилизуй! Дай. Обозначь. По 2 мл под кожу 1 раз в день.
2	Возьми:	Раствора натрия нитрита 1% 50 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 20. Дай. Обозначь. Для внутривенного введения
3	Recipe:	Solutionis Natrii salicylatis 10% 30 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 10 мл внутривенно 1 раз в день.
4	Возьми:	Раствора глюкозы 40% 300 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 40 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 50. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 13

1	Возьми:	Раствора эфедрина гидрохлорида 1% 15 мл Натрия хлорида достаточное количество, чтобы получился изотонический раствор. Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.
2	Recipe:	Solutionis Natrii thiosulfatis 30 % 10 ml Sterilisetur! Da. Signa. Для внутривенного введения.
3	Возьми:	Раствора глюкозы 30% 50 мл Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения. (ВЛАЖНОСТЬ глюкозы 10%)
4	Возьми:	Раствора эуфиллина 2,4% 10 мл Натрия хлорида достаточное количество, чтобы получился изотонический раствор. Простерилизуй! Дай. Обозначь. Для внутривенного введения.
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 70 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 10. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 14

1	Возьми:	Раствора новокаина 5% 50 мл Простерилизуй! Дай такие дозы числом 10 Обозначь. Для поверхностной анестезии.
2	Recipe:	Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 80 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 10. Da.Signa. По 1 мл под кожу.
3	Recipe:	Solutionis Natrii hydrocarbonatis 7% 50 ml Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения.
4	Recipe:	Natrii chloridi 4,75 Kalii chloridi 1,5 Natrii hydrocarbonatis 1,0 Natrii acetatis 2,6 Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Misce.Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения ("Квартасоль")
5	Recipe:	Solutionis Ringer -Locke 100 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 30. Signa. Для внутривенного введения.

Вариант 15

1	Recipe:	Solutionis Novocaini 0,25% 100ml Sterilisetur! Da.Signa. Для инфильтрационной анестезии
2	Recipe:	Solutionis Natrii nitritis 1% 180 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 2 Da.Signa. Для внутривенного введения по 1мл в день.
3	Recipe:	Solutionis Streptocidi solubilis 10% 30 ml Sterilisetur! Da.Signa. По 10 мл на одно вливание (в вену).
4	Recipe:	Natrii chloridi 5,0 Kalii chloridi 1,0 Natrii acetatis 2,0 Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Misce.Sterilisetur! Da.Signa. Для внутривенного введения ("Ацесоль").
5	Recipe:	Solutionis Ringer - Locke 100 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 10. Signa. Для внутривенного введения

Краткий информационный материал

Растворы для инъекций и инфузий - жидкая стерильная лекарственная форма, получаемая путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ и предназначенная для парентерального инъекционного применения. Инъекционные растворы объемом 100 мл и более называют инфузионными.

Общие требования к инъекционным и инфузионным растворам

№	Требование	Способ достижения
1.	Изотоничность Физиологической норме соответствует 0,9% раствор NaCl. Пределы физиологической нормы 0,9% ± 0,2 %	Растворы изотонируют, добавляя вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используется натрия хлорид. В отдельных случаях допускается применение гипертонических или гипотонических растворов (в/м, п/к), о чем должно быть указано в НД
2.	Стабильность	Стабилизаторы: 1.Ингибиторы гидролиза: буферные растворители (pH<7); кислота хлористоводородная 2. Ингибиторы гидролиза: буферные растворители (pH >7); NaOH; NaHCO3; 3.Антиоксиданты Na2 SO3; Na -метабисульфит; Na2S4O6; Трилон Б	Лекарственные вещества: 1.Соли слабых оснований и сильных кислот (соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований) 2.Соли сильных оснований и слабых кислот (натрий сульфацил, натрий нитрит, натрий тиосульфат). 3.Легкоокисляющиеся вещества (кислота аскорбиновая, натрий сульфацил)
3.	Отсутствие механических включений	подготовка посуды и вспомогательного материала; соблюдение условий асептики; тщательное фильтрование; качественная упаковка и укупорка.
4.	Стерильность	1. Изготовление в асептических условиях; 2. Стерилизация: термическая (насыщенным паром под давлением 120+2?С, текучим паром 100? С); мембранная фильтрация (полимерные мембраны с диаметром пор 0,2-0,5 мкм); 3. Введение антисептиков-консервантов (производные фенола и др); 4. Герметичная упаковка и укупорка под обкатку
5.	Комфортность	Оптимальное значение рН обеспечивается добавлением буферных растворов, NaHCO3 (р-ры кислот аскорбиновой, никотиновой) Изотоничность обеспечивается добавлением изотонирующих компонентов (NaCL, C6H12O6 и др.); Отсутствие механических включений

Дополнительные требования к инфузионным растворам в зависимости от их функционального назначения

№	Требование	Способ достижения	Комментарии
1.	Способность раствора регулировать осмотическое давление в плазме крови (изотоничность (изоосмолярность) или соответствие осмотического давления раствора физиологическому состоянию плазмы крови).	Добавляют соли, ионный состав которых соответствует ионному составу плазмы крови, в концентрации, обеспечивающей необходимое осмотическое давление и вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей используется натрий хлорид (NaCL)	По физиологическим показаниям (отек легких, мозга и др.) могут быть использованы растворы с более высокой осмотической активностью.
2.	Апирогенность	1. Соблюдение условий асептики; 2. Проверка исходных веществ на апирогенность (вода для инъекций, глюкоза и др.);	Для растворов, вводимых в объеме более 10 мл, не допускается введение растворов, содержащих пирогенные вещества.
3.	Способность регулировать кислотно-щелочное равновесие в плазме крови (изогидричность или соответствие рН раствора физиологическому состоянию плазмы крови).	Добавлением буферных растворов, веществ, регулирующих рН.	Для приведения крови к физиологической норме: при ацидозе могут быть введены р-ры с рН >7,4 ; при алкалозе могут быть введены р-ры с рН < 7,4
4.	Изоионичность	Вводят в состав р-ров соли, ионный состав которых соответствует ионному составу плазмы крови, например: Na+, Cl-; SO42-; HPO42-; K+ и др.
5.	Соответствие вязкости раствора вязкости (реологическим свойствам) плазмы	Добавление веществ, повышающих вязкость р-ра (высокомолекулярных веществ: поливинол и др.)
6.	Пролонгирование фармакологического действия	Добавление веществ, повышающих вязкость р-ра (высокомолекулярных веществ (ВМВ)

Практически для всех растворов для инъекций и инфузий, изготовляемых в аптеке регламентированы НД:

состав;

способы обеспечения их стабильности;

способы обеспечения стерильности.

Обязательным является умение выполнять официальные требования к организации технологического процесса и контролю качества. "Правила правильного (надлежащего) производства" ("Good manufactaring practice", GMP).

Правила включают:

требования к современной технологии производства;

контроль качества лекарственных средств, дисперсионных сред вспомогательных веществ и лекарственных препаратов;

общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу.

Для обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы изготавливают в специально спланированных и отдельных помещениях, так называемых "чистых помещениях". Они должны иметь многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции с преобладанием притока. Воздух данных помещений так же должен соответствовать национальным стандартам по степени чистоты (класс чистоты). Наиболее ответственные технологические операции должны быть защищены установками ламинарного потока воздуха.

Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем; в сосудах вместимостью 50 мл и более - калиброванным цилиндром (при температуре 20 + 2°С). Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального (приложение 60).

При изготовлении растворов для инъекций и инфузий рассчитывают:

ѕ массы лекарственных веществ;

ѕ количества стабилизатора;

ѕ объем растворителя с учетом номинального объема фасовки.

Пример №1. Изготовление растворов для инъекций - соли слабого основания и сильной кислоты

Рецепт № 1 Rp.: Sol. Dibazoli 2% - 100 ml Sterilisetur! D.S. Для в/м введения по 2 мл 3 раза в день. Пропись нормирована № 214 от 16.07.97, прилож. 2, раздел 1.1, пропись 11 - Р-р дибазола 0,5%, 1%, 2%. Состав прописи: Дибазола 5,0; 10,0; 20,0 Раствор кислоты хлороводородной 0,1 М 10 мл Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации: 120С - 8 мин (объем до 100 мл). Срок годности: 60 дней - для 0,5% и 1% растворов; 30 дней - для 2% раствора.	Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка (приказ № 110 от 12.02.07г.) - N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована. Проверка доз веществ список А и Б, НЕО учетных в-в РД - 2,0 - 100 мл Х - 2 мл Х = (2х2):100 = 0,04 < ВРД СД - 0,04 х 3 = 0,12 < ВСД Вывод. Дозы не завышены (приложение 4) Учетных ЛВ нет. Вывод. Препарат изготавливать можно. Оформление основной этикетки "Стерильно" и предупредительных надписей "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей" для стадии оформления (маркировки) - МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ

Dibazolum (дибазол) - белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок горько-соленого вкуса. Трудно растворим в воде при комнатной температуре (1:50), легко растворим в кипящей воде. Гигроскопичен. Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре. ВРД = 0,05, ВСД = 0,15 Спазмолитическое, гипотензивное средство. Раствор дибазола имеет кислую реакцию среду. Повышение значения рН в растворе приводит к образованию осадка слабого основания, дальнейшей деструкции с образованием токсических веществ.

Повышение значения рН может быть обусловлено некоторой щелочностью стекла, влияние которой усиливается при повышении температуры (термическая стерилизация). Для нейтрализации щелочи, выделяемой из стекла при термической стерилизации растворы стабилизируют 0,1М раствором хлористоводородной кислоты.

Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 M (р-р кислоты хлористоводородной 0,1 M). Используют для регуляции значения pH раствора, изготавливают по мере необходимости (хранению не подлежит). Состав: кислота хлористоводородная разведенная (плотность 1,038-1,039) - 4,4 мл, вода для инъекций до 1 л

Aqua pro injectionibus (вода для инъекций) - вода очищенная повышенной чистоты, полученная дистилляцией или методом обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, дополнительно, должна быть апирогенной. Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 часов, сохраняя при определенной температуре в закрытых емкостях, исключающих загрязнение воды инородными частицами и микроорганизмами. На пирогенность вода проверяется ежеквартально, бактериологический анализ осуществляется не реже двух раз в квартал.

Расчеты проводятся до изготовления р-ра. Оборотная сторона ППК Номинальный объем раствора = 100 мл Объем заполнения 102 мл Все расчеты проводят в соответствии с прописью, учитывая объем заполнения (приложение 60) Дибазол 20,0 - 1000 мл Х - 102 мл Х = 2,04 Раствор кислоты хлороводородной 0,1 М 10 мл - 1000 мл Х - 102 мл Х = 1,02 мл?1 мл 0,1 мл - 4 кап 1 мл - Х кап Х = (1 х 4) : 0,1 = 40 кап V H2O = 102 мл - 1 мл = 101 мл	Лицевая сторона ППК выписывается после изготовления раствора. Лицевая сторона ППК Дата ППК к рецепту № 1 Aquae pro injectionibus ad 102 ml (101 ml) Dibazoli 2,04 Solutionis Acidi hydrochlorici 0,1 М - 1 ml (gtt XXХX) Номинальный объем 100 ml Объем раствора во флаконе 102 ml Изготовленный объем Подписи: Изготовил _________ Проверил __________

Технология изготовления (с указанием названия стадий)

1. Растворение

В стерильной подставке растворяют 2,04 дибазола в 3/4 объема горячей воды для инъекций, после охлаждения добавляют 0,1 М кислоту хлороводородную 40 капель (1 мл), перемешивают и доводят водой для инъекций до нужного объема.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через стерильный комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой стерильной ваты), промытый стерильной водой для инъекций или через стеклянный фильтр № 3 или 4.

3. Упаковка с укупоркой

Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений. В случае отсутствия мех. включений обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренный флакон обвязывают смоченной пергаментной бумагой, на "язычке" которой указывают № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, подпись изготовившего, дату.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора)

Насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) - 8 мин (объем до 100 мл). Проверяют на отсутствие механических включений.

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка "Стерильно" с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, № анализа, способа применения, даты, цены. Предупредительные надписи "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей", отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

1. Растворы для инъекций лекарственных средств, относящихся к группе солей слабых оснований и сильных кислот готовят, используя в качестве стабилизатора кислоту хлороводородную - 0,1 М. Механизм стабилизации - сдвиг значения рН раствора в сторону образования недиссоциированного продукта. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп.

2. Инъекционный раствор дибазола готовят в асептических условиях, чтобы максимально сократить попадание в раствор микроорганизмов и предупредить его пирогенные свойства.

Контроль на стадиях изготовления

Фиксируют в "Журнале регистрации контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий" - приказ № 214 от 16.07.97, приложение Д.

ЛВ растворены полностью. Проводят полный химический контроль дибазола и кислоты хлористоводородной (пр. № 214 от 16.07.97, пункт 8.5.1). Контроль на отсутствие механических включений на УК-2. Флакон укупорен герметично (жидкость не подтекает, колпачок не прокручивается вокруг горлышка). Обвязка из пергамента плотно прилегает к колпачку, фиксирована нитками. Надпись на "язычке" выполнена карандашом (водостойкая) и содержит номер рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату, подпись изготовившего. Время и температуру стерилизации фиксируют в "Журнале регистрации режима стерилизации исходных лекарственных веществ, изготовленных лекарственных средств, вспомогательных материалов, посуды и прочее" - приказ № 214 от 16.07.97, прилож. Е. Вторичный контроль на механические включения. При серийном изготовлении препаратов - полный химический контроль (только на действующие вещества). Основная этикетка и предупредительные надписи соответствуют НД.

Контроль изготовленного препарата

1. Анализ документации

Фармацевтическая экспертиза рецепта проведена правильно. Номера препарата, рецепта и ППК соответствуют, расчеты сделаны правильно, ППК выписан верно.

2. Оформление

Наклеена этикетка "Стерильно" с указанием № аптеки, № рецепта, ФИО пациента, состава прописи, способа применения, даты (число, месяц, год), № анализа, цены. Имеется отдельный рецептурный номер, предупредительные надписи "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей"

3. Упаковка с укупоркой

Укупорка герметична: металлический колпачок не прокручивается и при переворачивании флакона жидкость не подтекает.

4. Органолептический контроль. Раствор прозрачный, механических включений нет.

5. Физический контроль

Объем заполнения флакона соответствует ГФ XI, вып. 2, С. 141, табл. 6. Вывод. Препарат изготовлен удовлетворительно.

Контроль при отпуске

Ф.И.О. пациента и № рецепта на этикетке, рецепте и квитанции соответствуют. Имеется указание о способе приема и предупредительные надписи "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей", отдельный рецептурный номер. Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

Пример №2. Изготовление раствора для инъекций - соли сильного основания и слабой кислоты

Рецепт № 2 Rp.: Solutionis Coffeini Natrii benzoatis 10% 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 5. Signa.По 1 мл под кожу 2 раза в день Пропись нормирована - пр. № 214 от 16.07.97, прилож. 2, раздел 1.1, пропись 28 - Раствор кофеина бензоата натрия 10%, 20%. Состав прописи: Кофеина бензоата натрия 100,0; 200,0 Р-р натрия гидроксида 0,1 М 4 мл Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации: 120 С - 8 мин (объем до 100 мл). Срок годности: 30 суток.	Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка приказ № 110 от 12.02.07г.) - N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована Проверка доз списка А и Б, НЕО учетных веществ Раствор кофеина бензоата натрия 10% (приложение 4) 10,0 - 100 мл Х - 1 мл Х=0,1 РД = 0,1 мл ВРД = 0,4 мл СД = 0,1 х 2 = 0,2 ВСД = 1,0 Вывод. Дозы не завышены. Учетных веществ нет. Вывод. Препарат изготавливать можно. Оформление основной этикетки "Стерильно" и предупредительных надписей "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей" для стадии оформления (маркировки) - МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ

Coffeinum-natrii benzoas (кофеин бензоат натрия) - белый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Легко растворим в воде (1:2). Хранение. Список Б. ВРД = 0,4 (под кожу) ВСД = 1,0 (под кожу). Стимулятор центральной нервной системы, кардиотоническое средство.

Дополнительные требования, которые предъявляются к чистоте вещества квалификации "годен для инъекций" или "Для стерильных лекарственных форм" это - отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин.

В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабодиссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида.

Solutio Natrii hydroxydi 0,1 M (раствор натрия гидроксида 0,1 М). Используют для регуляции значения рН раствора, изготавливают по мере необходимости (хранению не подлежит). Изготовление раствора см. в ГФ, статья "Реактивы"

Aqua pro injectionibus (Вода для инъекций) - см. пример №1

Расчеты проводятся до изготовления раствора. Оборотная сторона ППК Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл, Vраствора в сосуде = 10,5 мл, следовательно, объем пяти доз составит - 52,5 мл m кофеина натрия бензоата на все дозы = 5,0 m кофеина натрия бензоата для объема 52,5 мл = 5,25 Vраствора натрия гидроксида на все дозы (по прописи и практически) - 0,1 моль/л 0,2 мл V воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО= 0,65 мл/г) и объема стабилизатора = 49 мл 52,5 - (0,65 х 5,25 - 0,2) = 49,3 мл (~ 49 мл) 0,1 мл (0,1 М NaOH) - 18 капель 0,2 мл - Х Х= 36 капель	Лицевая сторона ППК выписывается после изготовления раствора. Лицевая сторона ППК Дата ППК к рецепту № 2 Aquae pro injectionibus 33,3 ml Coffeini Natrii benzoatis (pro inject) 5,0 Aquae pro injectionibus 16 ml Solutionis Natrii hydroxydi 0,1 mol/l 0,2 ml (gtt XXXVI) Номинальный объем 10 ml N.5 Объем раствора во флаконе 10,5 ml N.5 Изготовленный объем 52,5 ml Подписи: Изготовил _________ Расфасовал: по 10,5 мл числом 5 Проверил __________ Отпустил: _________

Технология изготовления (с указанием названия стадий)

1. Растворение

В стерильной подставке в 33,3 мл воды для инъекций растворяют 5,0 кофеина-бензоата натрия. Добавляют 36 капель 0,1 М раствора натрия гидроксида.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через стерильный комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой стерильной ваты), промытые стерильной водой для инъекций или через стеклянный фильтр № 3 или 4.

3. Упаковка с укупоркой

Флаконы с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений. В случае отсутствия мех. включений обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренные флаконы обвязывают смоченной пергаментной бумагой, на "язычке" которой указывают: № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату изготовления, подпись изготовившего.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора) насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) - 8 минут (объем до 100 мл). Проверяют на отсутствие механических включений.

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка "Стерильно" с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, № анализа, способа применения, даты, цены.

Предупредительные надписи "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей", отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

1. В водных растворах соли сильных оснований и слабых кислот легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо в растворах для инъекций. В данном случае, выпадает в осадок слабо диссоциирующая кислота ­ бензойная.

2. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде (рН воды для инъекций 5,0-7,0). Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 М раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната (согласно прописи). В данном случае, добавляют раствор натрия гидроксида (0,1 М).

Контроль на стадиях изготовления, контроль изготовленного препарата, контроль при отпуске (см. пример №1)

Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

инъекционный инфузионный раствор лекарственный

Пример №3. Изготовление раствора для инъекций легкоокисляющихся лекарственных веществ

Рецепт № 3 Rp.:Solutionis Glucosi 5% - 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 20 Signa. Для внутривенного введения Пропись нормирована - пр. № 214 от 16.07.97, прил. 2, раздел 1.1, пропись 7 или приложение 59 - Раствор глюкозы 5%, 10%, 20%, 25% Состав прописи: Глюкоза (в пересчете на безводную) 50,0; 10,0; 200,0; 250,0 Р-р кислоты хлороводородной 0,1 М до pH 3,0-4,1 Натрия хлорида 0,26 Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации: 120єС - 8 мин (объем до 100 мл). Срок годности: 30 суток.	Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка приказ № 110 от 12.02.07г.) - N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи. Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована. Проверка доз лекарственных веществ списка А и Б, НЕО учетных веществ Не проводим, т.к. нет веществ, приравненных к ним. Вывод: ЛП готовить можно. Вывод. Лекарственный препарат изготавливать можно. Оформление основной этикетки "Стерильно" и предупредительных надписей "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей" для стадии маркировки - МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ

Glucosum (глюкоза) - бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладковатого вкуса. Растворим в воде (1:1,5). Дополнительное требование к лекарственному веществу "Глюкоза для инъекций" - апирогенность. Определенная навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5% раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного статья ГФ "Испытание на пирогенность". Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре. В защищенном от света месте.

Для медицинских целей применяют: изотонический раствор (5%) и гипертонические растворы (10 - 40 %) растворы глюкозы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии для осуществления необходимых функций организма (раствор для парэнтерального питания).

При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической стерилизации происходит деструкция лекарственного вещества, первым этапом которого считают раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее - дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску. В процессе термодеструкции в растворе накапливаются оксикислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиметилфурфурол (5-ОМФ). Содержание данной примеси нормируется величиной оптической плотности раствора не более 0,250 в УФ области спектра при длине волны 284 нм.

Натрия хлорид стабилизатора Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме и препятствует окислению глюкозы.

В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кислотой, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при значении рН раствора глюкозы 3,0-4,1 количество 5-ОМФ минимально. Важно также уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.

Растворы глюкозы имеют очень кислую реакцию среды (рН 3,0-4,0), поэтому 5 % растворы глюкозы, применяемые в гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.

Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 М (раствор кислоты хлороводородной 0,1 М) Изготовляют из кислоты хлористоводородной разведенной. Используют для регуляции рН раствора. Изготавливают по мере необходимости, т.к. хранению не подлежит.

Natrii chloridum (натрия хлорид) - белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок соленого вкуса, без запаха. Растворим в воде (1:3). Значение рН 0,9 % раствора 5,0-7,0. Дополнительное требование к лекарственному веществу "Натрия хлорид для инъекций" - апирогенность. Предварительная депирогенизация для разрушения пирогенных веществ - порошок нагревают в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах при 180 °С 2 часа при толщине слоя порошка не более 6 - 7 см, стерильный порошок используют в течение 24 часов.

Solutio Wejbeli (раствор Вейбеля).

Cостав: натрия хлорида - 5,2, кислоты хлористоводородной разведенной - 4,4 мл, воды для инъекций до 1 л.

Хранению не подлежит.

Расчеты проводятся до изготовления раствора. Оборотная сторона ППК Номинальный объем одной дозы = 10 мл; 20 доз - 200 мл; Vраствора во флаконе = 10,5 мл, т.е. объем 20 доз составит 210 мл Глюкоза безводная 50,0 - 1000 мл Х - 210 мл Х1 безводная глюкоза на все дозы = 10,5 Глюкоза, содержащая 10% кристаллизационной воды (Х2). Х2 = (а х 100)/(100-b) Х2 = (10,5 х 100)/(100-10) = 11,66 г С max (глюкозы) = N/КУО = 1/0,69 = 1,45% < 5%. Прирост объема при растворении глюкозы водной - 8 мл ?V = 11,66 х 0,69 = 8,04 мл ? 8 мл Количество стабилизатора для 200 мл (210 мл) раствора: m NaCl = 0,05, Vр-ра кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л = 1 мл Можно взять заранее изготовленный раствор Вейбеля. Его берут 5%, от объема раствора, т.е.10 мл для объема 200 мл или 10,5 мл для изготавливаемого объема 210 мл. Vводы для инъекций = 201 мл или 191,5 мл 210 мл - (1+8) = 201 мл 210 мл - (10,5 + 8) = 191,5 мл	Лицевая сторона ППК Дата ППК к рецепту № 3 (А) Aquae pro injectionibus 134 ml Glucosi hydrici (10%) 11,66 Natrii chloridi 0,05 Solutionis Acidi hydrochlorici 0,1 моль/л 1 ml Aquae pro injectionibus 67 ml Номинальный объем (Vн) одной дозы 10 ml Общий номинальный объем 200 ml Изготовлено 210 мл Расфасовал по 10,5 мл числом 20: Проверил: Дата ППК № к рецепту № 3 (Б) Aquae pro injectionibus 128 ml Glucosi hydrici (10%) 11,66 Solutionis Vejbeli 10,5 ml Aquae pro injectionibus 63,5 ml Номинальный объем (Vн) одной дозы 10 ml Общий номинальный объем 200 ml Изготовлено 210 мл Изготовил: Расфасовал по 10,5 мл числом 20: Проверил:

Технология по стадиям

1. Растворение

В стерильной подставке в 128 мл воды для инъекций растворяют 11,66 глюкозы (влажность 10%), добавляют 10,5 мл асептически изготовленного стабилизатора Вейбеля.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через стерильный комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой стерильной ваты), промытый стерильной водой для инъекций или через стеклянный фильтр № 3 или 4.

3. Упаковка с укупоркой

Флаконы с раствором укупоривают резиновой пробкой, проверяют на отсутствие механических включений. В случае отсутствия мех. включений обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренные флаконы обвязывают смоченной пергаментной бумагой, на "язычке" которой указывают: № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату изготовления, подпись изготовившего.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора) насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) - 8 минут (объем до 100 мл).

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка "Стерильно" с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, № анализа, способа применения, даты, цены. Предупредительные надписи "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей", отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

1. Глюкоза неустойчива как в щелочной (образуются оксикислоты, оксиметилфурфурол), так и кислой (появляются D-глюконовая кислота, ее лактоны и продукты их окисления) среде.

2. Минимальная деструкция глюкозы наблюдается при рН 3,0-4,0, которые создают добавлением 0,1М раствора кислоты хлористоводородной (около 5 мл на 1 л раствора). Натрия хлорид в сочетании с кислотой хлористоводородной создает необходимую буферную систему для глюкозы. Наиболее устойчивые (??и ?) пиранозные формы глюкозы.

3. При экстемпоральном изготовлении растворов глюкозы (до 1 л) используют стабилизатор - раствор Вейбеля в количестве 5% от объема независимо от концентрации раствора.

4. Глюкоза должна быть апирогенной, т.к. ее депирогенизация невозможна (в отличие от натрия хлорида).

5. Пожелтение раствора глюкозы связаны с образованием 5-оксиметилфурфурола (обладает нефрогепатотоксическим действием).

6. Для предотвращения деструкции глюкозы разгрузку стерилизатора проводят не дожидаясь полного охлаждения флаконов.

Контроль на стадиях изготовления, контроль изготовленного препарата, контроль при отпуске (см. пример №1)

Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

Задание 4. Изготовление раствора для инъекций "Хлосоль"

Рецепт № 4 Rp.: Solutionis "Chlosolum" 500 ml Sterilisetur! Da. Signa. Для в/в введения Пропись нормирована - пр. № 214 от 16.07.97, прил. 2, раздел 1.1, пропись 55 или приложение 59 - Раствор "Хлосоль" Состав прописи: Калия хлорида 1,5 Натрия хлорида 4,75 Натрия ацетата 3,5 Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации 1200С - 8 мин (объем до 100 мл).	Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка приказ № 110 от 12.02.07г.) - N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи. Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована. Проверка доз лекарственных веществ списка А и Б, НЕО учетных веществ Не проводим, т.к. нет веществ, приравненных к ним Вывод: ЛП готовить можно. Вывод. ЛП изготавливать можно. Оформление основной этикетки "Стерильно" и предупредительных надписей "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей" для стадии маркировки - МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ

Kalii chloridum (калия хлорид) - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса. Растворим в воде (1:3).Хранение. В сухом месте. Средство, регулирующее метаболические процессы. Используют сорт "х.ч."

Natrii acetas (натрия ацетат) - бесцветный кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом уксусной кислоты, солоноватого вкуса. Очень легко растворим в воде (2,5:1). Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Используют сорт "ч.д.а."

Natrii chloridum (натрия хлорид) - см. пример №3

Aqua pro injectionibus (вода для инъекций) - см. пример №1

Расчеты проводятся до изготовления раствора. Оборотная сторона ППК Оборотная сторона ППК Калия хлорид 1,5 1000 мл Х 500 мл Х = 0,75 Натрия хлорид 4,75 1000 мл Х 500 мл Х = 2,37 Натрия ацетат 3,5 1000 мл Х 500 мл Х = 1,75 % твердых веществ 500 мл 4,87 100 мл Х Х = 0,97% < 3%. Vводы для инъекций = 500 мл	Лицевая сторона ППК выписывается после изготовления раствора. Лицевая сторона ППК Дата ППК к рецепту № 4 Aquae pro injectionibus 500 ml Kalii chloridi 0,75 Natrii chloridi 2,37 Natrii acetates 1,75 Vобщ. = 500 ml Изготовленный объем = Подписи: Изготовил _________ Проверил __________

Технология по стадиям

1. Растворение

В стерильной подставке в 500 мл воды для инъекций растворяют 0,75 калия хлорида, 2,37 натрия хлорида и 1,75 натрия ацетата.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через промытый комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой стерильной ваты) или через стеклянный фильтр № 3 или 4 в стерильный флакон на 500 мл.

3. Упаковка с укупоркой

Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений, обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренный флакон обвязывают смоченной пергаментной бумагой, на "язычке" которой указывают: № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату изготовления, подпись изготовившего.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора). Насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) - 12 минут (объем от 100 до 500 мл).

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка "Стерильно" с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, № анализа, способа применения, даты, цены. Предупредительные надписи "Хранить в прохладном месте", "Беречь от детей", отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

...