Можливості використання джерел 60Со та 137Cs при променевому та комбінованому лікуванні рака стравоходу

Размещено на http://www.allbest.ru/

український науково-дослідний інститут онкології та радіології МОЗ україни

Бондарук Ольга Сергіївна

УДК 616. 329-006.6-089-085.849.1.

Можливості використання джерел 60Со та 137Сs при променевому та комбінованому лікуванні раку стравоходу

14.01.23 -- променева діагностика, променева терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 1998р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана Українському науково-дослідному інституті онкології та радіології МОЗ України

Наукові керівники: д.мед.н., профессор Шишкіна В.В., Український науково-дослідний інститут онкології та радіології, керівник відділу радіаційної онкології та ядерної медицини;

д.мед.н., професор, член-корр. АМН Украіни Ганул В.Л., Український науково-дослідний інститут онкології та радіології, керівник відділу торакальної онкології

Офіційні опоненти:

Д.м.н., професор Мечев Д.С., Київська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри медичної радіології

Д.м.н., професор Фомін П.Д., Національний медичний університет, завідувач кафедри факультетської хірургії № 2

Провідна установа:

Науково-дослідний інститут медичної радіології МОЗ України, м. Харків.

Захист відбудеться “_26_”_листопада 1998 р. о __13:30 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 26.619.01., Український науково-дослідний інститут онкології та радіології МОЗ України, 252022, Київ, вул. Ломоносова 33/43

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології МОЗ України, 252022, Київ, вул. Ломоносова 33/43

Автореферат розісланий 21.10.98

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради д.мед.н. Дикан І.М.

Актуальність проблеми

Рак стравоходу (РС) є однією з найбільш злоякісних пухлин, з тенденцією до раннього метастазування та швидкого рецидивування. У зв'язку з несприятливими результатами лікування пропонуються різні схеми, їх комбінації, та продовжується пошук нових підходів до терапії. Методів підвищення ефективності комбінованого та комплексного лікування РС запропоновано багато, але на теперішній час результати жодного з них не є задовільними.

На думку більшості дослідників комбіноване лікування у поєднані з передопераційною променевою терапією (ПТ) є найбільш ефективним методом надання дійової допомоги хворим на РС [А.С.Мамонтов та співавт., 1991; А.И.Пирогов та співавт., 1987; M.Gignoux та співавт., 1987; T.Iizuka та співавт., 1988; G.M.Hambraeus та співавт., 1988].

Однак за даними рандомізованих досліджень [S.J.Arnott та співавт., 1992; T.R.DeMeester та співавт., 1985; B.Launois та співавт., 1991; M.Wang та співавт., 1989], при підвищенні резектабельності пухлини, зниженні частоти виникнення місцевих рецидивів та віддалених метастазів, ні перед-, ні післяопераційна ПТ суттєво не впливає на середню тривалість життя (СТЖ) та п'ятирічне виживання хворих, показники яких не перевищують 18 місяців та 20% відповідно. Таким чином, застосування ад'ювантної дистанційної ПТ (ДПТ) як єдиного додаткового засобу впливу є доцільним, але недостатнім фактором в лікуванні даного контингенту хворих. Аналіз даних, що був наведений в огляді літератури J.M.Blazeby & D.Alderson (1997), свідчить, що жоден з існуючих методів лікування карциноми стравоходу, або навіть їх поєднання не можуть бути рекомендовані для рутинного застосування та потребують подальших контрольних рандомізованих досліджень.

Тому проблема пошуку оптимальних режимів ад'ювантної ПТ при комбінованому лікуванні РС надалі залишається актуальною.

Внаслідок тривалого безсимптомного періоду більша частина хворих звертається до спеціалізованих лікувальних закладів на III-IV стадії захворювання, тому виконання радикальної операції при раці стравоходу можливе лише у 10-21 % хворих (А.А.Кочегаров, 1984; А.С.Мамонтов та співавт., 1987). Тому променева терапія досить часто залишається єдиним засобом лікування. Проте анатомо-фізіологічні особливості стравоходу не дозволяють підвести канцероцидну дозу, яка за даними Sur R.K. та співавт. (1992) та Hishikawa Y. та співавт. (1993) складає 80-90 Гр, тільки за рахунок дистанційної променевої терапії (ДПТ). Так, за даними які наводять в огляді літератури Smalley S.R. та співавт. (1994), при дослідженні 6 серій з 1382 пацієнтів, виявлено локальний рецидив або персистенцію процесу у 56-86 % випадків. Дані аутопсій свідчать, що 40-78% хворих після радикального курсу ДПТ мають залишкову первинну пухлину (M.Gunderson та співавт., 1993; Y.Hishikawa та співавт., 1988; R.D.Marks та співавт., 1976). Тому на протязі останніх десяти років виконується багато досліджень, присвячених пошуку оптимальних схем поєднаної променевої терапії (ППТ) та, в останні роки, вивченню можливостей використання для брахітерапії джерел з високою потужністю дози (R.Sur та співавт., 1992; Y.Hirokawa та співавт., 1997; B.Micaily та співавт., 1994, 1997; R.Potter та співавт., 1996).

Зв'язок роботи з науковими програмами

Робота виконана згідно з планом НДР Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології. Шифр теми 2.8.14.01.07.40.-96.

Мета роботи

Підвищення ефективності комбінованого та консервативного лікування раку стравоходу, покращення якості життя даного контингенту хворих шляхом розробки режимів поєднаної променевої терапії з використанням для внутрішньопорожнинного опромінення джерел
60Со та 137Cs.

Завдання дослідження

Оцінити безпосередні та віддалені результати лікування раку стравоходу в залежності від методик опромінення, що використовуються;

Оптимізувати режими поєднаної променевої терапії раку стравоходу завдяки використанню математичних моделей, зокрема лінійно-квадратичної;

Оптимізувати методики передопераційної поєднаної променевої терапії;

Розробити методику поєднаної променевої терапії з використанням для брахітерапії апарату АГАТ-ВУ;

Порівняти ефективності лікування хворих на рак стравоходу в залежності від потужності дози джерел, що використовуються для внутрішньопорожнинного опромінення.

Наукова новизна роботи

Запропонована оригінальна методика ППТ із застосуванням спліт-курсу дистанційного опромінення та 60Со-HDR-брахітерапії; вперше в передопераційному періоді при лікуванні раку стравоходу застосовано поєднане опромінення; вперше для оцінки результатів лікування використані гістостереометричні дослідження.

Практична значущість роботи

Впроваджено оригінальні методики поєднаної (передопераційної та самостійної) ПТ з використанням джерел різної потужності дози для лікування локалізованого та розповсюдженого РС. Запропонована ефективна методика комбінованого лікування РС із застосуванням в передопераційному періоді інтенсивно-концентраційного дистанційного та внутрішньопорожнинного (в/п) 137Сs- або 60Со-опромінення. Розроблена методика консервативного лікування РС із застосуванням розщепленого курсу ДПТ та в/п 60Со-терапії на апараті АГАТ-ВУ. Створений атлас стандартних дозних розподілів для в/п опромінення стравоходу на апараті АГАТ-ВУ із використанням як основи плануючої системи фірми Nucletron-Oldelft (Нідерланди) для апарату Selectron.

Впровадження результатів дослідження

Розроблені методи лікування впроваджені в клініках Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології.

Апробація роботи

Апробація проведена на сумісному засіданні відділень променевої терапії та торакальної онкології УНДІОР.

Основні положення дисертації викладені на Українському Радіологічному Конгресі (Київ, 1995); Республіканській конференції “Сучасні методи діагностики та променевого лікування злоякісних новоутворень” (Харків, 1996); конференції молодих вчених та спеціаластів УНДІОР (Київ, 1997); на засіданні European School of Oncology “Radiotherapy -- 2000” (Лугано, Швейцарія, 1997); 17th Annual ESTRO Meeting (Едінбург, Велика Британія, 1998).

Структура та обсяг дисертації

Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту та складається з вступу, чотирьох глав, заключення, висновків та практичних рекомендацій. Ілюстрована 17 таблицями, 13 малюнками, 16 графіками. Список літератури включає 31 вітчизняне та 219 іноземних джерел.

Публікації

Положення дисертації викладені в 5 статтях в провідних фахових журналах та 4 тезах доповідій європейських та міжнародних конференцій.

ЗмІст роботи

Характеристика клінічного матеріалу, методи дослідження та лікування

За період з 1989 по 1997 рік було проведено лікування 266 хворих на рак стравоходу. З них 113 пацієнтів отримали тільки променеве лікування (дистанційна або поєднана променева терапія), 99 -- комбіноване (передопераційне опромінення та оперативне втручання) лікування, 54 хворим -- було виконано тільки оперативне втручання.

У відповідності до класифікації МНДОІ ім. П.А.Герцена (1989), приблизно у 60 % хворих визначалась дисфагія ІІІ ступеня, в 15 % випадків зустрічалась дисфагія І ступеня. Дефіцит маси тіла складав 5-18 кг, в середньому -- 12,34 кг.

В залежності від схеми лікування всі хворі були розподілені на групи, як наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Розподіл хворих за методиками лікування

№ п/п	Групи та кількість хворих	Методи лікування
	ППТ+О (n=48)	курс ППТ з застосуванням інтесивно-концентраційної методики ДПТ та в/п 137Cs- або 60Со-терапії в передопераційному періоді з наступною операцією Льюіса
	ДПТ+О (n=51)	передопераційний інтенсивно-концентраційний курс ДПТ
	О (n=54)	операція Льюіса (контрольна група)
	А (n=32)	самостійний курс ППТ з застосуванням розщепленого курсу ДПТ (з використанням стандартного режиму фракціонування) та в/п 60Cо-терапії на апараті АГАТ-ВУ
	S1 (n=26)	курс ППТ з застосуванням інтесивно-концентраційної методики ДПТ та в/п 137Cs-терапії
	S2 (n=19)	курс ППТ з застосуванням стандартної методики ДПТ та в/п 137Cs-терапії
	ДПТ (n=36)	радикальний курс тільки ДПТ (контрольна група)

Розподіл хворих за стадією, локалізацією та морфологічним типом пухлини, що отримали комбіноване лікування та променеве лікування наведений в табл. 2 та табл. 3 відповідно.

Слід відзначити, що внаслідок того, що остання версія
TNM-класифікації не придатна для стадіювання при неоперативному лікуванні, в чотирьох групах, де виконувалась тільки променева терапія, застосовували попередню версію цієї класифікації.

Перед початком та в процесі лікування проводились загальноклінічні, рентгеноскопічні, рентгенографічні дослідження (оглядова рентгенографія органів грудної клітини; контрастне дослідження стравоходу, у частини хворих виконувалось подвійне контрастування); ендоскопічні (фіброезофагоскопія та бронхоскопія) та ультразвукові дослідження; з 1995 року додатково використовувалась комп'ютерна томографія (апарат Somatom 100, фірма Simens).

Для морфологічної веріфікації діагнозу усім хворим обов'язково виконувалось гістологічне дослідження біоптата, крім того, в групах, де виконувалось оперативне втручання проводили гістостереометричні дослідження післяопераційного матеріалу.

Таблиця 2. Розподіл хворих на рак стравоходу, яким було виконано комбіноване або оперативне лікування, за стадією, локалізацією та морфологічним типом процесу

	Групи
	ДПТ+БТ	ДПТ	О
Загальна кількість хворих	48	51	54
Стадія
ІІА	22 (45,83 %)	21 (41,18 %)	26 (48,15 %)
ІІБ	3 (6,25 %)	3 (5,88 %)	5 (9,26 %)
III	24 (50,0 %)	27 (52,94 %)	23 (42,59 %)
Т-фактор
Т2	6 (12,5 %)	6 (11,76 %)	10 (18,52 %)
Т3	38 (79,17 %)	40 (78,43 %)	39 (72,22 %)
Т4	4 (8,33 %)	5 (9,80 %)	5 (9,26 %)
N-фактор
N0	25 (46,88 %)	21 (41,18 %)	28 (51,85 %)
N1	23 (47,92 %)	30 (58,82 %)	26 (48,15 %)
Морфологічний тип карциноми
плоскоклітинна	45 (93,75 %)	50 (98,04 %)	51 (94,44 %)
недиференцийована	3 (6,25 %)	1 (1,96 %)	3 (5,56 %)
залозиста	--	--	--
Локалізація пухлини
середньогрудний відділ	36 (75,0 %)	29 (56,86 %)	41 (75,93 %)
нижньогрудний відділ	12 (25,0 %)	22 (43,14 %)	13 (24,07 %)

Кількісна мікроскопічна оцінка ефективності ПТ езофагеальної карциноми виконана в обсязі 90 досліджень (по 30 в кожній групі). З цією метою морфометричні дослідження проводились на гістопрепаратах, що були зроблені з периферійної зони пухлини (у межах слизової оболонки та підслизового шару) та на глибині пухлини (у межах м'язового шару щільно до адвентиції) за методиками, що були запропоновані Г.Г.Автанділовим (1981) та Г.А.Лавніковою (1978).

Розрахунки параметрів дистанційного опромінення здійснювалось за допомогою програми, що була розроблена в відділі променевої терапії Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології. Розрахунки для в/п опромінення -- за допомогою Brachytherapy Planning System для апарата Selectron фірми Nucletron-Oldelft, а також, у випадку 60Со-терапії, адаптованої нами для апарата АГАТ-ВУ версії плануючої системи для апарата Selectron тієї ж фірми.

Таблиця 3. Розподіл хворих на рак стравоходу, яким було виконано променеве лікування, в залежності від розповсюдженості та локалізації процесу, типу росту пухлини в основній та контрольних групах

	Групи (абс. кількість та %)
	A	S1	S2	ДПТ
Загальна кількість хворих	32	26	19	36
Стадія
I		1 (3,85 %)	1 (5,26 %)
II	4 (12,5 %)	13 (50,0 %)	4 (21,05 %)	9 (25,0 %)
III	15 (46,88%)	12 (46,15%)	14 (73,68%)	25 (69,44%)
IV	13 (40,63%)			4 (11,11 %)
Т-фактор
T1	2 (6,25 %)	1 (3,85 %)	2 (10,53 %)	--
T2	14 (43,75%)	13 (50,0 %)	9 (47,37 %)	29 (80,56%)
T3	16 (50,0 %)	12 (46,15%)	8 (42,11 %)	7 (19,44 %)
Морфологічний тип карциноми
плоскоклітинна	30 (9,38 %)	23 (88,46%)	17 (89,47%)	32 (88,89%)
недиференцийована	2 (6,25 %)	2 (7,69 %)	2 (10,53 %)	2 (5,56 %)
залозиста	--	1 (3,85 %)	--	2 (5,56 %)
Тип росту пухлини
екзофітна	13 (40,63%)	15 (57,69%)	8 (42,11 %)	15 (41,67%)
ендофітна	19 (52,78%)	11 (42,31%)	11 (57,89%)	21 (58,33%)
Локалізація пухлини
шийно-верхньо-грудний відділ	11 (34,38%)	8 (30,77 %)	2 (10,53 %)	2 (5,56 %)
середньогрудний відділ	14 (53,85%)	11 (42,31%)	14 (73,68%)	19 (52,78%)
нижньогрудний відділ	7 (21,88 %)	7 (26,92 %)	3 (15,79 %)	15 (41,67%)

В усіх групах дистанційна променева терапія (ДПТ) виконувалась в режимі секторного коливання 2х120° з центрацією на вогнище при положенні хворого лежачі на спині або в статичному режимі з трьох полів (переднє та два задньо-косих); розміри полів в залежності від розмірів первинного вогнища складали 5-7х16-22 см. Оскільки РС має тенденцію розповсюджуватися по субмукозному шару, для адекватного впливу на пухлину треба, щоб поле опромінення, якщо це можливо, захоплювало не менше ніж 5 см від дистального та проксимального країв пухлини, що визначаються на первинних рентгенограмах з контрастуванням сульфатом барію. При розташуванні вогнища в шийному або верхньогрудному відділах, в групі А опромінення шийного відділу стравоходу здійснювали окремо, через іншу глибину залягання, в статичному режимі з захопленням шийно-надключичних лімфатичних вузлів з одного фігурного поля або з трьох полів (переднє та два бокових).

Внутрішньопорожнинна (в/п) терапія в групі А та частині хворих, яким було проведено комбіноване лікування, виконувалась на апараті АГАТ-ВУ з застосуванням джерел 60Со (номінальна активність 260 мКи [9620 МБк], потужність дози 1200-1500 сГр/годину на відстанні 1 см від вісі джерела), в групах S1, S2 та інший частині хворих, яким було проведено комбіноване лікування -- на апараті Selectron із застосуванням джерел 137Cs (номінальна активність одного джерела 40 мКи [1480 МБк], потужність дози 500-600 сГр/годину на відстанні 1 см від вісі джерела).

В/п терапія виконувалась після премедікації (5,0 мл розчину баралгіна внутрішньом'язево та 0,5 мл розчину атропіна сульфата підшкірно та, при необхідності, 2,0 мл розчину реланіума внутрішьом'язово) та обробки глотки 1 % розчином дикаїну або 10 % розчином лідокаїну.

Опорною точкою (нормування) для в/п опромінення в усіх групах вважалась точка на відстані 0,5 см від поверхні слизової оболонки стравоходу. Доза на поверхні слизової оболонки за один сеанс БТ складала 9-14 Гр. Терапевтична ізодоза охоплювала вогнище та 3 см (для групи А) або 2 см (для інших груп) візуально неуражених тканин за даними первиних досліджень. Оптимальний дозний розподіл по терапевтичному контуру, що захоплювало вогнище та субклінічні зони розповсюдження пухлини, досягався варіюванням часу находження кобальтового джерела в кожній позиції або чергуванням активних (цезієвих) та неактивних кульок. Положення ендостату контролювалось рентгенологічно.

Комбіноване лікування було виконано 99 хворим на рак стравоходу; сорока восьми хворим основної групи в передопераційному періоді був виконаний курс ППТ, 51 хворому контрольної групи -- стандартний інтенсивно-концентраційний курс дистанційного опромінення (67 од. ЧДФ). П'ядесят чотирьом хворим контрольної групи було виконано тільки оперативне втручання (операція Льюіса).

У 14 хворих після 3-х сеансів ДПТ брахітерапія чергувалася з ДПТ; у 34 -- проведення в/п опромінення розпочинали через 2-3 доби після закінчення курсу ДПТ; сеанси в/п ПТ проводилися з інтервалом в
1-2 дні. Сумарна вогнищева доза складала 10-15 Гр при РВД 5 Гр. Таким чином, за весь курс поєднаної ПТ (ППТ) підводилась доза 40-45 Гр, що відповідає 125-140 од. ЧДФ.

Оперативне втручання (операція Льюіса) здійснювалася через 14-16 днів після закінчення курсу ПТ. Лише у 6 хворих виконання операції довелося відкласти на більш тривалий строк з-за виражених променевих реакцій і незадовільного загального стану.

Пацієнтам основної групи (А) на І етапі ДПТ до первинного вогнища підводилась сумарна вогнищева доза (СВД) 30 Гр, на лімфатичні вузли -- СВД 35-36 Гр. Опромінення здійснювалось (РВД) 2,0-2,1 Гр при фракціонуванні 5 раз на тиждень. Восьми хворим був проведений передопераційний інтенсивно-концентраційний курс ДПТ СВД 30 Гр за 6 фракцій при фракціонуванні 5 раз на тиждень. Однак внаслідок незадовільного загального стану або наявності екстраезофагеального розповсюдження пухлини, хворим в оперативному втручанні було відмовлено.

Після двотижневої перерви та проведення контрольних рентгенологічних та ендоскопічних досліджень продовжувався курс ППТ. ДПТ виконували 4 рази на тиждень РВД 2,0-2,1 Гр до СВД 50-55 Гр.

В/п опромінення виконувалось на апараті АГАТ-ВУ з джерелами 60Со, РВД 5 Гр при фракціонуванні 1 раз у 6-7 діб; СВД складала 15-20 Гр, що відповідає 37-45 од. ЧДФ.

Таким чином, за повний курс ППТ в групі А до первинного вогнища підводилась сумарна вогнищева доза 65-75 Гр, значення фактору ЧДФ складало 117-121 од.

В групі S1 ДПТ виконувалась РВД 4,8-5,0 Гр щоденно до СВД 30 Гр. Потім після 2-3 добової перерви 2 рази на тиждень здійснювали брахітерапію до СВД 15 Гр, при РВД 5 Гр; ЧДФ від курсу ППТ коливалась в межах 125-135 од.

Внаслідок незадовільного загального стану або відмови хворих від оперативного втручання, подальше хірургічне лікування не виконувалось. Двом хворим цієї групи через два тижня після закінчення ППТ було додатково підведено до вогнища 10 Гр/5 фракцій за рахунок дистанційного опромінення (ЧДФ 17 од.).

В групі S2 ДПТ виконувалась до СВД 40-45 Гр при РВД 2,0-2,5 Гр та режимі фракціонування 5 разів на тиждень. В/п терапію починали через 3-4 тижня після завершення ДПТ. Так же як і в попередній групі РВД складала 5 Гр; СВД 15-20 Гр підводилась за 3-4 фракції два рази на тиждень. ЧДФ від курса ППТ складала 107-109 од.

Пацієнти ДПТ-групи отримали самостійний радикальний курс ДПТ в режимі середнього фракціонування дози (РВД 3-4 Гр) 5 разів на тиждень до СВД 45-55 Гр, значення фактору ЧДФ складало 102-111 од.

У всіх групах протягом всього часу проведення ПТ, а при необхідності, і під час перерви в лікуванні проводилась корекція водно-електролітного балансу, дезинтоксикаційна терапія. Для зменшення ступеня загальних променевих реакцій використовували спленін, аскорбінову кислоту, як вазопротектор -- курантіл. При вираженій дисфагії здійснювали парентеральне харчування, згідно з рекомендаціями Т.DeMeester (1985); інфузії розчинів амінокислот; липідів; цукрів, переважно розчин 5%-ї глюкози, та електролитів. В залежності від наявності супутньої патології проводилась відповідна корегуюча терапія. Для зменшення вираженості місцевих променевих реакцій усім хворим призначалось приймання суміші рослинної та обліпіхової олій у співвідношенні 2:1, відвар насіння льону; 17 хворих основної групи (А) приймали пектиновий фітобальзам.

Результати лікування та їх обговорення

Результати комбінованого лікування

Всі хворі задовільно перенесли курс передопераційного опромінення незважаючи на розвинення променевих реакцій у вигляді нудоти, млявості, іноді посилення вегетосудиної дистонії, пацієнти обох груп відмічали покращання загального стану, внаслідок значного зменшення дисфагії. Місцеві реакції у вигляді езофагітів різного ступеня вираженості розвилися наприкінці курсу опромінення у всіх хворих обох груп. Як можна бачити з табл. 4 при використанні тільки ДПТ переважали езофагіти ІІ ступеня -- 58,82 % випадків, відповідно езофагіти ІІІ ступеня мали місце у 37,25 % випадків, лише у 1 хворого був виразковий езофагіт (IV ступень). При застосуванні поєднаної ПТ, у порівнянні з контрольною групою, спостерігалась дещо більша частота езофагітів ІІІ ступеня -- 50,0 %, езофагіти ІІ та IV ступеня мали місце відповідно у 43,75 % та 6,25 % хворих. Крім того, у пацієнтів, яким брахітерапія та дистанційне опромінення проводились одночасно, відмічалася більш висока частота езофагітів III ступеня, однак, різниця статистично недостовірна (57,14 ± 8,3 % проти 1,52 ± 7,9 % при проведенні в/п терапії після закінчення ДПТ (p > 0,05).

Проведення загальноукріплюючої, протизапальної, симптоматичної та детоксикаційної терапії сприяло покращанню загального стану хворих, послабленню місцевих та загальних реакцій.

Безпосередні результати променевого лікування оцінювались на підставі вивчення ступеня резорбції пухлини по зменшенню її об'єму, який вираховували при вимірюванні тіні пухлини на рентгенограмах (вихідних, отриманих безпосередньо та через 2 тижні після закінчення курсу опромінення). При проведенні ППТ в середньому резорбція складала 53,0 ± 4,6 % після закінчення лікування і 56,2 ± 4,9 % через
2 тижні, в той час, як при проведенні тільки дистанційного опромінення цей показник не перевищував 27,5 ± 4,1 % і 51,6 ± 4,7 %, відповідно (p1 < 0,01; p2 > 0,05).

Ендоскопічні дослідження також підтверджували відновлення прохідності стравоходу, значне зменшення об'єму та протяжності пухлини. Результати макроскопічного вивчення післяопераційних препаратів в обох групах узгоджувались з даними інструментальних досліджень.

Таблиця 4. Частота та вираженість променевих езофагітів в залежності від методики опромінення

Групи	Частота (%) та вираженість езофагіту (ступені)
	І	ІІ	ІІІ	IV
ДПТ	--	58,82 ± 5,9	37,25 ± 4,5	1,96 ± 0,8
ППТ	--	43,75 ± 4,8	50,0 ± 6,4	6,25 ± 2,2

Загальний (якісний) аналіз мікроскопічних змін РС дозволив встановити розвиток стандартних клітинно-тканинних порушень незалежно від ступеня зрілості плоскоклітинних карцином (з ороговінням або без нього) та методик променевого лікування (поєднана або дистанційна променева терапія). Ці структурні зміни мають мозаїчний характер альтерації у вигляді низки таких феноменів як дистрофія - некробіоз - некроз з виходом у склероз. Означена тенденція розвитку біологічних подій в карциномах відображає загальну закономірність реакцій паренхіми та строми РС на радіаційне пошкодження і кваліфікується як “лікувальний патоморфоз” (Г.Г.Автанділов, 1981).

Комплекс визначених паренхіматозно-стромальних порушень сприяє подальшому розвитку радіогенно детермінованої деструкції клітинних мембран та внутрішньоклітинних органел -- насамперед, ядер та мітохондрій з реалізацією у некробіоз та некроз. Такі незворотні зміни постійно зустрічаються в карциномах стравоходу незалежно від різновиду ПТ, що застосовувався.

Згідно з отриманими результатами гістостереометрії плоскоклітинних карцином стравоходу встановлено, що після ППТ питома вага пухлинної паренхіми складає 6,1 % проти 16,6 % (p < 0,01) після ДПТ, індекс девіталізації за Лавниковою -- 84,8 % та 58,7 %, відповідно (p < 0,01), що є вирогідною морфологічною аргументацією на користь поєднаного опромінення на відміну від тільки дистанційного опромінення.

Таким чином, застосування ППТ дозволило досягти значно більш вираженого пошкодження пухлини в порівнянні з методиками передопераційної телегамматерапії.

Як показали наші дослідження, проведення ППТ дозволяє збільшити резектабельність пухлини до 78,7 ± 4,3 % порівняльно з 58,8 ± 3,1 % (p < 0,01) при проведенні тільки ДПТ, в той час як при проведенні тільки оперативного втручання цей показник не перевищував 33,3 ± 2,9 %.

Рівень післяопераційної летальності при використанні поєднаної передопераційної ПТ становив 12,50 ± 1,9 % у порівнянні з 11,76 ± 2,1 % при застосуванні тільки дистанційного опромінення та 16,7 ± 3,8 % при виконанні тільки оперативного втручання (різниця статистично не достовірна -- в обох випадках p > 0,05). При цьому нездатність анастомозу в ціх трьох групах спостерігалась у 6,25 %; 7,84 % та 9,26 % випадках відповідно; від пневмонії з абсцедуванням та інфаркту міокарду померли 4,16 % та 2,08 % хворих в основній групі; 1,96 % та 1,96 % у групі, де виконувалось передопераційне дистанційне опромінення; 1,85 % та 3,70 %, в групі, де виконувалось тільки оперативне втручання.

Використання ППТ в передоперaційномe періоді, як видно з табл. 5, достовірно підвищує рівень показника виживання хворих у перші три роки у порівнянні з ДПТ та тільки оперативним втручанням -- p < 0,01; слід відзначити, що різниця між рівнем виживання хворих в групах, де виконувалась передопераційне дистанційне опромінення та тільки оперативне втручання статистично недостовірна -- p > 0,05.

Таблиця 5. Рівень виживання хворих, яким було виконано передопераційне опромінення, в залежності від методик ПТ

Групи	ДПТ+БТ+О	ДПТ+О	О
Кількість хворих	48	51	54
1-річне виживання (%)	80,9 ± 6,3	45,1 ± 5,7	42,6 ± 6,1
2-річне виживання (%)	51,1 ± 4,8	31,4 ± 6,1	22,2 ± 5,1
3-річне виживання (%)	25,5 ± 5,1	13,7 ± 4,3	12,9 ± 4,7

Результати променевого лікування.

Безпосередня ефективність ПТ оцінювалась за даними рентгенологічних та ендоскопічних досліджень одразу та через 1,5-2 місяці після закінчення курсу ПТ. Критеріями її були: повна регресія пухлини (ПР), часткова регресія -- >50% (ЧР), стабілізація процесу (СП) та пролонгація процесу (ПП).

Прискорення пасажу барію, збільшення просвіту стравоходу, часткове відновлення перістальтичних рухів спостерігалось при контрольних дослідженнях перед початком другого етапу опромінення у хворих усіх груп. Крім того, більшість хворих відмічала підвищення маси тіла на 3-5 кг. Найбільш вираженими ці позитивні зміни були в групі хворих, де використовувалось крупнофракційне опромінення.

В табл. 6 наведені частота та ступень регресії пухлини після використання різних методик опромінення. Як можна бачити з цих даних, відразу після завершення повного курсу ППТ показник ПР найбільший при використанні інтенсивно-концентраційного опромінення в группі S1. Однак через 2 місяці після завершення лікування це співвідношення змінювалось -- максимальним ставав цей показник в групі А, де застосовувалась розроблена нами методика ППТ з використанням 60Со.

Статистична обробка даних про частоту ПР в різних групах та оцінки достовірності результатів свідчать, що різниця значень ціх показників в групах, де виконувалась в/п терапія статистично недостовірна ні одразу після лікування (для всіх групах), ні через 2 місяці після ПТ -- для груп А та S1 (p > 0,05); в той же самий час вже одразу після лікування частота ПР при застосуванні ППТ (в групах A, S1, S2) достовірно перевищує такий показник при проведенні тільки ДПТ (p < 0,05); крім того через два місяці після опромінення рівень ПР в групі А також достовірно перевищує такий в групах S2 (p < 0, 05) та ДПТ (p < 0,01).

Таблиця 6. Частота та вираженість регресії пухлини при використанні різних режимів променевої терапії

	Частота та ступень вираженості регресії пухлини (%)
Групи	ПР	ЧР	СП	ПП
	одразу після ПТ	через 2 міс.	одразу після ПТ	через 2 міс.	одразу після ПТ	через 2 міс.	одразу після ПТ	через 2 міс.
А	37,50 ± 4,7	53,13 ± 5,2	56,25 ± 4,8	40,63 ± 6,1	6,25 ± 4,2	6,25 ± 4,7	0	0
S1	38,46 ± 5,1	42,31 ± 4,9	46,15 ± 4,7	50,00 ± 4,9	15,38 ± 4,6	7,69 ± 3,9	0	0
S2	26,32 ± 5,3	36,84 ± 6,1	57,89 ± 4,9	52,63 ± 5,6	15,78 ± 4,1	5,26 ± 3,6	0	5,26
ДПТ	8,33 ± 3,7	13,89 ± 4,5	33,33 ± 4,7	38,89 ± 4,3	55,56 ± 6,4	30,56 ± 5,4	5,56	16,67

Значно рідше, ніж при проведенні однієї телегамматерапії спостерігалась відсутність ефекту. Пролонгація захворювання через 2 місяці після повного курсу дистанційного опромінення підтверджена у 2 хворих ДПТ-групи та у 1 хворого в групі S2 (табл. 6).

Вивчення частоти променевих реакцій виявило, що до терміну закінчення повного курсу лікування, незважаючи на дезінтоксикаційну та симптоматичну терапію, розвинення та посилення загальної кволості, виникнення постійних болей, які посилювались при прийманні їжі, спостерігалось майже у всіх хворих обох груп.

Частота безпосередніх променевих реакцій та ускладнень в групах, де використовувалась в/п променева терапія дещо перевищувала такі в контрольній (табл. 7). В групі А з 17 хворих, які приймали фітобальзам, лише у 3 хворих спостерігався езофагіт III ступеня, в той час як у залишившихся 15 -- у 7 (езофагіт ІІ ступеня спостерігався у 68,75 %). Післяпроменеві виразки в основній групі мали місце лише у 3 хворих.

Аналіз частоти та вираженості пізніх променевих реакцій та ускладнень (табл. 7) свідчить, що найбільша кількість їх мала місце в групі S1, де було використано внутрішньопорожнинне опромінення в поєднанні з інтенсивно-концентраційним курсом ДПТ. Мінімальна кількість вищезазначених ускладнень спостерігалась в основній групі, в котрій було використано спліт-курс ДПТ та в/п 60Со-терапію.

При терміні спостереження до чотирьох років середня тривалість життя хворих в групах, що досліджувалися, складала 21,37 ± 3,1 місяці для основної групи (А); 18,93 ± 3,7 місяці для групи, де виконувалась передопераційна поєднана променева терапія (S1); 18,09 ± 4,2 місяці -- для групи, де здійснювався самостійний курс ППТ (S2); та 11,97 ± 7,9 місяців для ДПT-групи, де проводили тільки дистанційне опромінення -- різниця статистично достовірна лише при порівнянні середньої тривалості життя в групах А та ДПТ -- p < 0,05, в інших випадках -- p > 0,05.

Таблиця 7. Частота та вираженість променевих реакцій та ускладнень в залежності методик опромінення

Гру-пи	Частота (%) та вираженість езофагіту (ступені)	% про-мене-вих ви-	% про-мене-вих	% після- променевих стріктур
	І	ІІ	ІІІ	IV	разок	фістул
А	6,25	65,63 ± 5,2	21,88 ± 3,7	6,25	9,38	3,13	21,88 ± 3,8
S1	--	53,85 ± 4,9	34,62 ± 4,5	11,54	15,38	7,69	42,31 ± 3,7
S2	5,26	47,37 ± 6,1	42,11 ± 4,7	5,26	10,53	5,26	31,58 ± 4,1
ДПТ	11,11	47,22 ± 3,8	36,11 ± 5,2	5,56	8,33	8,33	38,89 ± 3,9

Аналіз віддалених результатів лікування свідчить, що застосування в/п терапії дозволяє значно підвищити виживання хворих на рак стравоходу, особливо в перші три роки (табл. 8).

Більше ніж 6 років живуть двоє хворих з групи S1, яким після інтенсивного курсу передопераційної поєднаної променевої терапії через 3 тижня було додатково підведено ще 10 Гр за рахунок дистанційного опромінення. М.І.Талаєв та співавт. [29], Hareayma M. та співавт. [115], наводять майже аналогічні результати виживання при приблизно еквівалентними за значеннями ЧДФ режимами опромінення. За їх даними показник 2-річного виживання хворих складав 58,9 % та 56,1 %, дещо кращі результати, можливо, пов'язані з тим, що автори наводять дані про хворих з I стадією захворювання, які відсутні в наших спостереженнях.

Таблиця 8

Віддалені результати консервативного лікування хворих на РС

Термін спостере-	Рівень показника виживання в залежності від методики опромінення (%)
ження	А	S1	S2	ДПТ
1-й рік	72,73 ± 6,2	69,23 ± 5,1	57,89 ± 5,3	36,11 ± 5,1
2-й рік	45,46 ± 6,1	38,46 ± 5,9	36,84 ± 6,2	14,66 ± 5,3
3-й рік	27,23 ± 5,7	11,54 ± 5,8	15,79 ± 4,3	8,33 ± 4,1

При порівнянні результатів консервативного лікування в залежності від методик, що були використані, слід відмітити, що різниця значень показників виживання статистично достовірна лише між основною (група А) та ДПТ групами (p < 0,01), в інших випадках -- при порівнянні між собою показників 1-річного виживання груп, де застосовувалась внутрішньопорожнинна терапія -- p > 0,05. В той же самий час при порівнянні значень показників 3-річного виживання -- цей показник групи А достовірно перевищує такі інших груп (S1 та S2) -- p < 0,05; при порівнянні показника групи А з показником ДПТ-групи ця різниця ще більша -- p < 0,01.

Таким чином статистичний аналіз свідчить про достовірні переваги методики ППТ з використанням в/п 60Со-терапії, що була розроблена, перед іншими методиками як поєднаної, так і дистанційної променевої терапії.

передопераційний поєднаний променевий рак

Висновки

Внаслідку особливостей анатомії стравоходу та відносної радіорезистентності плоскоклітинної карциноми стравоходу дистанційне опромінення не забезпечує достатньої та стійкої девіталізації пухлинних тканин, про що свідчить велика кількість локальних рецидивів та віддалених метастазів після радикального курсу дистанційної променевої терапії (52,8 % та 44,5 %, відповідно).

Застосування поєднаної променевої терапії в передопераційному періоді має безперечні переваги перед суто дистанційним опроміненням -- збільшує рівень резектабельності пухлини (78,7 ± 4,3 % порівняльно з 58,8 ± 3,1 %; p < 0,01); сприяє підвищенню показника виживання (показник 1-річного виживання при поєднаній променевій терапії складав 80,9 ± 6,3 % проти 45,1 ± 5,7 % при проведенні однієї дистанційної променевої терапії та 42,6 ± 6,1 % при проведенні тільки оперативного втручання; p < 0,01; 2-річного -- 51,1 ± 4,8 %; 31,4 ± 6,1 % та 22,2 ± 5,1 %; p < 0,01; 3-річного -- 25,5 ± 5,1 %; 13,7 ± 4,3 % та 12,9 ± 4,7 %; відповідно, p < 0,01).

Застосування поєднаної променевої терапії як компоненту комбінованого лікування та як самостійного засобу, не призводить до достовірного збільшення кількості променевих ускладнень (кількість променевих виразок при застосуванні поєднаного опромінення становила від 9,38 % до 15,38 % в різних групах; нориць -- від 3,13% до 7,69 %; при виконанні тільки дистанційної променевої терапії ці показники складали 8,33 %; p > 0,05) та лише незначно підвищує кількість та вираженість променевих реакцій (частота променевих езофагітів II ступеню складала 53,85 % при поєднаній променевій терапії проти 47,22 % при дистанційній променевій терапії).

Поєднана променева терапія більш ефективна, ніж дистанційне опромінення при лікуванні радіорезистентних ендофітних форм карциноми стравоходу (частота повної регресії пухлини складала
31,58 % при використанні запропонованої методики 60Со-терапії проти
9,52 % при суто дистанційному опроміненні).

Комплексний морфологічний аналіз післяпроменевого патоморфозу карциноми стравоходу свідчить про те, що передопераційна поєднана променева терапія дозволяє отримати найбільш поширені ефекти девіталізаційної дії на паренхіму пухлини на протязі та глибині, які в 2,5 рази перевищують аналогічні зміни при застосування тільки дистанційного опромінення (питома вага життєздатної паренхіми складає 16,6 ± 0,09 % при проведенні передопераційної дистанційної променевої терапії та 6,1 ± 0,07 % при проведенні поєднаній променевій терапії;
p < 0,01).

Поєднане опромінення виявляється більш ефективним, ніж дистанційне і при консервативному лікування раку стравоходу (частота повної регресії пухлини складала при застосуванні поєднаній променевій терапії з джерелами 60Со та 137Сs та тільки дистанційного опромінення -- 53,13 ± 5,2 %; 42,31 ± 4,9 %; 13,89 ± 4,5 %; відповідно).

Запропонована методика самостійної поєднаної променевої терапії з застосуванням розщепленного курсу дистанційного опромінення та внутрішньопорожнинної 60Со-терапії достовірно збільшує рівень показника виживання хворих, не тільки у порівнянні з дистанційною променевою терапією, але й у порівнянні з методиками поєднаної променевої терапії з використанням для внутрішньопорожнинного опромінення джерел 137Cs (показник 1- та 3-річного виживання складав, відповідно, для групи А -- 72,73 ± 6,2 % та 27,23 ± 5,7 %; для групи S1 -- 69,23 ± 5,1 % та 11,54 ± 5,8 %; для групи S2 -- 57,89 ± 5,3 % та 15,79 ± 4,3 %; для ДПТ-групи -- 36,11 ± 5,1 % та 8,33 ± 4,1 %). Розроблена методика може бути рекомендована для широкого застосування в онкологічних клініках.

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації

Бондарук О.С., Шишкина В.В. Ганул В.Л. Консервативное лечение рака пищевода // Журнал АМН Украины. -- 1997. -- Т.3, № 1. -- С. 70-82.

Бондарук О.С. Роль внутрішньопорожнинної терапії в променевому лікуванні раку стравоходу // Український радіологічний журнал. -- 1997. -- № 5. -- С. 189-191.

Ганул В.Л., Бондарук О.С., Иванкова В.С., Гавриленко М.Ф., Киркилевский С.И. Роль внутриполостной терапии в комбинированном лечении рака пищевода // Журнал АМН Украины. -- 1997. -- Т.3, № 3. -- С. 491-497.

Бондарук О.С. Використання апарату агат-ву для внутрішньо-порожнинної терапії неоперабельного раку стравоходу // Український радіологічний журнал. --1996. -- № 4. -- С. 258-259.

Бондарук О.С. Можливості використання джерел з високою потуж-ністю дози при поєднаній променевій терапії неоперабельного раку стравоходу // Променева діагностика, променева терапія. -- Київ, 1997. -- с. 68-70.

V.S.Ivankova, O.S.Bondarouk, M.F.Gavrilenko, A.Y.Tchornay. Low dose rate brachytherapy in inoperable esophageal cancer management
Radiother. Oncol. -- 1997. -- Vol. 43, Suppl. 1. -- Proceedings of the International Congress of Radiation Oncology, Bejin, China, P. 137.

V.L.Ganul, O.S.Bondarouk, S.I.Kirkilevsky, M.F.Gavrilenko. Intracavitary preoperative irradiation in the treatment of esophageal carcinoma // Radiother. Oncol. -- 1997. -- Vol. 43, Suppl. 1. -- Proceedings of the Annual Brachytherapy Meeting, Stockholm, Sweeden, P. 24.

V.V.Shishkina, O.S.Bondarouk, M.F.Gavrilenko, A.Y.Tchornay. Esophageal cancer management: the role of intracavitary 137Cs-radiotherapy. // Radiother. Oncol. -- 1997. -- Vol. 43, Suppl. 1. -- Proceedings of the Annual Brachytherapy Meeting, Stockholm, Sweeden, P. 24.

V.L.Ganul, O.S.Bondarouk, M.F.Gavrilenko, S.I.Kirkilevsky, A.Y.Tchornay. The role of radiotherapy in esophageal cancer management European Journal of Cancer. -- 1997. -- Procceding of the European Cancer Conference, Hamburg, Germany, P. 105.

АНОТАЦІЇ

Бондарук О.С. Можливості використання джерел 60Со та 137Cs при променевому та комбінованому лікуванні рака стравоходу. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 01.14.23 -- променева діагностика, променева терапія. -- Український науково-дослідний інститут онкології та радіології МОЗ України, Київ, 1998.

Робота присвячена вивченню впливу різних режимів променевої терапії (ПТ) на віддалені результати лікування рака стравоходу. Вивчався вплив потужності дози джерел для внутрішньопорожнинного опромінення на частоту та вираженість променевих реакцій та ускладнень і ступень регресії пухлини. Запропоновані оригінальні методики передопераційної та радикальної поєднаної променевої терапії (ППТ) з застосуванням джерел 60Со и 137Cs. Для оцінки ефективності лікування крім показників виживання та середньої тривалості життя в групах, де виконувалось оперативне втручання, проводили гістостереометричні дослідження. Для прогноза та оцінки ефективності запропонованих методик ПТ застосовувалась лінійно-квадратична модель. Продемостровані статистично достовірні переваги проведення ППТ як в передопераційному періоді, так і як самостійного курсу у порівнянні з дистанційним опроміненням (ДПТ). При радикальній ПТ найбільш ефективним можно вважати розроблений курс ППТ з застосуванням розщепленого курсу ДПТ в режимі стандартного фракціонування та внутрішньопорожнинной 60Со-терапії.

Ключові слова: рак стравоходу, поєднана променева терапія, дистанційна променева терапія, внутрішньопорожнинне опромінення, комбіноване лікування, передопераційне опромінення.

Бондарук О.С. Возможности использования источников 60Со и 137Cs при лучевом и комбинированном лечении рака пищевода. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 01.14.23 -- лучевая диагностика, лучевая терапия. -- Украиский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии МЗ Украины, Киев, 1998.

Работа посвящена изучению влияния различных режимов лучевой терапии (ЛТ) на отдаленные результаты лечения рака пищевода. Изучалось влияние мощности дозы источников для внутриполостного облучения на частоту и выраженность лучевых реакций и осложнений и степень регрессии опухоли. Предложены оригинальные методики предоперационной и радикальной сочетанной лучевой терапии (СЛТ) с использованием источников 60Со и 137Cs. Для оценки эффективности лечения кроме показателей выживаемости и средней продолжительности жизни в группах, где проводилось оперативное вмешательство, проводились гистостереометрические исследования. Для прогноза и оценки эффективности предложенных методик ЛТ применялась линейно-квадратичная модель. Продемонстрированы статистически достоверные преимущества проведения СЛТ как в предоперационном периоде, так и как самостоятельного курса по сравнению с дистанционным облучением (ДЛТ). При радикальной ЛТ наиболее эффективным можно считать разработанный курс СЛТ с использованием расщепленного курса ДЛТ в режиме стандартного фракционирования и внутриполостной 60Со-терапии.

Ключевые слова: рак пищевода, сочетанная лучевая терапия, дистанционная лучевая терапия, внутриполостное облучения, комбинированное лечение, предоперационное облучение.

Bondaruk O.S. Possibility of usage 60Со and 137Cs sources' for radiotherapy and combined treatment of esophageal carcinoma.

Thesis for a candidate's degree by speciality 14.01.23 -- radiation diagnostic, radiation therapy -- Ukrainian Research Institute of Oncology and Radiology of Ministry of Public Health, Kyiv, 1998.

The dissertation is devoted to study of influence of different radiotherapy regimens to long-term results of esophageal carcinoma management. The ascendancy of intracavitary sources'dose rate for frequency and pronounced of radiation reactions and complications and tumor response were investigated. The original methods of preoperative and curative radiotherapy using sources 60Со and 137Cs for brachytherapy were suggested. The hystostereometric investigations in addition to overall survival rate and mean survival time were provided in surgery groups for estimation of treatments effectivenes. The linear-quadratic model was used for prognosis and efficacy's appreciation of curative radiotherapy regimens. The statistically reliable advantages between combined radiotherapy and external beam ones alone were demostrated. The offered combined radiotherapy with using the split-course of external beam radiotherapy (standard fractionation) and 60Co-brachytherapy was the most effective.

Key words: esophageal carcinoma, combined radiotherapy, external beam radiotherapy, intracavitary irradiation, combined treatment, preoperative radiotherapy.

Размещено на Allbest.ur

...