Нейромедіаторні та нейропептидні механізми розвитку абстинентного синдрому у морфінзалежних тварин

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нейромедіаторні та нейропептидні механізми розвитку абстинентного синдрому у морфінзалежних тварин

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. На сьогодні розробка нових ефективних засобів та методів лікування наркоманії є не тільки медичною, але й актуальною соціальною проблемою. Про це свідчать статистичні дані, згідно яких в Україні зареєстровано близько 500 тис. осіб, залежних від наркотиків (Л.О. Громов, 1996). Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, більше 50 млн чоловік у всьому світі вживає в немедичних цілях психоактивні речовини (Д.П. Билибин, В.Е. Дворников, 1991).

Серед всієї різноманітності речовин, якими зловживають, найчастіше зустрічаються кустарно виготовлені наркотики з маку та коноплі (Э.А. Бабаян, М.Х. Гонопольский, 1990; Д.П. Билибин, В.Е. Дворников, 1991), а також наркотичні лікарські засоби групи опіатів (В.В. Дунаевский, В.Д. Стяжкин, 1990; В.В. Шаповалов, 1996).

Небезпека вживання наркотиків групи опіатів полягає в тому, що до цих речовин дуже швидко розвивається толерантність, психічна та фізична залежність, а при припиненні їх прийому - тяжкий за своїми клінічними та психічними проявами абстинентний синдром (В.С. Битенский и др., 1989; И.С. Болотовский, 1989; В.В. Дунаевский, В.Д. Стяжкин, 1990; И.Н. Пятницкая, 1994).

Зрозумілим є те, що успіх фармакотерапії усього спектру проявів наркоманії як хвороби лежить на важелях фундаментальних досліджень патогенезу цього патологічного стану.

Не зважаючи на те, що наркоманії відомі людству на протязі століть (И.Н. Пятницкая, 1994), інтенсивне вивчення механізмів розвитку наркоманій, зокрема, опійних, почалось на початку 70-х років з відкриття в головному мозку тварин зон самостимуляції (зон позитивного підкріплення). В той же час були відкриті опіатні рецептори (С. Pert, S.H. Snydes, 1973) та їх ендогенні ліганди - опіоїдні нейропептиди: лей-енкефалін, мет-енкефалін, ендорфіни (Г.В. Костерлиц, Д. Хьюс, 1981). Cпеціальні досліди показали, що енкефалінергічні нейрони тісно пов'язані із зонами самоподразнення (О. Йохансон и др., 1981; Л. Стайн, Дж. Беллуци, 1981; Х.-Ю. Янг и др., 1981), а самі енкефаліни можуть впливати на реакцію самостимуляції певних структур головного мозку подібно до морфіну (Ю.Д. Игнатов и др., 1981; Ю.Д. Игнатов, 1982) і навіть викликати реакцію самовведення (Д.П. Билибин, В.Е. Дворников, 1991; Ю.Д. Игнатов и др., 1981; Л. Стайн, Дж. Беллуци, 1981).

На підставі описаних вище даних була запропонована гіпотеза про вплив наркотиків опійної групи на зони позитивного та негативного підкріплення головного мозку (А.В. Вальдман и др., 1988; Э.Э. Звартау, 1990; А.Ф. Мещеряков, С.К. Судаков, 1991; К.В. Судаков, 1990), яка на сьогодні вважається найбільш аргументованою (Э.Э. Звартау, 1990).

Згідно цієї гіпотези, екзогенні опіати впливають на емоціогенні центри головного мозку і викликають позитивні емоції (ейфорію) як через опіатні рецептори, так і опосередковано через зміни у фукціонуванні нейромедіаторних та нейропептидних систем (Д.П. Билибин, В.Е. Дворников, 1991; А.В. Вальдман и др., 1988; К.В. Судаков, 1990).

Формування таких інтегративних психофізіологічних функцій як емоціональна поведінка багато в чому базується на різноманітній взаємодії нейромедіаторних та нейропептидних, у тому числі гормональних, механізмів. У зв'язку з вищевикладеним, дослідження участі нейромедіаторних та нейропептидних систем у розвитку залежності від наркотичних анальгетиків та абстинентного синдрому є одним з актуальних питань сучасної наркології.

Таким чином, приведені дані свідчать про необхідність вивчення участі нейромедіаторних та нейропептидних систем у формуванні наркоманії з метою оптимізації існуючих методів лікування вказаної патології.

Мета та основні задачі роботи. Метою роботи було з'ясування ролі нейромедіаторних і нейропептидних систем у механізмі розвитку залежності від морфіну та абстинентного синдрому як основи пошуку потенційних лікарських засобів для лікування опійної наркоманії.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі:

1) дослідження вмісту моноамінів у гіпоталамусі та корі головного мозку в різні терміни розвитку залежності та абстинентного синдрому у морфінзалежних щурів;

2) проведення фармакологічного аналізу функціонування нейромедіаторних систем при морфіновому абстинентному синдромі;

3) вивчення дії агоністів та агоністів/антагоністів опіатних рецепторів на перебіг абстинентного синдрому;

4) дослідження впливу нейропептидів неопіоїдної групи на перебіг абстинентного синдрому.

Наукова новизна роботи. Вперше показано, що у патогенезі абстинентного синдрому велика роль належить порушенням у функціонуванні адренергічної та дофамінергічної систем, які заключаються у значному зниженні діапазону їх функціональних можливостей. Це положення підтверджується тим, що, на відміну від змін у стані адренергічної та дофамінергічної систем після одноразового введення морфіну, рівень норадреналіну і дофаміну в головному мозку при абстиненції не змінюється, а фармакологічна активація адренергічної та дофамінергічної систем зменшує прояви абстинентного синдрому, тоді як пригнічення функціонування цих систем шляхом введення антагоністів адренергічних і дофамінергічних рецепторів посилює прояви синдрому відняття.

Встановлено, що абстинентний синдром розвивається на фоні зниженої активності серотонін- і ГАМК-ергічної систем. Так, розвиток залежності супроводжується поступовим зменшенням вмісту серотоніну і триптофану, а системне введення L-триптофану знижує індекс абстиненції у морфінзалежних щурів.

Показано, що активатори ГАМК-ергічної системи мусцимол і баклофен зменшують, а інгібітори функціонування цієї системи тіосемикарбазид і бікукулін збільшують індекс абстиненції.

Встановлено, що у патогенезі абстинентного синдрому важливе значення має порушення функціональної взаємодії різних популяцій опіатних рецепторів, а саме мю-, дельта - та каппа - типів. Експериментально доведена участь в механізмі формування цього синдрому неопіоїдних нейропептидів окситоцину і вазопресину.

Науково-практичне значення роботи. Отримані результати дослідження патогенезу абстинентного синдрому показують, що в розвитку цього патологічного стану приймають участь різні ланки нейрохімічної регуляції емоційного стану.

У зв'язку з цим навряд чи можна очікувати повного усунення абстинентного синдрому у хворих на опійну наркоманію шляхом використання монотерапевтичного лікування. Найбільш раціональною та ефективною терапією є використання препаратів, що активують адрено-, дофаміно-, серотоніно - та ГАМК-ергічну системи. Згідно отриманих експериментальних даних, з метою профілактики розвитку абстинентного синдрому у хворих на наркоманію та лікування цього патологічного стану може бути рекомендовано застосування леводопи, ефедрину, фенілефрину і триптофану. Із активаторів ГАМК-ергічної системи найбільш ефективним є баклофен. Досить перспективним може бути використання агоніста опіатних рецепторів лопераміду.

Крім того, такі неопіоїдні нейропептиди як окситоцин і вазопресин також можуть бути рекомендовані для клінічної апробації при лікуванні абстинентного синдрому.

Власний внесок автора заключається в самостійному проведенні всіх експериментальних досліджень, аналізі літературних даних, статистичній обробці та аналізі власних результатів, розробці основних положень та висновків роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано у руслі науково-дослідної тематики відділу нейрофармакології Інституту фармакологіії та токсикології АМН України, теми ДКНТ №72 (шифр 01.12.03/003-94 нейропептиди) «Дослідження нейропептидних та вільнорадикальних патогенетичних механізмів розвитку наркоманії» (1994-1995 рр., № держреєстрації 0195U011279), теми АМН України №4 (шифр АМН.10.0004.95) «Нейропептидні та вільнорадикальні механізми абстинентного синдрому при опійній наркоманії і розробка методів лікування даного патологічного стану» (1995-1997 рр., № держреєстрації 0195U010053), теми АМН України №6 «Еспериментальне обгрунтування купирування абстинентного синдрому при морфіновій наркоманії шляхом впливу на опіатні рецептори» (1996-1998 рр., № держреєстрації 0196U003295).

Апробація роботи. Матеріали дисертації опубліковано у 10 друкованих роботах (5 статтях та 5 тезах доповідей), у тому числі 7 самостійних. Результати досліджень доповідались на засіданнях Першого національного з'їзду фармакологів України «Сучасні проблеми фармакології» (Полтава, 1995), Першої Всеросійської конференції токсикологів «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1995), 1-го Міжнародного медичного Конгресу студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1997), Першого національного конгресу неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 1997), 2-го Міжнародного медичного Конгресу студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998).

Впровадження результатів роботи. Рішенням Фармакологічного комітету МОЗ України (протокол №10 від 25.12.97) дозволено проведення клінічних випробувань препарату баклофен за новим призначенням для лікування абстинентного синдрому у хворих на опійну наркоманію.

Структура та об'єм дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали та методи досліджень», власних експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, заключення та висновків. Об'єм роботи становить 191 сторінку машинописного тексту, що включає 17 рисунків та 30 таблиць. Показник літератури має 247 найменувань, з яких 128 вітчизняних та 119 іноземних джерел.

Положення, що виносяться на захист.

Абстинентний синдром при морфіновій залежності обумовлений порушеннями у функціонуванні нейромедіаторних і нейропептидних систем, що регулюють емоційну поведінку.

Абстинентний синдром розвивається на фоні обмеження діапазону функціональних можливостей адренергічної та дофамінергічної систем.

При абстинентному синдромі відмічається різке зниження активності серотонінергічної та ГАМК-ергічної систем.

При формуванні абстинентного синдрому відбуваються зміни у взаємодії мю-, дельта - та каппа-опіатних рецепторів.

У патогенезі абстинентного синдрому певна роль належить вазопресин - та окситоцинергічним неопіоїдним нейропептидним системам.

Для усунення абстинентного синдрому при опійній наркоманії слід проводити комплексну фармакотерапію з використанням фенілефрину* (мезатону), ефедрину*, леводопи* (L - 3,4 - діоксифенілаланіну), L-триптофану, баклофену*, окситоцину та вазопресину.

Основний зміст роботи

моноамін гіпоталамус рецептор опіатний

Матеріал та методи досліджень

Досліди проведені на 713 статевозрілих нелінійних білих щурах-самцях масою 170-230 г. розведення Інституту фармакології та токсикології АМН України. Тварин утримували на стандартному водно-харчовому раціоні при вільному доступі до води та їжі. З метою проведення біохімічних досліджень щурів декапітували, інших тварин виводили з досліду шляхом поміщення їх в камеру з атмосферою, насиченою парами медичного ефіру.

Фізичну залежність від морфіну гідрохлориду викликали шляхом щоденних дворазових (о 10.00 та 18.00) інтраперитонеальних (і/п) ін'єкцій наркотика в зростаючих дозах (на 5 мг/кг маси тіла щодобово) від 5 до 65 мг/кг (С.К. Судаков и др., 1994). Експериментальний абстинентний синдром викликали введенням морфінзалежним тваринам антагоніста опіатних рецепторів налоксону (і/п в дозі 1 мгкг за 30 хв до спостереження) або припиненням введення морфіну (дослід починали через 16 год після останньої ін'єкції). Тяжкість абстиненції оцінювали за 11 клінічними проявами синдрому шляхом візуального спостереження на протязі 3 хв і виражали індексом абстиненції в балах.

Вміст норадреналіну, дофаміну, серотоніну та триптофану в гіпоталамусі та корі великих півкуль головного мозку щурів визначали методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням HPLC «System 346» (колонка «Ultrasphere ODS» 4,6 х 250, детектор-флюориметр з довжиною хвилі збудження 200 нм) (W.A. Hunt, Т.К. Dalton, 1983). Тварин декапітували через 30 хв після введення відповідної речовини (розчинника - води для ін'єкцій, морфіну або налоксону).

Як стандарти використовували розчини норадреналіну, дофаміну, серотоніну («Sigma»), DL-триптофану («Reanal») в концентрації 1-5 мг/100 мл 0,1 М хлорної кислоти, які перед дослідженням розводили до необхідної концентрації (1:1000).

Фармакологічний аналіз нейромедіаторних та нейропептидних систем проводили з використанням препаратів та речовин, що селективно діють на різні ланки синаптичної передачі, зокрема адрено-, дофаміно-, серотоніно-, ГАМК-, холіно - та опіатної систем (табл. 1). Оцінювали вплив попереднього введення фармакологічних аналізаторів як на значення індекса абстиненції в цілому, так і особливості клінічної картини синдрому відняття. Всі речовини, крім буторфанолу, вводили і/п.

Отримані результати обробляли за допомогою програмного продукту «Statgraf», оцінку вірогідності відмінностей проводили з використанням t - критерія Ст'юдента та - коефіцієнта рангової кореляції Спірмена (О.П. Минцер и др., 1991).

Результати досліджень та їх обговорення

Моноамінергічна система. Результати дослідів дозволили зробити висновок, що розвиток залежності від морфіну та абстинентного синдрому супроводжуються зниженням діапазону функціональних можливостей реагування адренергічної системи. Про це свідчить відсутність змін після тривалого застосування морфіну в гіпоталамусі та корі (табл. 2, 3), тоді як одноразове введення морфіну викликає підвищення рівня норадреналіну в корі (табл. 3).

Введення на цьому фоні стимуляторів адренергічної системи ефедрину в дозі 2 мг/кг (спонтанна абстиненція) або агоніста ₁-адренорецепторів фенілефрину (мезатону) в дозі 1 мг/кг за 1 год до спостереження (налоксонова абстиненція) знижувало вираженість клінічних проявів абстинентного синдрому. Індекс абстиненції при цьому достовірно знижувався на 74,5% та 38,6% відповідно. Поряд з цим введення антагоніста ₁-адренорецепторів празозину в дозі 0,5 мг/кг за 1 год до спостереження (спонтанна абстиненція) погіршувало перебіг абстинентного синдрому - індекс абстиненції збільшувався на 77,8%. Введення морфінзалежним тваринам агоніста ₂-адренорецепторів клонідину в дозі 0,1 мг/кг за 1 год до спостереження (налоксонова абстиненція) не впливало на тяжкість абстинентного синдрому.

Ці результати підтверджують висновок щодо розвитку абстиненції на фоні обмеження функціональних можливостей адренергічної системи. При цьому більш важливе значення має ₁-адренергічна ланка досліджуваної нейромедіаторної системи.

При формуванні залежності від морфіну та абстинентного синдрому спостерігали також зниження діапазону функціональних можливостей реагування дофамінергічної системи на введення наркотика. Про це свідчать дані щодо вмісту дофаміну в гіпоталамусі головного мозку тварин (табл. 2). Так, одноразове введення морфіну не змінювало рівня цього нейромедіатора. На 5 добу введення наркотика вміст дофаміна в гіпоталамусі зменшувався, однак залишався без змін в інші терміни формування залежності, а також при розвитку абстинентного синдрому.

При розвитку абстинентного синдрому спостерігається зниження активності серотонінергічної системи. Так, рівень серотоніну в мозку знижувався на 9 та 13 добу введення морфіну, тобто у строки формування залежності до наркотика (табл. 2, 3). Абстинентний синдром також супроводжувався зниженням вмісту серотоніну, що може бути обумовлене зменшенням вмісту попередника нейромедіатора - амінокислоти триптофан (табл. 2, 3). Введення морфінзалежним тваринам L-триптофану в дозі 80 мг/кг за 1,5 год до спостереження (налоксонова абстиненція) знижувало індекс абстиненції, що свідчить про безумовну участь цієї нейромедіаторної системи в механізмі розвитку абстинентного синдрому.

Таким чином, розвиток залежності від морфіну і абстинентного синдрому є складним багатокомпонентним процесом, до перебігу яких причетні серотонінергічна, дофамінергічна та адренергічна системи. Нами виявлено, що при розвитку залежності та абстинентному синдромі між цими системами в гіпоталамусі утворюються жорсткі кореляційні зв'язки (P < 0,05), які можуть обмежувати рівень адаптації організму до нових умов існування. Це припущення грунтується на тому, що, по-перше, у інтактних тварин такої кількості зв'язків не виявлено, по-друге, у тварин в цей термін з'являються порушення поведінки після введення наркотика (гіперактивність, агресивність, поїдання тирси), а також розвивається толерантність до анальгетичної дії морфіну. Можна припустити, що поява такої кількості кореляцій пов'язана з новим, патологічним станом організму - станом фізичної залежності від наркотика. Висловлене припущення узгоджується з гіпотезою К.B. Судакова (1990), який пов'язує розвиток наркоманій з появою нової хімічної інтеграції між нейромедіаторними системами мозку.

ГАМК-ергічна система. Так, як і серотонінергічна, ГАМК-ергічна система виконує гальмівні функції в діяльності головного мозку, насамперед у формуванні емоційної поведінки (В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон, 1998; В.В. Туманова, 1989). Фармакологічний аналіз показав, що введення агоністів ГАМК_А-рецепторів мусцимолу в дозі 1 мг/кг і ГАМК_Б-рецепторів баклофену в дозі 2 мг/кг за 30 хв до спостереження (спонтанна абстиненція) достовірно знижувало індекс абстиненції (на 72,7% та 83,3% відповідно). Введення антагоністу ГАМК_А-рецепторів бікукуліну в дозі 1 мг/кг за 30 хв до спостереження та блокатора синтезу ГАМК тіосемикарбазиду в дозі 3 мг/кг за 4 год до спостереження (спонтанна абстиненція) посилювало прояви абстинентного синдрому. Індекс абстиненції при цьому підвищувався на 32,2% та 63,0% відповідно.

Холінергічна система. Згідно даних літератури, опіатна система взаємодіє з холінергічною (В.М. Булаев, К.С. Раевский, 1982; А.В. Вальдман, 1972; Г.Н. Гаценко, 1989; Л.А. Громов и др., 1984; М.Ю. Маркарова, 1987; С.А. Мураневич, 1993; Е.Н. Струменская, 1989). Однак, як показали наші досліди, ні активатор функціонування холінергічної системи галантамін в дозі 2 мг/кг, ні блокатор метамізил в дозі 5 мг/кг, що були введені за 30 хв до спостереження, не впливали на перебіг абстинентного синдрому.

Опіатна система. Відомо, що наркотичні анальгетики, в тому числі і морфін, здійснюють свій фармакологічний вплив через їх взаємодію з опіатними рецепторами (Л.А. Громов, 1992; B.N. Dhawan et al., 1996). У зв'язку з цим апріорі можна вважати, що розвиток абстинентного синдрому пов'язаний із залученням до патологічного процесу різних популяцій опіатних рецепторів. Це положення підтверджується, зокрема, високою терапевтичною ефективністю при знятті симптомів абстиненції агоніста мю - та каппа-опіатних рецепторів морфіну, агоніста мю-опіатних рецепторів метадону, що дозволяє використовувати метадон з цією метою в клініці (Н.Н. Иванец, 1990). Однак, метадон здатний викликати ейфорію, психічну та фізичну залежність (R. Jasinski, K. Preston, 1986). У зв'язку з цим ми намагались серед препаратів, що діють на опіатні рецептори, вибрати ті, які б ефективно купировали абстинентний синдром і не викликали при цьому звикання. З іншого боку, ми ставили перед собою завдання провести аналіз участі різних популяцій опіатних рецепторів у патогенезі абстинентного синдрому. З цією метою було досліджено вплив агоніста каппа-опіатних рецепторів та змішаного агоніста/антагоніста мю-опіатних рецепторів буторфанолу (в дозі 27 мг/кг субкутанно за 60 хв до спостереження), агоніста мю-рецепторів трамадолу (14 мг/кг і/п за 30 хв до спостереження), агоніста периферійних мю-опіатних рецепторів лопераміду (15 мг/кг і/п за 30 хв до спостереження) на перебіг опійного абстинентного синдрому, викликаного налоксоном. Досліди показали, що лоперамід і буторфанол знижували індекс абстиненції (на 51,2% та 50,7% відповідно), тоді як трамадол не змінював цей показник.

Отримані результати та дані літератури свідчать про те, що у патогенезі розвитку абстинентного синдрому важливе значення мають порушення функціонування та взаємодії мю-, каппа - та дельта-опіатних рецепторів.

Неопіоїдні нейропептиди. У формуванні емоційної поведінки приймають участь не тільки класичні нейромедіаторні системи та опіоїдні нейропептиди, але й гіпофізарно-гіпоталамічні нейропептиди неопіоїдної природи, зокрема, окситоцин, вазопресин, тіроліберин, МІФ (Л.А. Громов, 1992; Л.А. Громов, 1996). У зв'язку з цим був проведений аналіз можливої їх участі у патогенезі абстинентного синдрому.

Проведені дослідження показали, що вазопресин в дозах 0,0015 мг/кг (приблизно 0,5 ОД/кг) та 0,015 мг/кг (приблизно 5,0 ОД/кг) і/п за 1 год до спостереження знижував індекс абстиненції (39,9% та 53,4% відповідно), якщо абстиненція була викликана шляхом відняття від морфіну, і не впливав на перебіг абстиненції, якщо вона була викликана введенням налоксону. Можна припустити, що для реалізації терапевтичного ефекту вазопресину однією з необхідних умов є вільні опіатні рецептори.

Введення морфінзалежним тваринам з абстиненцією, викликаною налоксоном, окситоцину в дозі 5 ОД/кг (і/п за 1 год до спостереження) знижувало індекс абстиненції на 59,3%.

Введення таких нейропептидів, як МІФ (меланостатин) в дозах 0,001 мг/кг та 0,1 мг/кг і/п за 1 год до спостереження (спонтанна абстиненція) і тіроліберину в дозі 20 мг/кг і/п за 1 год до спостереження (налоксонова абстиненція) не впливало на клінічні прояви абстинентного синдрому. Цікаво, що МІФ є N-кінцевим трипептидом молекули окситоцину, і саме МІФ, на відміну від окситоцину, не впливає на перебіг абстинентного синдрому. Отже, можна припустити, що антиабстинентна дія визначається не всією молекулою окситоцину, а його С-кінцевим фрагментом.

Заключення

Таким чином, результати проведеної роботи, а також дані літератури свідчать про те, що розвиток абстиненції - це багатоланцюговий процес, у формуванні якого важливе значення мають порушення функціонування класичних нейромедіаторних систем, різних популяцій опіатних рецепторів та неопіоїдних нейропептидів (Д.П. Билибин, В.Е. Дворников, 1991; А.В. Вальдман и др., 1988; С.В. Зайцев и др., 1986; Р.Ш. Ибрагимов, 1989; А.Ф. Мещеряков, С.К. Судаков, 1991; S.D. Glick et al., 1992; M.J. Hepburn et al., 1997). Отримані експериментальні дані дозволили пов'язати розвиток абстинентного синдрому з обмеженням функціональних можливостей адренергічної та дофамінергічної систем, а також зниженням функціональної активності серотонінергічної, ГАМК-ергічної нейромедіаторних систем та вазопресин- і окситоцинергічних нейропептидних систем.

Таким чином, проведені дослідження свідчать про складність і нейрохімічну гетерогенність патогенезу опійної наркоманії, яка обумовлює необхідність використання комплексу лікарських засобів, дія яких направлена на всі ланки патологічного процесу.

Висновки

Розвиток абстинентного синдрому у морфінзалежних тварин є багатокомпонентним процесом, механізми формування якого значною мірою пов'язані з порушенням обміну та фунціонування опіоїдної та неопіоїдної нейропептидних, а також моноамінергічної та ГАМК-ергічної систем.

Толерантність до морфіну, фізична залежність та морфіновий абстинентний синдром формуються на фоні обмеження діапазону функціональних можливостей (ригідності) адренергічної та дофамінергічної систем. На відміну від гострого (одноразового) впливу морфіну, при вказаних патологічних станах рівень норадреналіну і дофаміну не змінювався в гіпоталамусі та корі головного мозку.

Адреноміметик ефедрин і агоніст ₁-адренорецепторів фенілефрин зменшує індекс абстиненції, тоді як антагоніст ₁-адренорецепторів празозин посилює клінічні прояви абстинентного синдрому. Агоніст ₂-адренорецепторів клонідин не впливає на вираженість абстиненції.

Попереднє введення прекурсора дофаміну леводопи або агоніста дофамінових рецепторів апоморфіну знижує індекс абстиненції, пригнічення нейромедіаторної системи шляхом застосування блокатора дофамінових рецепторів галоперидолу погіршує перебіг абстинентного синдрому.

Активність серотонінергічної системи при абстинентному синдромі зменшується за рахунок зниження рівня серотоніну та його попередника триптофану в мозку.

Активація серотонінергічних процесів шляхом системного введення попередника серотоніну амінокислоти L-триптофан знижує індекс абстиненції, тоді як пригнічення функціональної активності шляхом введення блокатора серотонінових рецепторів метизергіду не впливає на вираженість абстиненції.

Агоністи ГАМК-рецепторів баклофен і мусцимол значною мірою знижують вираженість клінічних проявів абстиненції, тоді як антагоніст ГАМК-рецепторів бікукулін та інгібітор синтезу гама-аміномасляної кислоти тіосемикарбазид різко погіршують фізичний стан тварин з абстиненцією, що свідчить про безумовну участь ГАМК-ергічної системи в розвитку абстинентного синдрому.

Буторфанол та морфін - препарати, що діють на мю - та каппа-опіатні рецептори - знижують індекс абстиненції, тоді як селективний центральний агоніст мю-опіатних рецепторів не впливає на цей показник. Це дає підстави для припущення, що в механізмі розвитку абстинентного синдрому важливе значення мають зміни взаємодії вказаних популяцій опіатних рецепторів.

Лоперамід зменшує вираженість клінічних проявів абстинентного синдрому центрального генезу, що дає підстави для перегляду уявлень щодо віднесення препарату до селективних агоністів периферійних опіатних рецепторів.

Неопіоїдні нейропептиди окситоцин та вазопресин знижують індекс абстиненції, що свідчить про участь окситоцин- і вазопресинергічної систем у патогенезі морфінового абстинентного синдрому.

Відомий лікарський засіб баклофен запропонований для використання за новим призначенням для лікування абстинентного синдрому у хворих на опійну наркоманію.

Список опублікованих автором праць

Філоненко М.А. Сучасні уявлення про патогенез опійних наркоманій (огляд) // Ліки. - 1996. - №3. - С. 8-19. (разом з Громовим Л.О., Середою П.І.)

Філоненко М.А. Фармакологічний аналіз нейромедіаторних систем у тварин з опійним абстинентним синдромом // Ліки. - 1996. - №3. - С. 19-22.

Філоненко М.А. Нейромедіаторні механізми абстинентного синдрому у морфінзалежних щурів // Укр. вісник психоневрології. - 1996. - Т. 4, вип. 5 (12). - С. 411-413. (разом з Громовим Л.О.)

Філоненко М.А. Вплив деяких агоністів та агоністів-антагоністів опіатних рецепторів на перебіг абстинентного синдрому у морфінзалежних щурів // Ліки. - 1997. - №3. - С. 77-79.

Філоненко М.А. Сучасні методи лікування опійної наркоманії (огляд) // Ліки. - 1997. - №4. - С. 42-45. (разом з Громовим Л.О., Середою П.І., Пішелем В.Я.)

Філоненко М.А. Вплив тіролиберину і окситоцину на перебіг опійного абстинентного синдрому у морфінзалежних білих щурів // Тез.доп. I нац. з'їзду фармакологів України «Сучасні проблеми фармакології». - Полтава, 1995. - С. 173.

Філоненко М.А. ГАМК-ергічні механізми опійної абстиненції // Тез.доп. I нац. з'їзду фармакологів України «Сучасні проблеми фармакології». - Полтава, 1995. - С. 173.

Филоненко М.А. Нейрохимические механизмы развития опиатной зависимости // Тез.доп. I Всеросійської конф. токсикологів «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии». - Санкт-Петербург, 1995. - Т. I. - С. 91.

Філоненко М.А. Вплив трамадола на морфіновий абстинентний синдром // Тез. доп. 1-го Міжнародного медичного Конгресу студентів і молодих вчених. - Тернопіль, 1997. - С. 309.

Філоненко М.А. Серотонінергічні механізми розвитку фізичної залежності від морфіну // Тез. доп. 2-го Міжнародного медичного Конгресу студентів і молодих вчених. - Тернопіль, 1998. - С. 66-67.

Размещено на Allbest.ru