Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина при вызванной гистамином кожной реакции в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина при вызванной гистамином кожной реакции в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo.

Т. Попов. Д. Думитреску, А. Бачарова,

С. Боскан, В. Димитров, М. Черч

Резюме

Предпосылки: для сравнения эффективности антигистаминного действия левоцетиризина и дезлоратадина использовали вызванную гистамином кожную реакцию в виде аллергической папулы и гиперемии.

Методы: в данном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании участвовало 24 здоровых мужчин-добровольцев, не страдающих аллергией, которые еженедельно получали однократные дозы 1,25, 2,5 или 5 мг левоцетиризина, 2,5, 5 или 10 мг дезлоратадина или плацебо. Спустя четыре часа после приема препарата, проводили инъекционную кожную пробу путем введения гистамина (100 мг/мл) подкожно в области внутренней поверхности обоих предплечий. Через 10 минут измеряли диаметр папулы и зоны гиперемии. Седацию оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы и теста на моторику. Эффекты отдельных доз препарата сравнивали с использованием t-теста Стьюдента для парных данных, а общие эффекты двух препаратов - с помощью дисперсионного анализа ANOVA.

Результаты: все дозы левоцетиризина значимо (P < 0,0001) уменьшали папулы и гиперемию по дозозависимому типу. Для дезлоратадина значимое подавление аллергической реакции достигалось только при дозе в 10 мг. Дисперсионный анализ ANOVA показал, что левоцетиризин проявляет значимо большую активность (P < 0,0001), чем дезлоратадин. Ни один препарат не вызвал значимой седации или нарушения моторики.

Заключение: левоцетиризин значимо более эффективен, чем дезлоратадин в подавлении реакции в виде папулы и гиперемии в условиях in vivo, причем левоцетиризин в дозе 1,25 мг был более эффективен, чем дезлоратадин в дозе 10 мг.

Ключевые слова: гистамин - кожа - реакция в виде папулы и гиперемии - дезлоратадин - левоцетиризин.

Введение

Уртикария или крапивница - это группа взаимосвязанных проявлений, вызванных высвобождением гистамина из тучных клеток. Хотя некоторые формы крапивницы могут иметь аллергическую природу, совершенно ясно, что физическая крапивница, включающая в себя дермографическую, холодовую, солнечную, холинергическую и хроническую идиопатическую крапивницу, не является аллергическим проявлением. Это происходит вследствие того, что тучные клетки кожи способны реагировать на внешние раздражители, отличные от комплекса аллерген_IgE.

Это включает в себя раздражение рецептора комплемента C5a (CD88) и участка активации для основных нейропептидов, кодеина, морфина, вещества 48/80, при котором высвобождается гистамин, но не вызывается синтез простагландина D₂ или лейкотриенаC₄ (1-3). Также при стимуляции, не связанной с IgE, набор цитокинов значительно сокращен, что подтверждается отсутствием реакции поздней фазы при большинстве видов крапивницы [4].

При крапивнице воздействие гистамина на H₁ - рецепторы приводит к местному расширению сосудов и отеку, формируя папулу и стимулируя сенсорные нервы, что в совокупности вызывает кожный зуд и нейрогенную гиперемию прилегающей области [5]. Таким образом, предполагается, что блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов должны быть очень эффективны в ослаблении симптомов крапивницы. Однако крапивницу и хроническую крапивницу в особенности очень сложно лечить с помощью антигистаминных препаратов, часто для ослабления симптоматики требуются большие дозы самых сильнодействующих антигистаминных препаратов. Главная причина этого слабое распространение гистамина в пределах кожи, что, таким образом, позволяет ему накапливаться до высоких местных концентраций [5].

Так как крапивница, в значительной степени опосредуется гистамином, реакция на подкожное введение гистамина в виде папулы и гиперемии, широко используется при оценке действия антигистаминных препаратов для использования при поражениях кожи. В этом исследовании мы использовали вызванную гистамином реакцию в виде папулы и гиперемии для сравнения эффективности антигистаминного действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина. Предыдущие исследования, использующие однократные дозы в 5 мг каждого препарата [6-8] показали, что левоцетиризин имеет неоспоримое преимущество над дезлоратадином в подавлении аллергической реакции на гистамин в виде папулы и гиперемии. Поэтому, в попытке достичь дозозависимого эффекта каждого препарата, что в свою очередь дало бы возможность вычислить действующие в равной мере дозы, использовали однократные дозы 1,25, 2,5 и 5 мг левоцетиризина и 2,5, 5 и 10 мг дезлоратадина.

Материалы и методы

Участники. Двадцать четыре здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 21-57 лет отобрали в равном соотношении в двух центрах: в Софии, Болгария и Клуж-Напоке, Румыния. Критерии исключения включали в себя наличие кожных и аллергических заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и других заболеваний внутренних органов, злоупотребление алкоголем и наркотиками, выкуривание более 15 сигарет в день. Исследование было проведено в соответствии со стандартом МКГ-НКП и местными нормативными правилами обеих стран. Протокол был одобрен местными комитетами по этике в Софии и Клуж-Напоке. Все участники, подходящие для исследования, подписали форму письменного информированного согласия.

Дизайн исследования. Это исследование представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с семью перекрестами однократных доз и проводилось в течение семи недель. После начального визита включения каждого добровольца рандомизировали на получение однократных доз 1,25, 2,5 или 5 мг левоцетиризина, 2,5, 5 или 10 мг дезлоратадина или плацебо с интервалом в одну неделю. В исследовании использовали доступные в продаже таблетки левоцетиризина и дезлоратадина по 5 мг, разделенные на меньшие дозы. Таблетки разделяли острой бритвой и взвешивали на электронных весах, чтобы получить фрагменты, составляющие 1/4 или 1/2 от веса целой таблетки левоцетиризина и 1/2 от веса таблетки дезлоратадина. К одному цельному фрагменту активного препарата всегда добавляли соответственно 1/4 или 1/2 таблетки плацебо, чтобы участники не могли отличить друг от друга режимы дозирования, основываясь на различиях в осязании языком между лекарственным препаратом и плацебо. В каждый день исследования в 7:00 добровольцы проглатывали, не разжевывая, и запивая стаканом воды свои дозы препарата, находясь в маске, чтобы не видеть, какие препараты им давали. К активному препарату, это либо целая таблетка, либо часть, добавляли вторую таблетку, либо часть таблетки плацебо для всех доз, кроме дозы дезлоратадина в 10 мг, для введения которой требовалось принять две таблетки по 5 мг. Две таблетки плацебо выдавали в день приема плацебо. Участникам не разрешалось завтракать в первые 15 минут после приема препарата, употреблять горячие напитки, содержащие кофеин (кофе, чай или кока-колу) и курить до окончания исследования.

Инъекционная кожная проба. Спустя 4 часа после приема препарата, проводили две инъекционные кожные пробы путем введения 100 мг/мл гистамина, по одной инъекции в области внутренней поверхности каждого предплечья. Через 10 минут на каждую папулу и зону гиперемии накладывали ацетатную пленку для измерения наибольшего и наименьшего диаметра. Затем их комбинировали для выявления одного среднего показателя реакции.

Седация. Степень седации оценивали с помощью 100 мм визуальных аналоговых шкал (ВАШ). До проведения инъекционной кожной пробы добровольцев просили сделать пометку на шкале на таком расстоянии от ее левого конца ("нет седативного эффекта"), которое соответствовало бы их субъективной оценке степени седативного эффекта. Полученное расстояние измеряли в мм, и это числовое значение использовали для сравнения седативного эффекта различных доз дезлоратадина и левоцетиризина.

Тест на моторику (отклонение от прямой линии). Чтобы оценить наличие какой-либо моторной дисфункции проводили тест на моторику, в котором добровольцев просили провести прямую линию между точками, расположенными на расстоянии 10 см друг от друга. Наибольшие отклонения от прямой линии, отмеченные с помощью линейки для каждой исследуемой дозы, затем измеряли и сравнивали с таковыми для плацебо.

Побочные эффекты. Участников попросили сообщать о любых необычных симптомах, возникающих в течение 4 часов после приема препарата/плацебо. До того как отпустить участников, каждого еще раз специально спрашивали о побочных эффектах.

Статистический анализ. Для вычисления статистических различий между видами лечения использовали параметрическую статистику, что продемонстрировало нормальное распределение данных. T - тест Стьюдента для парных данных использовали для оценки статистических различий между результатами после приема плацебо и результатами после проведения каждого конкретного вида лечения. Так как проводили, в общей сложности, 6 видов лечения, по 3 дозы каждого препарата, и все зависело от результатов единственной группы, принимавшей плацебо, уровень значимости P < 0,05 не был достаточно строгим. Поэтому применили коррекцию по Бонферрони, результаты которой показали, что значение P < 0,01 является самым низким уровнем статистической значимости в данных условиях. Для сравнения различий в рамках одного вида лечения и между разными видами, то есть, между всеми тремя дозами левоцетиризина и дезлоратадина в целом, использовали двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты

Результаты оценки кожной реакции в виде папулы и гиперемии. Гистамин вызвал кожную реакцию в виде папулы и гиперемии у всех участников исследования.

После приема левоцетиризина во всех дозах среднее значение диаметра папулы значимо (P < 0,001) уменьшалось по сравнению с соответствующим значением после приема плацебо, подавление реакции составляло 31,6, 45,1 и 56,1 % для доз 1,25, 2,5 и 5 мг препарата соответственно (табл.1а). Эффект характеризовался линейной зависимостью от дозы (ANOVA P< 0,0001), при этом 50%-ная эффективная доза ED₅₀ составляла 3,2 мг. Напротив, дезлоратадин в дозах 2,5, 5 и 10 мг уменьшал среднее значение диаметра папулы лишь на 9,7, 10,1 и 18,4 %, и статистически значимое (P < 0,001) отличие от плацебо отмечалось только при высшей дозе. Дозозависимой активности выявлено не было (ANOVA P= 0.085). Примечательно, что левоцетиризин в дозе 1,25 мг был значимо (P = 0,006) более эффективен в отношении уменьшения папулы, чем дезлоратадин в дозе 10 мг.

Характер подавления реакции в виде гиперемии был сходным (рис. 1б), левоцетиризин во всех дозах значимо (P < 0,001) уменьшал средний диаметр зоны гиперемии по сравнению с соответствующими показателями после приема плацебо, степень подавления составляла 56,9, 61,7 и 73,9 % для доз 1,25, 2,5 и 5 мг соответственно. И вновь, эффект характеризовался линейной зависимостью от дозы (ANOVA P< 0,0001). Дезлоратадин в дозах 2,5, 5 и 10 мг уменьшал среднее значение диаметра папулы на 19,7, 13,2 и 31,1 %, ни один из этих показателей не отличался значимо от таковых для плацебо. И вновь, при приеме дезлоратадина дозозависимой активности выявлено не было (ANOVA P = 0,261). Как и в случае с папулой, левоцетиризин в дозе 1,25 мг был значимо (P < 0,001) более эффективен в отношении уменьшения гиперемии, чем дезлоратадин в дозе 10 мг.

Степень cедации и тест на моторику. Значимых статистических различий по степени седации и результатам теста на моторику между плацебо и двумя препаратами не было выявлено ни для одного препарата (табл.1). Кроме того, ни для одного препарата, ни в одном тесте, не была выявлена зависимость эффекта от дозы.

Обсуждение. В руководствах Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии/"Аллергический ринит и его влияние на астму" (EAACI/ARIA) отмечено, что исследования вызванной гистамином кожной реакции в виде папулы и гиперемии не прогнозируют клиническую эффективность различных антигистаминных препаратов при аллергическом рините [9], однако степень блокирования H₁-рецепторовгистаминав коже близко отражает эффективность их воздействия при крапивнице и отеке Квинке, где гистамин играет ведущую роль [10]. Клиническое течение хронической крапивницы из-за значительных спонтанных колебаний весьма непредсказуемо, что ведет к ненадежности использования классических клинических моделей. Таким образом, вызываемые введением гистамина кожные реакции в виде папулы и гиперемии у добровольцев расценивают, как модель крапивницы, и их можно использовать в двойных слепых, плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях для объективного сравнения препаратов, применяемых для лечения данных заболеваний. Такой подход тем более важен, принимая во внимание, что во многих с трудом поддающихся лечению случаях крапивницы придется увеличивать дозы антигистаминных препаратов до значительно превышающих установленные. Очевидно, что применение самых сильнодействующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, установленных в подобных исследованиях, обеспечит наибольшую вероятность лечения с использованием оптимальных эффективных доз.

Реакцию индуцировали введением под кожу гистамина (100 мг/мл) спустя 4 часа после приема препарата либо плацебо. Затем через 10 минут измеряли диаметры папулы и зоны гиперемии. Каждый результат выражен в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего результата для 24 добровольцев. Значимость отличий от плацебо вычислена с помощью t - теста Стьюдента для парных данных. Так как было проведено множественное сравнение с единственным показателем для плацебо, коррекция по Бонферрони показала, что P = 0,01 является минимальным уровнем статистической значимости. Черные столбцы обозначают действие плацебо, серые столбцы - левоцетиризина и заштрихованные столбцы - дезлоратадина. левоцетиризин дезлоратадин гистамин крапивница

Наши данные подтверждают предыдущие сообщения о том, что при использовании однократных доз каждого препарата в 5 мг [6-8] левоцетиризин имеет неоспоримое преимущество перед дезлоратадином в подавлении кожной реакции на гистамин в виде папулы и гиперемии. Статистически значимое подавление реакции в виде папулы в сравнении плацебо было обнаружено после приема всех трех доз левоцетиризина и только наибольшей дозы (10 мг) дезлоратадина.

Рисунок 1. Влияние левоцетиризина и дезлоратадина на вызванную гистамином кожную реакцию в виде папулы и гиперемии

Даже при приеме 10 мг дезлоратадина уровень снижения реакции был меньше, чем при приеме наименьшей дозы левоцетиризина. Эти результаты были сходными с таковыми для гиперемической реакции, при которой все дозы левоцетиризина обеспечивали более чем 50%-ное подавление реакции, в то время как ни одна из доз дезлоратадина не уменьшала значимо гиперемию. Данные о том, что гиперемическая реакция более чувствительна к подавлению под действием антигистаминных препаратов, согласуются с данными отчета, в котором сообщалось, что в развитие реакции в виде папулы вовлечены и H₁, и H₂ -рецепторы, в то время как H₁ - рецепторы отвечают, прежде всего, за гиперемию и зуд [11].

Причина различий в действии двух препаратов может быть обусловлена их различными фармакологическими профилями. И хотя дезлоратадин обладает в 10 раз большим сродством к связыванию по сравнению с левоцетиризином (0,4 нМ против 3 нМ), левоцетиризин характеризуется значительно большим объемом распределения и, следовательно, более низкой внеклеточной концентрацией. Это было подтверждено сообщениями о том, что концентрация свободного дезлоратадина в плазме спустя 4 часа после приема была почти в 30 раз ниже, чем концентрация левоцетиризина (1 нМ против 28 нМ) [15, 16]. С помощью этих данных Gillard с коллегами рассчитал теоретический процентный показатель связывания H₁-рецепторов гистамина через 4 часа, составляющий 90 % для левоцетиризина и 71 % для дезлоратадина, таким образом, можно предположить, что левоцетиризин более эффективен в условиях in vitro [16].

Таблица 1. Степень седации и отклонения от прямой линии (ОПЛ)

Степень седации оценивали спустя четыре часа после приема препарата при помощи 100 мм визуальных аналоговых шкал (ВАШ) с диапазоном от "нет седации" до "значительная седация". При проведении теста на моторику (отклонение от прямой линии) добровольцев просили провести прямую линию между точками, расположенными на расстоянии 10 см друг от друга. Наибольшие отклонения от прямой линии, отмеченные с помощью линейки для каждой исследуемой дозы, затем измеряли и сравнивали с таковыми для плацебо. Каждый результат выражали в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего результата для 24 добровольцев. П = плацебо; Л = левоцетиризин; Д = дезлоратадин.

Побочные эффекты могли стать главной трудностью, если бы потребовалось использование более высоких доз препарата при крапивнице. Что касается седации и нарушения работоспособности, мы не обнаружили статистически значимых эффектов обоих препаратов, что подтверждает данные предыдущих исследований, изучавших вышеуказанные эффекты. Оба исследования показали, что дезлоратадин и левоцетиризин не влияли на способность управления транспортными средствами, в отличие от дифенгидрамина (антигистаминный препарат первого поколения) [17, 18]. Также левоцетиризин не ухудшал память и внимательность после кратковременного и продолжительного приема [19].

В заключение, при приеме обоих препаратов в дозах, не сопровождающихся седативным эффектом, левоцетиризин, по сравнению с дезлоратадином, действовал намного эффективнее в подавлении вызванной гистамином кожной реакции в виде папулы и гиперемии у здоровых мужчин-добровольцев. Клиническая значимость этих данных особо актуальна при разработке новых схем лечения крапивницы.

Благодарности: исследование проводилось при поддержке компании "ЮСБ Фарма", предоставившей неограниченный грант.

Библиографический список

1. Clinical Centre of Allergology, Medical University, 1, Sv. Georgi Sofiyski St., BG-1431 Sofia, Bulgaria, Fax:++359 29230715; e-mail: tedpop@rtb-mu.com

2. University of Cluj, Third Medical Clinic - Allergy, 19-21, Croitorilor St., RO-3400 Cluj, Romania/

3. Allergy and Inflammation Research, School of Medicine, South Block 825, Southampton General Hospital, Southampton SO16 6YD, United Kingdom/

Ссылки:

[1] Lowman MA, Rees PH, Benyon RC, Church MK. Human mast cell heterogeneity: Histamine release from mast cells dispersed from skin, lung, adenoids, tonsils and intestinal mucosa in response to IgE-dependent and non-immunological stimuli. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 590-7.

[2] Lowman MA, Benyon RC, Church MK. Characterization of neuropeptide-induced histamine released from human dispersed skin mast cells. Br.J. Pharmacol 1988; 95: 121-30.

[3] Caulfield JP, El-Lati S, Thomas G, Church MK. Dissociated human foreskin mast cells degranulate in response to Anti IgE and Substance P. Laboratory Investigation 1990; 63: 502-10.

[4] Okayama Y, Ono Y, Nakazawa T, Church MK, Mori M. Human skin mast cells produce TNF-alpha by substance P. Int Arch Allergy Immunol 1998; 117 Suppl. 1: 48-51.

[5] Petersen LJ, Church MK, Skov PS. Histamine is released in the wheal but not the flare following challenge of human skin in vivo: A microdialysis study. Clin Exp. Allergy 1997; 27: 284-95.

[6] Denham KJ, Boutsiouki P, Clough GF, Church MK. Comparison of the effects of desloratadine and levocetirizine on histamine-induced wheal, flare and itch in human skin. Inflamm Res 2003; 52: 424-7.

[7] Purohit A, Melac M, Pauli G, Frossard N. Twenty-four-hour activity and consistency of activity of levocetirizine and desloratadine in the skin. Br.J. Clin Pharmacol. 2003; 56: 388-94.

[8] Passalacqua G, Guerra L, Compalati E, Massacane P, Rogkakou A, Zanella C et al.Comparison of the effects in the nose and skin of a single dose of desloratadine and levocetirizine over 24 hours. Int Arch Allergy Immunol 2004; 135: 143-7.

[9] Bousquet J, van Cauwenberge P, Bachert C, Canonica GW, Demoly P, Durham SR et al. Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Allergy 2003; 58: 192-7.

[10] Black AK, Greaves MW. Antihistamines in urticaria and angioedema. Clin Allergy Immunol 2002; 17: 249-86.

[11] Greaves MW, Davies MG. Histamine receptors in human skin: indirect evidence. Br.J. Dermatol 1982; 107 Suppl. 23: 101-5.

[12] Gillard M, Van der PC, Massingham R, Chatelain P. Binding characteristics of [3H]levocetirizine to cloned human H₁-histamine receptors expressed in CHO cells. Inflamm Res 2002; 51 Suppl 1: S77-8.

[13] Gillard M, Christophe B, Wels B, Peck MJ, Massingham R, Chatelain P. H₁-antagonists: receptor affinity versus selectivity. Inflamm Res 2003; 52 Suppl 1: S49-50.

[14] Molimard M, Diquet B, Benedetti MS. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam Clin Pharmacol 2004; 18: 399-411.

[15] Affrime M, Gupta S, Banfield C, Cohen A. A pharmacokinetic profile of desloratadine in healthy adults, including elderly. Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 1: 13-9.

[16] Gillard M, Benedetti MS, Chatelain P, Baltes E. Histamine H₁ receptor occupancy and pharmacodynamics of second generation H₁-antihistamines. Inflamm Res 2005; 54: 367-9.

[17] Verster JC, de Weert AM, Bijtjes SI, Aarab M, van Oosterwijck AW, Eijken EJ et al.Driving ability after acute and sub-chronic administration of levocetirizine and diphenhydramine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2003; 169: 84-90.

[18] Vuurman EF, Rikken GH, Muntjewerff ND, de Halleux F, Ramaekers JG. Effects of desloratadine, diphenhydramine, and placebo on driving performance and psychomotor performance measurements. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 307-13.

[19] Verster JC, Volkerts ER, van Oosterwijck AW, Aarab M, Bijtjes SI, de Weert AM et al.Acute and subchronic effects of levocetirizine and diphenhydramine on memory functioning, psychomotor performance, and mood. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 623-7.

[20] On-line журнал: http://www.birkhauser.ch.

Размещено на Allbest.ru