Хвороба Рейтера: імунологічні механізми розвитку та особливості діагностики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Хвороба Рейтера: імунологічні механізми розвитку та особливості діагностики

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

В останні роки проблемі етіології, патогенезу та лікуванню хвороби Рейтера (ХР) та інших реактивних артритів у світі надають дуже великого значення в практичній медицині (Агабабова Е.Р., 1995; Ковалев Ю.Н., 1997; Svenungson B., 1995). Встановлено в 90-х роках значний ріст частоти захворюваності на ХР (Коваленко В.М., 1996; Granfors K., 1998). Відомо, що 40% таких пацієнтів має повторні атаки ХР протягом року, а серйозні системні ускладнення (кардіологічні, неврологічні) спостерігаються в 3% хворих, смертність - у 1% (Graham R., 1996). Chlamydia trachomatis є основною причиною захворювань, у число яких входить і ХР, що ведуть до виникнення реактивних артритів, урогенітальних запальних процесів, трахоми (Ганджа І.М., 1997; Quinn T., 1996). Хвороба Рейтера супроводжується хронічним запальним процесом, при якому часто не вдається культивувати хламідії з вогнища запалення. Крім того, при ХР також виявляють і єрсінії, кампілобактерії, сальмонели, шігели, стрептококи, стафілококи, мікоплазми та віруси. Але все ж хламідійна інфекція є домінуючою при ХР і за різними даними діагностується в 36 - 50% (Насонова В.О., 1997; Granfors K., 1997; Schumacher H, 1998). Незважаючи на те, що засоби діагностики і терапії хламідій тепер стали більш ефективними, розповсюдженість та ускладнення в результаті їх активації продовжують збільшуватись. У розвинених країнах частка захворюваності на хламідіоз у групах ризику складає за даними різних авторів від 11% до 30% (Agacfidan A., 1998). Cвітова статистика реєструє щорічно 333 млн. нових випадків захворювань, які передаються статевим шляхом, із них на хламідіоз припадає 89 млн. (ВООЗ, 1995). Так, в Україні кількість осіб з виявленим хламідіозом станом на 1998 рік становила 24150 хворих, що в 2,8 рази збільшилось порівняно з 1994 роком. Зрозуміло, що зростання хламідіозу веде до значної захворюваності людей молодого віку на ХР.

Тому актуальність проблеми ХР, особливо в останні десятиліття, зумовлена як медичними, так і соціальними причинами. Соціальний аспект пов'язаний з тим, що хворіють, в основному, люди молодого, працездатного віку, що веде до швидкої інвалідизації та зумовлює розвиток безпліддя. Медичний аспект проблеми полягає у відсутності чітких уявлень про етіологію захворювання, його патогенез. Характерно, що при ХР часто виявляється рецидивування, непрогнозований перебіг, відсутність ефективних методів лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація є фрагментом державної науково-технічної програми 02. 11 «Захист та реабілітація імунної системи населення України». Державний реєстраційний номер - 2. 11/04102 - 97.

Мета і завдання наукового дослідження

Результати роботи впроваджені в терапевтичному відділенні Львівської обласної клінічної лікарні, Львівському обласному діагностичному центрі, в ревматологічних відділеннях Волинської обласної клінічної лікарні та Луцької міської клінічної лікарні. Видані інформаційні листи: «Метод визначення активності хвороби Рейтера» та «Метод формулювання діагнозу хвороби Рейтера».

Особистий внесок здобувача в розробки дисертації

Клінічний підбір хворих, клініко-лабораторні схеми обстежень, консультаційні висновки та призначення специфічної терапії проводила самостійно. Крім того, самостійно курувала більшість стаціонарних хворих, впроваджувала практичні рекомендації дисертації в роботу відділень. Велику допомогу в наборі клінічного матеріалу надали проф. Виговський В.П., д.м.н. доц. Абрагамович О.О., Синенька М.Ю., за що їм щиро вдячна.

Імунологічні дослідження проводились у лабораторіях відділення хронічного гемодіалізу та пересадки нирок Львівської обласної клінічної лікарні, Львівського обласного діагностичного центру (імуноферментні та імунохімічні), Львівської обласної спеціалізованої дитячої лікарні (цитофлюорометричні, імуноферментні, імунохімічні). Самостійно визначала наявність хламідійного антигену імуноферментним методом, брала участь у дослідженні субпопуляцій лімфоцитів методом проточної цитометрії за допомогою моноклональних антитіл. Імунологічні дослідження безпосередньо виконували к.м.н. Петрух А.В., к.б.н., ст. н.п. Гаврилюк Г.М., лікарі лаборанти Пороховська З.С., Чуєвська Т.О., за що щиро їм дякую.

Усі хворі були обстежені на базі кафедри очних хвороб Львівського державного медичного університету з подальшим цитологічним дослідженням зішкрябу з кон'юнктиви. Мікробіологічні дослідження виконані на базі Львівського НДІ епідеміології та гігієни, кафедри мікробіології Львівського державного медичного університету та Львівського обласного діагностичного центру. За сприяння в проведенні методик щиро дякую д.м.н., доц. Виноград Н.І. та колективу лабораторії.

Самостійно опрацьовувала використану літературу, проводила статистичні дослідження, розробляла таблиці та рисунки, аналізувала матеріал.

Усім колегам, які допомагали мені виконувати роботу, висловлюю свою сердечну вдячність.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертації слухали та обговорювали на засіданні обласного терапевтичного (Львів, 1996) та офтальмологічного товариств (Львів, 1995), на засіданнях кафедр шпитальної терапії (Львів, 1997) і клінічної імунології та алергології (Львів, 1999) Львівського державного медичного університету. Результати дисертації доповідались на наступних вітчизняних і зарубіжних з'їздах та конференціях: Міжнародний Конгрес молодих вчених українців (Івано-Франківськ, 1995); 3-rd Іnternational congress on heart failure - mechanisms and management (Geneva, Switzerland, 1995); VIII Zjazd Polskego Towarzystwa Immunologicznego (Wroclaw, 1995); II Українська науково-практична конференція з міжнародною участю - Актуальні проблеми клінічної імунології (Львів, 1996); ХIV з'їзд терапевтів України (Київ, 1998); IUSTI European Congress 1998 on STDs and Genital Dermatology (Goteborg, Sweden, 1998).

Публікації

Результати дисертації опубліковані в 12 друкованих виданнях, із них - 8 у наукових медичних вітчизняних та зарубіжних журналах, 4 - в матеріалах та тезах вітчизняних та зарубіжних конференцій. Автор випустила два інформаційні листи.

Обсяг та структура дисертації

Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури. Робота викладена на 132 сторінках, ілюстрована 21 таблицями, 17 рисунками. Список літератури охоплює 213 джерел.

Основний зміст

лімфоцитарний імунологічний рейтер хвороба

Матеріали та методи досліджень

Нами було проведено клініко-лабораторне та інструментальне обстеження 78 пацієнтів із ХР, які звертались за медичною допомогою в Львівську обласну клінічну лікарню, 4-ту міську лікарню м. Львова, Львівський обласний діагностичний центр та військовий шпиталь у період з 1993 по 1998 р.р. Серед обстежених хворих було 63 чоловіків (81,8%) і 15 жінок (18,2%). Переважна більшість пацієнтів (62,8%) мала вік від 20 до 40 років, а тривалість захворювання в більшості хворих (44,9%) становила від 12 до 60 міс. Загальну контрольну групу за імунологічними параметрами складали 30 здорових осіб відповідного віку та статі.

У всіх пацієнтів збирався генеалогічний анамнез за нульовим, першим та другим рівнем.

Хворим проводили термографічні дослідження на апараті «Радуга - МТ» з комп'ютерним додатком. Після безпосередньої візуальної оцінки суглобів підраховували число втягнених у запальний процес суглобів та визначали величину термоасиметрії (різниця температури зони підвищеного випромінення навколишніми тканинами і симетричними суглобами).

Для встановлення тригерних факторів статевих трансмісивних захворювань, які є провідними чинниками в виникненні хвороби Рейтера, було використано низку бактеріологічних, вірусологічних та серологічних методів дослідження. Матеріалом для виявлення хламідій та їх антигенів в уражених клітинах були зішкряби зі слизових оболонок сечовивідного каналу, шийки матки та слизових очей. Для виявлення цитоплазматичних включень хламідій використовували фарбування за методом Романовського-Гімзи. Детекцію хламідійних антигенів проводили імуноферментним методом за допомогою тест-системи «Surecell Chlamydia» («Kodak», Англія), з моноклональними антитілами, специфічними до хламідійного LPS антигену. Хламідійні антитіла класу IgG в сироватках пацієнтів визначали за допомогою наборів «Platelia Chlamydia IgG» («Sanofi Paster Diagnostics», Франція) на основі твердофазового імуноферментного аналізу та в реакції непрямої мікроімунофлюоресценції. Імуноферментним методом також виявляли наявність антигену віруса герпесу 2 типу наборами «HerpELISA Ag» («Savyon Diagnostics Ltd.», Ізраїль) та напруженість імунітету до цитомегаловірусної інфекції за рівнем анти-СМV IgG антитіл у сироватках хворих («Roche», Швейцарія).

Етіологічну роль кишкових патогенів (Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Shigella sonnei та Salmonella) оцінювали за наявністю специфічних антитіл у сироватках хворих, які мали в анамнезі діарейний синдром, з відповiдними антигенними еритроцитарними діагностикумами в реакції непрямої гемаглютинації (РНГА).

Бактеріальний спектр збудників негонококових уретритів (стафілококи, стрептококи, кишкова паличка та ін.) встановлювали, використовуючи запатентований одноразовий пристрій «Diaslide» для бактеріологічного культивування матеріалу, забраного з уретри («Savyon Diagnostics Ltd.», Ізраїль).

Mycoplasma hominis та Ureaplasma urealiticum визначали шляхом внесення матеріалу з уретри або цервікального каналу в транспортне середовище, яке входить у склад тест-набору «Mycoplasma DUO» («Sanofi Pasteur», Франція).

Для оцінки імунного статусу людини використовували методи, рекомендовані ВООЗ, для встановлення рівня і ступеня порушення імунних функцій при дизрегуляторних імунодефіцитних станах, аутоімунних, алергічних та інфекційних хворобах, для прогнозу протікання та контролю за лікуванням (Егоров А.М., 1990).

Визначали такі клітинні імунологічні параметри: фагоцитарний показник, «ранній» та «пізній» фагоцитоз, індекс його активності (Чернушенко К.Ф. і співавт., 1988), абсолютну та відносну кількість лімфоцитів, Т-лімфоцити (Е-РУЛ), В-лімфоцити (ЕАС-РУЛ), субпопуляції лімфоцитів (Еа, Т-, Т-), а також індекси імунної відповіді: регуляторний та ефекторний (Чєрєдєєв А.М., 1976). Методом проточної цитометрії виявляли CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-, CD20⁺-, CD16⁺-лімфоцити, CD-HLA-B27⁺-клітини. Імунофенотипування субпопуляцій лімфоцитів проводилося за допомогою набору відповідних моноклональних антитіл («Becton Dickenson», США) та моноклональних антитіл до антигену HLA-B27, мічених флюоресцеінізотіоціанатом («One Lamba», США).

Циркулюючі імунні комплекси визначали методом преципітації в поліетиленгліколі (М=6000) з концентрацією 2,75% спектрофотометрично (Осипов С.Г. і співавт., 1983). Імуноглобуліни класів М, G, A досліджували нефелометричним методом у сироватці крові за стандартною методикою з використанням моноспецифічних антисироваток до їх основних класів, а комплементарну активність сироватки крові - фотоколориметрично (Чернушенко К.Ф. і Когосова Л.С., 1981).

Показники неспецифічної резистентності включали визначення С-реактивного протеїну (СРП) - латекс тестом, ШОЕ - методом осадження, протеїнограми - методом електроферезу.

Усі обстежені хворі були розділені на такі групи:

1) за тривалістю захворювання: до 1 року - 22 хворих, 1 - 5 років - 34 хворих, більше 5 років - 21 хворих;

2) за переважанням у клініці певних синдромів ХР: тетрада - 17 хворих, тріада - 38 хворих, неповна ХР - 23 хворих;

3) за виявленням HLA-B27 антигену на клітинах крові: HLA-B27-позитивні - 22 хворих, HLA-B27-негативні - 30 хворих;

4) за впливом лікування на хворих ХР: до лікування - 58 хворих, після лікування - 58 хворих.

Хворим на ХР проводилась наступна базова терапія залежно від етіології ХР. Двадцятьом хворим призначали антибіотики тетрациклінового ряду протягом 1 місяця. Макроліди застосовували в 20 хворих протягом 3 місяців, а пацієнтам з вірусною інфекцією, крім того, призначали різні види альфа-інтерферонів. Частину хворих (18 осіб), в основному з ентероколітичними проявами, лікували салазопіридазином. У тяжких випадках, коли не допомагала базова терапія в комбінації з нестероїдними протизапальними засобами, до лікування додавали гормональні препарати, а в одному - використано цитостатики.

Результати дослідження опрацьовувалися на IBM PC за допомогою системи керування базами даних FoxPro v. 2.0 (MicroSoft, USA) і статистичних програм InStat («GraphPAD Software», USA) та STATISTICA v. 4.3 («StatSoft», USA). Для порівняння якісних показників використано точний тест R. Fisher і тест ² для більших таблиць, для порівняння параметричних показників у різних груп хворих - непарний t-тест, для встановлення кореляції параметричних критеріїв - метод лінійної регресії, рангових критеріїв - метод Kendall.

Основні результати досліджень

Проведені протягом п'яти років клінічні, лабораторні та інструментальні дослідження дозволили виділити 78 хворих, у яких діагностовано ХР на основі класифікаційних критеріїв Американської асоціації ревматологів (1995). Аналіз клінічних спостережень за хворими на ХР показав, що з них у 59 (75,6%) зустрічались ураження опорно-рухового апарату: в 41% хворих було виявлено артрит, у 26% хворих - однобічний сакроілеїт, у 22% хворих - ахілоденіт та в 11% хворих - п'яткові шпори. У 61% хворих переважали I та II ступені функціональної недостатності суглобів.

У 62 (80,5%) хворих було відмічено в анамнезі або на момент спостереження ураження сечостатевої системи, серед яких уретрит був діагностований у 41 (66,1%) хворого, простатит - у 17 (35,4%) хворих чоловіків, цистит - у 9 (14,5%) хворих, аднексит - у 4 жінок (26,6%).

При офтальмологічному обстеженні в 45,5% хворих було виявлено кон'юнктивіт, у 10,9% - увеїт, у 9,1% - іридоцикліт, а в одного хворого, внаслідок швидкого прогресування захворювання, наступила повна втрата зору.

Ентероколіт, який виник за декілька тижнів перед початком захворювання або після початку хвороби, спостерігався в 26,3% хворих.

Шкірні ураження при ХР було виявлено в 35 осіб (46,1%), які проявлялись пустульозними, геморагічними або бленорагічними висипаннями, кератодермією, гіперкератозом та кільцевим баланітом. У 12,3% пацієнтів спостерігався виразковий стоматит.

Наші дані відповідали більшості клінічних та наукових повідомлень із приводу ХР (Lichtman S., 1995; Svenungson B., 1995). У той же час клінічні результати наших спостережень дещо відрізняються від даних Willkens R. et al. (1991). Так, у наших хворих суглобовий синдром зустрічався в 75,6%, сечостатевий - 80,5%, очні симптоми - 45,5%, шкірні прояви - 46,1%, ентеральні - 26,3%. За Willkens R. et al., суглобовий синдром спостерігався в 90%, сечостатевий - у 85%, очний - 57%, шкірний - 49%. Деякі розбіжності в суглобовому і офтальмологічному синдромах можна пояснити досить детальними нашими клінічними обстеженнями суглобів, а також особливою методикою дослідження органу зору, запропонованою кафедрою офтальмології Львівського державного медичного університету, що забезпечило нам більший відсоток відповідних синдромів при ХР. Отримані нами клінічні результати відрізняються від даних Silveira L. et al. (1993), які спостерігали кон'юнктивіт лише в 29,8% хворих, дизуричні явища - в 31,3% та шкірні ураження - в 9%. Швидше всього, цю відмінність можна пояснити тим, що в категорію «очні симптоми» ми включали не лише кон'юнктивіт, а й ірит, іридоцикліт, увеїт та епісклерит, а в категорію «сечостатеві прояви» - не тільки дизуричні явища, а й уретрит, цистит, простатит, баланіт.

Характерно, що в більшості пацієнтів (50,1%) було виявлено тріаду хвороби Рейтера, тоді як тетраду ХР було діагностовано в 21,7%, а неповну ХР - в 28,2%. При аналізі клінічних показників залежно від тривалості ХР, синдромальних проявів та дії лікування виявлено, що зі збільшенням тривалості захворювання зростає кількість клінічних проявів уретриту (Р<0,05) та ураження кишківника (P<0,05). Офтальмологічні прояви переважно діагностували при тетраді (P<0,001), рідше - при тріаді ХР (P<0,05).

Детальний аналіз клінічних даних та загально-лабораторних показників дозволив створити систему оцінки активності ХР в балах, основану на визначенні активності процесу за методом Гуобіса Г. та Юшенайте Я. (1985). У цю систему входять такі клінічні та лабораторні дані: ранкова скутість, гіперемія суглобів, суглобовий індекс, кількість припухлих суглобів, очні, урогенітальні симптоми, зміни зі сторони шкіри, показника ШОЕ, вираженості СРП і рівнів ₂ - глобулінів.

Оцінка цих ознак у балах дала підстави для більш чіткого та індивідуального визначення ступеню активності ХР: до 2 балів - відсутня активність (0 ступінь), 3-10 - мінімальна (I ст. акт.), 11 - 20 - середня (II ст. акт.), 21 - 30 - велика (III ст. акт.), 30 і більше - максимальна (IV ст. акт.). На основі отриманих результатів нами були виділені такі групи хворих залежно від активності ХР: перша група - I ст. активності (25 хворих), друга група - 29 хворих з II ст. активності та третя група - 18 хворих з III-IV ст. активності.

Така бальна система дала можливість розробити чіткі критерії, які б характеризували ступінь активності ХР для об'єктивного визначення клінічного статусу пацієнтів. У подальшому вона дозволила регламентувати інтенсивність та тривалість базової терапії, а також оцінити її ефективність.

В останні роки активно вивчаються причини ХР. У зв'язку з цим ми намагались оцінити шляхом специфічних імунологічних та мікробіологічних обстежень частоту виявлення хламідійної та інших інфекцій як причинних факторів ХР в обстежених нами хворих. Так, за допомогою імуноферментного методу ми виявили LPS-специфічний хламідійний антиген у 38% хворих на ХР, а високі рівні специфічних антихламідійних антитіл у сироватках крові хворих за допомогою імунофлюоресцентного та імуноферментного методів - у 58% хворих.

При цитологічному обстеженні в пацієнтів виявлено різні асоційовані інфекції поряд з хламідійною: Neisseria gonorrhoea - в 9%, Trichomonas vaginalis - 16%, Ureaplasma urealiticum - 22% та Mycoplasma hominis - 3%. Умовно-патогенні мікроорганізми сечостатевого тракту хворих, висіяні в патогенних кількостях (титр 1000 КУО/мл): стрептококи (17%), стафілококи (15%), E.coli (8%) та Candida albicans (10%). У 34% хворих захворювання супроводжувалось серологічною реактивацією герпетичної інфекції з високим рівнем специфічних IgG (причому в 18% хворих це було підтверджено позитивними антигенними знахідками в зішкрябах уретри та цервікального каналу). Асоціація хламідійної інфекції з герпетичною вірусною була виявлена в 47%. Крім того, в 10 хворих (8%) із синдромом ентероколіту в анамнезі було висіяно Salmonella enteritidis, Shigella sonneі, Shigella flexneri і єрсінії. Отримані дані мало чим відрізняються від повідомлень Svenungson B. еt al. (1995). Він спостерігав асимптоматичні тригерні інфекції в 10-25% хворих із постентеричною ХР та до 40% - з поственеричною ХР. Отримані нами результати співпадають із даними Silveira L. et al. (1993) в тому, що хворі на ХР з хламідійною інфекцією мають тяжчий перебіг та швидшу хронізацію патологічного процесу. Хворі з наявністю хламідійних антигенів та підвищених рівнів антитіл суттєво не відрізнялись за віком, тривалістю захворювання, кількістю уражених суглобів, активністю хвороби та за клінічними проявами і неспецифічними показниками запалення від хворих з ентеробактеріальними інфекціями.

Домінуючими механізмами в розвитку ХР є імунозалежні процеси: імуногенетичні, імунозапальні та аутоімунні, які або створюють сприятливий грунт для маніфестації специфічної інфекції, або є епіфеноменом впливу інфекцій на імунну систему хворого.

У нашій роботі акцентувалася увага на оцінці лімфоцитарних імунологічних показників хворих на ХР, їх кореляції з тривалістю, клінічними проявами та активністю процесу. Встановлено, що в хворих на ХР збільшується число CD22⁺-лімфоцитів (Р<0,001), послаблюються регуляторні (Р<0,01) та ефекторні (Р<0,001) механізми. Такі зміни найбільш характерні для хворих на ХР з виявленими хламідійними маркерами (особливо в комбінації з вірусами). Кількість CD4⁺-лімфоцитів має тенденцію до зниження (Р<0,05). При тривалості хвороби більше 5 років наростає число CD8⁺-лімфоцитів (Р<0,05). Хворі з різними клінічними проявами (синдромами) суттєво не відрізняються однин від одного за лімфоцитарними імунологічними показниками. Найбільші клітинні імунологічні зрушення виявлено в хворих з III-IV ст. активності ХР. Зі збільшенням ступеня активності ХР відмічається зростання загального числа CD22⁺-лімфоцитів (Р<0,01) та CD8⁺-лімфоцитів (P<0,05).

Аналіз кореляцій між лімфоцитарними імунологічними показниками показав, що найбільша взаємозумовленість є між регуляторними та ефекторними імунними індексами (r=0,72), що створює всі сприятливі умови як для активації умовнопатогенної флори (уреаплазми, стрептококи, стафілококи), так і для приєднання патогенних мікроорганізмів.

Особливості змін лімфоцитарного пулу в хворих на ХР, з одного боку, створюють сприятливий грунт для активації інфекційних процесів, а з іншого - є базою для розвитку дизрегуляції імунної відповіді та маніфестації аутоімуноагресії. Це підтверджується даними, отриманими нами за допомогою нефелометричного аналізу рівнів імуноглобулінів і визначення концентрації ЦІК. У хворих на ХР встановлено підвищення рівня ЦІК (P<0,001) на тлі зростання концентрації IgG (P<0,05) і IgМ (P<0,001). Гіперімуноглобулінемія G та гіперімунокомплексемія спостерігаються в хворих із різними етіологічними факторами та найбільше вони виражені при ХР хламідійно-вірусної етіології. Водночас рівень IgА є підвищеним у хворих на ХР кишкової етіології (P<0,05), а хламідійно-вірусної етіології - зниженим (P<0,001) у порівнянні зі здоровими особами. При тетраді ХР рівень середніх ЦІК нижчий (P<0,05) порівняно з групами хворих, які мали інші клінічні синдроми ХР, що можна пояснити, мабуть, більш активною фіксацією ЦІК на тканинах-мішенях у хворих цієї групи. Встановлено, що зі збільшенням кількості рецидивів ХР зростає рівень IgА (r=0,96; Р<0,001), а підвищення концентрації IgG корелює зі зменшенням фагоцитарного числа (r=0,68; Р<0,05). Ці факти можна характеризувати посиленням аутоагресивних механізмів. Непрямі прояви аутоагресивних пошкоджень суглобів та судин у хворих на ХР було виявлено за допомогою термографічних досліджень, які дозволили візуально оцінити ступінь вираженості та характер змін у вогнищі запалення, а також у оточуючих тканинах. При термографічному обстеженні 27 хворих нами було встановлено симптом «термоампутації» кінцівок у 10 пацієнтів, що свідчить про зміни в мікроциркуляторному руслі судин подібно синдрому Рейно. Цікаво, що клінічно ні в одного хворого не було скарг, які б свідчили про порушення мікроциркуляції. Симптом «термоампутації» кінцівок не був пов'язаний ні з тривалістю, ні з активністю та етіологією захворювання, хоча й мала місце різниця при порівнянні симптому «термоампутації» кінцівок у хворих з тріадою та тетрадою ХР (P < 0,05). У літературі також відомі факти розвитку запальних пошкоджень судин при реактивних артритах. За даними Коротаєва Т.В. і співавт. (1991) та Boehni U. et al. (1997) васкуліти в хворих на реактивні артрити супроводжувались відкладенням депозитів С3-компонента комплементу і IgM у судинах. Magro C.M. et al. (1995) провели імуногістологічні обстеження уражених ділянок шкіри трьох хворих із ХР, в яких також було відмічено відкладення IgG, IgM, C3 та хламідійного HSP 60 - антигену в стінках судин.

Виявлено певні закономірності серед показників неспецифічних гуморальних факторів резистентності хворих на ХР. У них зафіксовано збільшення рівнів ₂ - (P<0,001), - (P<0,001) глобулінів та фагоцитарного показника (P<0,001) на тлі збільшення ШОЕ (P<0,001) в порівнянні зі здоровими особами. Ці зміни свідчать про значні імунокомпенсаторні механізми, які включаються за умов ХР. Вони, проте, можуть бути також і пошкоджуючими факторами, особливо при затяжному перебізі хвороби. Чим триваліша хвороба, тим істотніше підвищення рівнів комплементарної активності сироватки крові (P<0,001), ₂ - (P<0,001) і - глобулінів (P<0,001) та ШОЕ (P<0,001), тоді як активність хвороби була пов'язана тільки з ШОЕ (P<0,001).

Був проведений аналіз залежності імунологічних показників у хворих на ХР з врахуванням виявлення антигену HLA-B27 на клітинах обстежених (табл. 2). Так, було відмічено, що в хворих з позитивним HLA-B27 генотипом спостерігається зменшення абсолютних та відносних показників СD3⁺-лімфоцитів (P<0,05), абсолютних СD4⁺-лімфоцитів (P<0,05) та збільшення числа СD22⁺-лімфоцитів (P<0,05). Крім того, в HLA-B27-позитивних пацієнтів на ХР відмічено також зниження абсолютної кількості CD3⁺ - (P<0,05), CD22⁺ - (P<0,05), CD4⁺ - (P<0,05) та СD8⁺-лімфоцитів на тлі збільшення відносного числа 0-лімфоцитів (P<0,01) порівняно з HLA-B27-негативними пацієнтами. У хворих, у яких ХР пов'язана з антигеном гістосумісності HLA-B27, зростають рівні імуноглобулінів класів М (P<0,05) та G (P<0,01) і концентрація середніх ЦІК (P<0,001) порівняно зі здоровими, а рівень IgA, навпаки, зменшується (P<0,01), порівняно з HLA-B27-негативними хворими. У HLA-B27-позитивних пацієнтів з ХР спостерігалося зменшення фагоцитарного показника (P<0,001), зростання «раннього» фагоцитарного числа (P<0,001) та зниження комплементарної активності сироватки крові (P<0,01), порівняно зі здоровими особами. Між собою ці дві групи хворих не відрізнялись за показниками неспецифічної резистентності.

Важливо зазначити, що усі 22 хворих з виявленим антигеном гістосумісності HLA-B27 мали позитивні хламідійні маркери. Характерно, що в більшості хворих не було встановлено ускладненої спадковості за нульовим, першим та другим рівнем генеалогічного анамнезу. Все ж у 7 хворих спостерігалися в родині ревматологічні захворювання.

Вплив лікування в хворих на ХР виявився позитивним як на клініку, так і на імунологічні показники, тобто активізувалися фагоцитарні механізми, знизились рівні ЦІК і IgG, хоча вони і не вернулись до норми. Нормалізувалась лише концентрація IgA в крові. Однак, лімфоцитарнозалежні механізми характеризувалися поглибленням дизрегуляції внаслідок проведеного лікування. Тому враховуючи поліетіологічність, різну генетичну схильність та залежний від неї тип імунологічної відповіді, базове лікування в хворих на ХР є неоднотипним і потребує індивідуального підходу та підбору препаратів.

Таким чином, отримані результати дають підставу констатувати певні етіологічні та імунопатогенетичні особливості ХР, які впливають на її клініку, перебіг, а також можуть бути базою для визначення патогенетичної терапії та тактики ведення хворих на ХР. У виникненні ХР домінуюче місце належить хламідійній інфекції, яка особливо патогенно проявляє себе в комбінації з вірусами простого герпесу 2 типу та цитомегаловірусами. Зміни імунної системи хворих на ХР характеризуються послабленням експресії маркерів більшості видів лімфоцитів, особливо в HLA-B27-позитивних хворих, зростанням числа імуноглобулінопродукуючих клітин та дизрегуляторними механізмами, які створюють сприятливі умови для імуноаутоагресії. Вони не залежать від віку хворих, але посилюються з активністю та тривалістю ХР. Результати дають можливість говорити про активну участь імунної системи в розвитку ХР. У генетично схильних індивідуумів (HLA-B27 - позитивних) при ХР дизрегуляторні зміни імунної відповіді є сприятливою основою для активації внутрішньоклітинних інфекцій, що в подальшому може провокувати аутоімунну агресію до оточуючих тканин.

Висновки

1. Хвороба Рейтера супроводжується змінами імунозалежних процесів, які характеризуються дизрегуляцією клітинних і гуморальних факторів імунної системи та поглибленням їх у хворих з HLA-B27 генотипом.

2. У хворих з виявленим HLA-B27 антигеном встановлено зниження популяцій лімфоцитів на тлі збільшення кількості імуноглобулінопродукуючих клітин, рівнів IgG та IgМ, а також більш виражена гіперімунокомплексемія порівняно з хворими, в яких цей антиген відсутній.

3. Етіологічним фактором хвороби Рейтера найчастіше виступає хламідійна інфекція (38%), яка асоціюється з герпетичними вірусами (47%), а також ентеробактеріальні збудники (20%).

4. У хворих зі змішаною хламідійно-вірусною інфекцією виявлено збільшення кількості рецидивів хвороби Рейтера, а також істотне послаблення в них «раннього» та «пізнього» фагоцитарного числа.

5. На основі комплексної системи оцінки активності патологічного процесу виявлено переважання І - ІІ ступенів активності хвороби Рейтера, що супроводжується наростанням кількості слаборецепторних лімфоцитів та рівня IgM.

6. Зі збільшенням тривалості хвороби (особливо після 5-ти років), значно зростає число CD22⁺-лімфоцитів у хворих на хворобу Рейтера.

7. Під впливом базового лікування з індивідуальним підходом у хворих на хворобу Рейтера встановлено зменшення концентрації IgM та середніх ЦІК у крові з активацією фагоцитозу поряд з поглибленням дизрегуляторних лімфоцитарнозалежних механізмів.

Список основних праць, опублікованих за темою дисертації

Джус М.Б., Жарінов О.Й., Надашкевич О.Н. Ураження серця при хворобі Рейтера // Лікарська справа. - 1995. - №9-10. - C. 168 - 169.

Джус М.Б., Виговський В.П. Проблема лікування хвороби Рейтера // Acta Medica Leopoliensia. - 1995. - №1. - C. 73 - 75.

Джус М.Б., Чоп'як В.В., Виговський В.П. Система оцінки активності хвороби Рейтера // Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології. - 1996. - №1. - С. 115 - 118.

Джус М.Б., Чоп'як В.В., Виговський В.П. До питання діагнозу та класифікації хвороби Рейтера // Галицький лікарський вісник. - 1997. - Т.4, №2. - С. 14 - 16.

Джус М.Б. До питання лікування реактивних артритів // Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології. - 1997. - №2. - С. 79 - 87.

Джус М.Б. Особливості змін лімфоцитопосередкованих процесів у хворих на хворобу Рейтера хламідійної етіології // Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології. - Львів. - 1998. - №3. - C. 78 - 84.

Dzhus M.B., Vyhovsky V.P. Reiter's syndrome and heart failure // 3-rd international congress on heart failure-mechanisms and management. - Geneva (Switzerland). -1995. - P. 61.

Dzhus M.B., Brodyk O.V., Chopyak V.V. Vira association in patients with Reiter's disease // Polish Journal of Immunology. - 1995. - Vol. 20, №3. - P. 211.

Brоdyk O.V., Chopyak V.V., Porochovska Z.S., Dzhus M.B. Сеll-mediated processes as prognostic factor of clinical development of myocardial reinfarction // Polish Journal of Immunology. - 1995. - Vol. 20, №3. - P.189

Джус М.Б. Вплив салазопіридазину на перебіг хвороби Рейтера // Актуальні питання медицини. Тези доповідей Міжнародного Конгресу Молодих Вчених Українців. - Івано-Франківськ: 1995. - С. 80 - 81.

Dzhus M.B., Chopyak V.V. Microbiological and immunological aspects of Reiter's disease // IUSTI European Congress 1998 on STDs and Genital Dermatology. - Goteborg (Sweden). - 1998. - P. 51.

Джус М.Б., Чоп'як В.В., Виговський В.П., Абрагамович О.О. Салазопіридазин в комплексній терапії хвороби Рейтера // Матеріали ХIV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - C. 294 - 295.

Размещено на Allbest.ru